Στερεοτακτική ακτινοθεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο

1. and cancer immunotherapy; a paradigm shift. J Natl Cancer Inst. 2013; 105: 256-265. 

Αbstract 

H επιτυχία των θεραπειών Στερεοτακτικής Ακτινοχειρουργικής (Stereotactic Radiosurgery) στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα εδώ και δεκαετίες οδήγησε στην επέκταση της προσέγγισης σε εξωκράνιους στόχους. Η Στερεοτακτική Ακτινοθεραπεία Σώματος (Stereotactic Body Radiation Therapy-SBRT) απαίτησε σημαντικές τεχνολογικές εξελίξεις συμπεριλαμβανομένης απεικονιστικά καθοδηγούμενη χορήγηση ακτινοβολίας, ακριβή ακινητοποίηση του ασθενούς και σύμμορφες τεχνικές ακτινοθεραπείας.  H SBRT είναι τεχνική που αποδίδει υψηλές δόσεις ακτινοβολίας, στοχευμένες σε μία ή περισσότερες βλάβες με την μέγιστη δυνατή προστασία  των γειτνιαζόντων φυσιολογικών ιστών.  

Οι ενδείξεις των θεραπειων αυτών είναι για περιορισμένη ενδοκράνια νόσο  (εγκεφαλικές μεταστάσεις, υποτροπή γλοιωμάτων, μηνιγγιώματα εγκέφαλου, σηραγγώδη αιμαγγειώματα, παραγαγγλιώματα, αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, νευραλγίες τριδύμου, λειτουργικές διαταραχές κ.α.) ή εξωκράνια νόσο, στην  αντιμετώπιση πρωτοπαθών όγκων του πνεύμονα, ήπατος, παγκρέατος και του προστάτη αδένα.  Εξίσου ο ρόλος της στην αντιμέτωπη μεταστατικής-ολιγομεταστικής νόσου (1-5 μεταστάσεις ή χαμηλό φορτίο νόσου) σε πνευμονικές, λεμφαδενικές, επινεφριδιακές, ηπατικές ή/και οστικές βλάβες.   

 Δεδομένης της εμπειρίας στην εφαρμογή των θεραπειών αυτών πλεον, αλλά και της αποτελεσματικότητας τους με παράλληλο ασφαλές προφίλ τοξικότητας, οι ενδείξεις ολοένα και επεκτείνονται.  Συγχρόνως, με την εξατομικευμένη προσέγγιση των ασθενών, με την καλύτερη κατανόηση της βιολογίας της νόσου και την κατάλληλη επιλογή των ασθενών, η εφαρμογή της SRS/SBRT καθίσταται σημαντική θεραπευτική γραμμή στην αντιμετώπιση των κακοήθων νοσημάτων.  

ΕΙΣΑΓΩΓΗ 

Eδω και έναν αιώνα η ακτινοθεραπεία χρησιμοπείται για την θεραπεία του καρκίνου (1).  

Έκτοτε έχει σημειωθεί τεραστια πρόοδος στην βελτίωση της αποτελεσματικότητας της χρήσης της, αλλά και στη μείωση των παρενεργειών της. Περισσότερο από 50% των ασθενών με καρκίνο θα λάβουν ακτινοβολία στην θεραπευτική πορεία τους (2).  

Οι τεχνολογικές πρόοδοι των τελευταίων 20 ετών έχουν αλλάξει ριζικά την ακτινοθεραπεία, προσφέροντας θεραπείες μη επεμβατικές,  με παράλληλη δυνατότητα διατήρησης ενός οργάνου και σημαντικότερα διατήρησης μιας καλύτερης ποιότητας ζωής. Έτσι η ακτινοθεραπεία βρίσκει περισσότερες και αποτελεσματικότερες θεραπευτικές εφαρμογές.  

Ηδη από το 1950, η στερεοτακτική χορήγηση ακτινοθεραπείας εφαρμόζεται σε ενδοκράνιους όγκους. Η Στερεοτακτική Ακτινοχειρουργική (Stereotactic Radiosurgery-SRS) ενδοκράνιων βλαβών, οι οποίες στην ουσία είναι σταθερές σε σχέση με το κρανίο, με την κατάλληλη ακινητοποίηση της κεφαλής του ασθενούς και την ακριβή χορήγηση πολλαπλών μικρών δεσμών ακτινοβολίας, περιορίζει την ακτινοθεραπευτική «βλάβη» στον όγκο-στόχο. Έτσι σε λίγες θεραπείες, χορηγούμενες με μεγάλη δόση ανά συνέδρια, η ακτινοβόληση καταγράφεται πιο αποτελεσματική στην θανάτωση των καρκινικών κυττάρων συγκριτικά με την κλασματοποιημένη ακτινοθεραπεία.   

Η λογική αυτή, σύγχρονα με τις τεχνολογικές δυνατότητες των τελευταίων ετών, επεκτάθηκε σε όγκους στο υπόλοιπο σώμα, με αποτέλεσμα να εφαρμόζεται επιτυχώς και εκτός του κεντρικού νευρικού συστήματος την τελευταία 20ετία ως Στερεοτακτική Ακτινοθεραπεία Σώματος (Stereotactic Body Radiation Therapy / Stereotactic Ablative Radiation Therapy – SBRT/ SRS). 

Σημαντικές εξελίξεις στην στερεοτακτική εντόπιση, στην μη επεμβατική νευροαπεικόνιση και στην φυσική της ιατρικής, κατέστησαν εφικτή την επιλεκτική ακτινοβόληση ενός αυστηρά ορισμένου όγκου, με την μέγιστη προστασία των γειτνιαζόντων φυσιολογικών ιστών.  

Η Στερεοτακτική Ακτινοχειρουργική/Ακτινοθεραπεία Σώματος,  αποτελεί μια τεχνική η οποία χορηγεί την υπολογισμένη δόση ακτινοβολίας σε μια έως πέντε θεραπευτικές συνεδρίες, με την χρήση φωτονίων που παράγονται από γραμμικό επιταχυντή ή πηγή κοβαλτίου-60. 

Η αποτελεσματικότητα της μεθόδου είναι εξαιρετικά υψηλή; βιβλιογραφικά να καταγράφεται τοπικός ελεγχος στην τριετία >90% (3). 

Mηχανισμός Δράσης – Ραδιοβιολογία 

Η ακτινοθεραπεία χορηγεί ενέργεια για την θανάτωση των κακοήθων κυττάρων σε περιoχή που ορίζεται συγκεκριμένα από τον θεράποντα ιατρό.  

Η κλασσική – κλασματοποιημένη ακτινοθεραπεία προκαλεί μη επιδιορθώσιμες βλάβες στo DNA των καρκινικών κυττάρων μέσω ελεύθερων ριζών και αντιδραστικών ιόντων. 

Oι κυτταρικές διαδικασίες που πυροδοτούνται από τις υψηλές δόσεις ακτινοβολίας στην στερεοταξία ωστόσο διαφέρουν σημαντικά από αυτές της κλασματοποιημένης ακτινοθεραπείας. 

Η διαταραχή του μηχανισμού επιδιόρθωσης του DNΑ, η ανακατανομή, η επαναπληθυσμοποίηση και η επαναοξυγόνωση, είναι φαινόμενα που παρατηρούνται και με την στοχευμένη υψηλής δραστικής δόσης ακτινοβολία,  όμως δημιουργείται ένα πολύ πιο έντονο «στρες» στο μικροπεριβάλλον του όγκου.  

Συγκεκριμένα, με την Στερεοτακτική Ακτινοθεραπεία, οι υψηλές κυτταροκτόνες  δόσεις που χορηγούνται, επάγουν μεγαλύτερο ποσοστό απόπτωσης των καρκινικών κυττάρων, υψηλότερο ποσοστό βλάβης των ενδοθηλιακών κυττάρων των νεόπλαστων αγγείων του όγκου, η οποία είναι μη επιδιορθώσιμη.  Έτσι με την  αντιο-αγγειογενετική επίδραση και την «επαναφορά» της φυσιολογικής αιμάτωσης, επιτρέπεται η παροχή οξυγόνου αλλά και  η προσέγγιση των φαρμάκων στην περιοχή του όγκου.   

Η πιο ενδιαφέρουσα ιστική απάντηση στην εν λόγω χορήγηση ακτινοβολίας, είναι η ανοσoτροποποιητική επίδραση  της στο περιβάλλον του στόχου, χωρίς ωστόσο αυτό να καθιστά τον ασθενή ανοσοανεπαρκή.  

Η ανοσοδιέγερση επέρχεται μέσω του κυτταρικού θανάτου, όπου μετα από αυτόν, απελευθερώνονται τα θραύσματα του όγκου που σχετίζονται με σηματοδότικα μόρια κινδύνου, με αντιγόνα ειδικά για τον όγκο και με φλεγμονώδεις κυτοκίνες που αναγνωρίζονται και ενεργοποιούν τα δενδριτικά κύτταρα.  Έτσι προάγεται η αντιγονο-παρουσιαστικότητα του καρκινικού κυττάρου, στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος.  

Επακόλουθα, συγκεκριμένα για τον όγκο, εκλύονται αντιγόνα- T κύτταρα, που επιτίθενται στον όγκο ή/και σε απομακρυσμένες θέσεις από τον στόχο ακτινοβόλησης (4). 

Η επιδραση αυτή είναι πολύ σημαντική, καθώς η στερεοτακτική ακτινοθεραπεία μπορεί να λειτουργήσει ως μια ετερη γραμμή θεραπείας ή να ενισχύσει την χορήγηση  ανοσοθεραπείας, συνεργικά ή προσθετικά, καθώς η  ανοσοθεραπεία καταλαμβάνει σημαντική θέση στην θεραπευτική αντιμετώπιση των συμπαγών όγκων πλεον (5).  

Η Στερεοτακτική Ακτινοχειρουργική:  Stereotactic Radiosurgery– (SRS) 

Αναφέρεται στη χορήγηση μιας υψηλής δόσης ακτινοβολίας σε με ακρίβεια καθορισμένο στόχο. Αυτό επιτυγχάνεται με την χρήση πολλαπλών, μη συνεπίπεδων δεσμών ακτινοβολίας που όλες συγκλίνουν στον στόχο (6).  Η θεραπευτική δόση περιορίζεται στην περιοχή που οι δέσμες αλληλεπικαλύπτονται, με τις γύρω περιοχές, να λαμβάνουν πολύ χαμηλές δόσεις ακτινοβολίας. Για τον λόγο αυτό απαιτείται ακριβής ακινητοποίηση του στόχου αλλά και του ασθενούς κατά τη διάρκεια της θεραπείας.  

 H SRS δόση καθορίζεται από την ακτινοβολία που εναποτίθεται στην περιφέρεια του στόχου: αυτή είναι και η συνταγογραφόυμενη δόση.  Η δόσης της ακτινοβολίας εκπίπτει ραγδαία από την περιφέρεια με την αυξανομένη απόσταση από τον στόχο (7).  

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ – Στερεοτακτικής Ακτινοχειρουργικής / SRS 

O χώρος και οι ενδείξεις της SRS περιλαμβάνουν καλοήθη νοσήματα (μηνιγγιώματα, αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, παραγαγγλιώματα, αδενώματα, κ.α.) και μεγάλη γκάμα κάλυψης  κακοηθειών του κεντρικού νευρικού συστήματος. Θα αναφερθούμε στις πιο συχνά συναντούμενες κακοήθεις καταστάσεις στην καθημερινή κλινική πράξη.  

–ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ 

Οι εγκεφαλικές μεταστάσεις αποτελούν την πιο συχνή ενδοκράνια κακοήθεια. Οι ενδείξεις της SRS έχουν διευρυνθεί μετα από τυχαιοποιημένες  μελέτες που δείχνουν την έκπτωση των γνωσιακών λειτουργιών χωρίς να υπάρχει επιπρόσθετο όφελος στον τοπικό έλεγχο με την παραδοσιακή ολοκράνια ακτινοθεραπεία (8,9).  Αυτή φυλάσσεται πλέον για ελάχιστους ασθενείς. 

 H SRS είναι η θεραπεία που προτιμάται για περιορισμένη ενδοκρανια νόσο σε όγκο και αριθμό βλαβών, oπως φάνηκε από την τυχαιοποιημένη μελέτη JLGK0901, όπου ασθενείς έλαβαν SRS  για 1-10 εγκεφαλικές εστίες, με καλύτερό τοπικό έλεγχο και ποιότητα ζωης συγκριτικά με την  ολοκράνια ακτινοθεραπεία (10). Μεγαλύτερο οφελος, όπως αναμένονταν, φάνηκε στους ασθενείς με μονήρη εστία, καλό ΚPS (Karnofsky Performance Status) και με έλεγχο της  πρωτοπαθούς νόσου τους. Ωστόσο για ασθενείς που είχαν 2-4 μεταστάσεις ή 5-10 μεταστάσεις, η θεραπευτική έκβαση ήταν ίδια (11).  Έτσι οι κατευθυντήριες οδηγίες της ASTRO (American Society of Radiation Oncology) αποθαρρύνουν την χορήγηση ολοκράνιας ακτινοθεραπείας και επισης τονίζουν ότι η μέτρηση των εγκεφαλικών βλαβών είναι άσκοπη, καθως σημαντικό είναι το ενδοκράνιο φορτίο νόσου που από τις δημοσιευμένες μελέτες, προκύπτει ότι πρέπει να είναι κάτω από 20cc. 

Απόλυτη ένδειξη έχει η SRS σε ασθενείς με ακτινοαντοχους όγκους όπως το μελάνωμα και το νεφροκυτταρικό καρκίνωμα.  Ενω νεότερα δεδομένα προτείνουν για ορισμένους ασθενείς με συγκεκριμένο γονιδιακό προφίλ που θα λάβουν στοχεύουσα θεραπεία την SRS ως θεραπεία δεύτερης γραμμής (ALK+ NSCLC). Ακόμη νεότερα δεδομένα προτείνουν για επιλεγμένους ασθενείς με μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα, την αντιμετώπιση εγκεφαλικών μεταστάσεων,  σε κατάλληλα επιλεγμένους ασθενεις με SRS (12). 

Αναμένεται στο μέλλον καλύτερη επιλογή των ασθενών βάσει του ιστολογικού υπότυπου και του επιμέρους γονιδιακού προφίλ του, για την εκλογή της καταλληλότερης δόσης ακτινοβολίας καθώς και εξατομικευμένων προγνωστικών δεικτών. 

Τέλος, η SRS φυσικά είναι η κατάλληλη θεραπεία ασθενών που αντιμετωπίστηκαν αρχικά με ολοκράνια θεραπεία και εμφανίζουν περιορισμένη ενδοκράνια υποτροπή ή σε υποτροπιάζουσα νόσο που έχει ήδη λάβει SRS στο παρελθόν, λαμβάνοντας υπόψιν βεβαία την αυξημένη πιθανότητα μετακτινικής νεκρώσεως του εγκεφάλου και εφόσον ο ασθενής δεν απαιτεί χειρουργική παρέμβαση.  

Πολύμορφο Γλοιοβλάστωμα Εγκεφάλου (GBM) 

Παρά την πρόσφατη πρόοδο στην κατανόηση της βιολογίας του πολύμορφου γλοιοβλαστώματος του εγκεφάλου, η πρόγνωση παραμένει πτωχή. Σε ασθενείς που θα υποτροπιάσουν μετά την ενδεδειγμένη θεραπεία του χειρουργείου, ακτινοθεραπείας και χημειοθεραπείας, η πρόγνωση είναι 22-44 εβδομάδες ζωής.  

Σε ασθενείς με  ανεγχείρητη υποτροπή πολύμορφου γλοιοβλαστώματος εγκεφάλου, τα υπάρχοντα δεδομένα προτείνουν επανακτινοβόληση, με μικρό ωστόσο το όφελος στο διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου  έναντι της συστηματικής θεραπείας, χωρίς να έχει καταγραφεί όφελος στην συνολικής επιβίωσης, για καμία θεραπεία στην υποτροπή της νόσου (13). 

Σε μικρές βλάβες όπου είναι εφικτή η επανακτινοβόληση, ο συνδυασμός της με χημειοθεραπεία ή αντιογεννετική θεραπεία, προσδίδει τα καλύτερα αποτελέσματα τοπικού ελέγχου, με διάμεση επιβίωση μετά την επανακτινοβόληση με SRS 6-12 μήνες και νευρολογική τοξικότητα < 5-20%. H ακτινοχειρουργική προσέγγιση είναι προτιμότερη σε μικρές βλάβες με κλασματοποιημένη χορήγηση της και δύναται να συνδυαστεί ή όχι με την χορήγηση βεβασιζουμάμπης.  Συγκεκριμένα η συγχρογήγηση τους μπορεί να μην έχει δείξει σημαντικό ογκολογικό αποτέλεσμα ωστόσο είναι πολύ χρήσιμη για την αποδημητική της δράση και την μείωση πιθανότητας εμφάνισης μετακτινικής νεκρώσεως (14). 

Οι κατευθυντήριες οδηγίες προτείνουν στην υποτροπή της νόσου χορήγηση χημειοθεραπείας με λομουστίνη ή τεμοζολομίδη (ΕORTC 26101, RESCUE Study, Director Trial).  Η απόφαση της επανακτίνοβόλησης πρέπει να εξατομικεύεται, είτε σε ασθενείς που μπορούν να δεχτούν σύγχρονα αυτές τις θεραπείες, είτε σε ασθενείς που δεν μπορούν να λάβουν χημειοθεραπεία (15).  

Στερεοτακτική Ακτινοθεραπεία Σώματος – Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT): 

Με την πάροδο του χρόνου, της εμπειρίας της SRS, και των περαιτέρω τεχνολογικών και βιολογικών εξελίξεων, η στερεοτακτική ακτινοχειρουργική σαν λογική επεκτάθηκε στην εφαρμογή της στο υπόλοιπο σώμα. Σε αυτή την περίπτωση  η δόση της ακτινοβολίας που χορηγείται στερεοτακτικά, διαιρείται σε περιορισμένο αριθμό θεραπευτικών συνεδρίων (μέγιστα πέντε συνεδρίες; ASTRO/ASCO definition) (16).  

Η θεραπεία των εξωκρανιακών όγκων είναι πιο πολύπλοκη καθώς υπάρχει ανάγκη μείωσης και εκτίμησης της κινήσεως του στόχου.  Χωρίς τέτοιο έλεγχο ένα μεγάλο πεδίο ακτινοβόλησης θα απαιτούνταν, περιορίζοντας σημαντικά τη δόση που μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια.  

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ SBRT 

Καρκίνος Πνεύμονα Σταδίου Ι: 

Η SBRT έχει μελετηθεί το περισσότερο σε ασθενείς με ανεγχείρητο, Σταδίου Ι, μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα.  O ρόλος της είναι καλά τεκμιωρωμένος σε ανεγχείρητες βλάβες ή σε ασθενείς που δεν μπορούν να χειρουργηθούν. Για χειρουργήσιμους ασθενείς, ακόμη δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένα δεδομένα σύγκρισης τους.  

Συγκριτικά με την κλασσική κλασματοποιημένη ακτινοθεραπεία, μελέτη φάσης ΙΙ ανέδειξε υπεροχή ως προς τον τοπικό έλεγχο και την τοξικότητα, υπερ του σκέλους της SBRT (17). 

H μελέτη CHISEL, μια τυχαιοποιημένη μελέτη σε ανεγχείρητους ασθενείς,  σύγκρισης κλασσικής ακτινοθεραπείας (με σύγχρονες τεχνικές) έναντι SBRT, επιβεβαιώνει τον καλύτερο τοπικό έλεγχο (90-95%) χωρίς αύξηση της τοξικότητας και με καλύτερη ποιότητα ζωής των ασθενών στο σκέλος της SBRT (18).  

Έτσι για ανεγχείρητους ασθενείς, με περιφερικούς όγκους Τ1-Τ2α, η SBRT είναι η θεραπεία εκλογής. Για κεντρικούς όγκους (1-2 εκ. από τους κεντρικούς αεραγωγούς ή τα κύρια αγγεία) είναι εφικτή ωστόσο με σχήματα που χορηγούν 5-8 θεραπευτικές SBRT συνεδρίες.  

Στην παρούσα φάση δεν υπάρχει τυχαιοποιημένη μελέτη σύγκρισης χειρουργήσιμων ασθενών έναντι της SBRT. Ωστόσο, δεδομένα από pooled ανάλυση δυο τυχαιοποιημένων μελετών που έκλεισαν πρόωρα (American College of Surgeons Oncology Group Z4099, the ROSEL trial, and the Accuray trial), ανέδειξε υπεροχή στα 3 έτη για το σκέλος της SBRT στην συνολική επιβίωση  (95 versus 79 percent; hazard ratio [HR] 0.14, 95% CI 0.02-1.19), χωρίς να υπάρχει διαφορά μεταξύ των δυο ομάδων στο τοπικό και απομακρυσμένο έλεγχο της νόσου, όπως και στο διάστημα ελεύθερο νόσου (19).  

Πολλές αναδρομικές αναλύσεις σε μεγάλο δείγμα ασθενών ωστόσο μπορούν να καθοδηγήσουν θεραπευτικές αποφάσεις μέχρι να δημοσιευθούν τα αποτελέσματα δυο μελετών που τυχαιοποιούν ασθενείς με χειρουργήσιμο Stage  I NSCLC, ανάμεσα στο χειρουργείο και την SBRT (the Joint Lung Cancer Trialist’s Coalition STABLE-MATES trial (NCT02468024) and the Veterans Affairs Lung Cancer Surgery or Stereotactic Radiotherapy trial (NCT02984761) (20).  

Πνευμονικές Μεταστάσεις 

Η μεταστατική νόσος στους πνεύμονες είναι πολύ συχνή.  Σε κατάλληλα επιλεγμένους ασθενείς μπορεί να υπάρχει όφελος μια τοπικής προσέγγισης όπως αυτής του χειρουργείου ή της SBRT. H SBRT είναι μια καλά ανεκτή θεραπεία με τοπικό έλεγχο  από 70-92%, ποσοστά συγκρίσιμα με αυτά της χειρουργικής επεμβάσεως (21).  

Σε τυχαιοποιημένη μελέτη ασθενών με έως πέντε μεταστάσεις, η SBRT ανεξάρτητα πρωτοπαθούς εστίας ανέδειξε οφελος στην συνολική επιβίωση εναντι υποστηρικτικής φροντίδας 41 έναντι 28 μηνών; HR 0.57, 95% CI 0.30, με αποδεκτό προφίλ τοξικότητας  που αφορούσε κυριότερα καταβολή και ήπια πλευροδυνία (<2 grade) (22). 

Σε γενικές γραμμές από τα δημοσιευμένα δεδομένα προκύπτει τοπικός ελεγχος στη διετία >80% με τοξικότητα grade III να καταγράφεται σε λιγότερο από 1.3% των ασθενών που θα την λάβουν.  

Η ερμηνεία των εξετάσεων παρακολούθησης του αποτελέσματος και της εκτίμησης της γενικής πορείας της νόσου, απαιτεί ειδική ερμηνεία καθώς μετακτινικά ευρήματα στην περιοχή παρέμβασης μπορεί να παρερμηνευθούν ως πρόοδο νόσου.  Για αυτό τον λόγο, 12 μήνες post SBRT το αποτέλεσμα PET/CT έχει αξία για την αξιολόγηση υπολειπόμενης-εμμένουσας νόσου, και όχι νωρίτερα.  

Ήπαρ 

Στο παρελθόν η ακτινοβολία δεν είχε  καθιερωμένη θέση στην αντιμετώπιση κακοηθειών του ήπατος λόγω της ακτινικά επαγόμενης ηπατοτοξικότητας (23).  

Από την εποχή που καθορίστηκε η δόση με συμβατικές τεχνικές που απαιτείται για την πρόσκληση ηπατοτοξικότητας έχουν δημοσιευθεί πολλαπλές μικρές προοπτικές και αναδρομικές σειρές για ενδοηπατικές κακοήθειες και ηπατικές μεταστάσεις. 

Ηπατοκυτταρικό Καρκίνωμα 

 To ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα είναι επιθετική νόσος που συχνά αναπτύσσεται σε έδαφος κιρρώσεως.  Η πρόγνωση και η θεραπεία του ασθενούς εξαρτιόνται από τον μέγεθος του όγκου και τις ηπατικές εφεδρείες. 

Για ασθενείς που δεν δύναται να υποβληθούν σε χειρουργική εξαίρεση οι τοπικές θεραπείες επιφέρουν καλύτερο αποτέλεσμα από την συστηματική θεραπεία (24).   

Η SBRT πρόσφατα έχει ενσωματωθεί στις ενδεδειγμένες τοπικές θεραπείες ως γέφυρα προς μεταμόσχευση, για υποσταδιοποίηση της νόσου προ εγχειρητικά , ως ριζική ή ανακουφιστική θεραπεία.  Αναμένονται περισσότερα δεδομένα και συγκεκριμένα αυτά αναφορικά με τον συνδυασμό της με ανοσοθεραπεία.   

Η SBRT συχνότερα εφαρμόζεται σε ασθενείς με 1-3 βλάβες με την χορήγηση 3-5 θεραπευτικών συνεδριών.  Ωστόσο πλεονέκτημα της τεχνικής είναι ότι μπορεί να εφαρμοστεί και σε μεγαλύτερες βλάβες ή εκτεταμένη νόσο, αρκεί η δόση ανοχής του ήπατος να τηρείται, πράγμα που επιταχύνεται χωρίς δυσκολία με συγκεκριμένες τεχνικές ακτινοθεραπείας.   Οι περισσότερες μελέτες αφορούν ασθενείς με Child-Pugh A/Β liver disease (25).  Σημαντική είναι η θέση της SBRT, με ή χωρίς ανοσοθεραπεία ή στοχεύουσα θεραπεία, στην ανακούφιση των ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (κοιλιακό άλγος, δυσφορία, διαταραχές πέψης, ναυτία) καθώς σε μικρές σειρές έχει φανεί οφελος στην ανακούφιση των συμπτωμάτων σε >50% των ασθενών για τουλάχιστον 4 μήνες (26). 

Ηπατικές Μεταστάσεις 

H κύρια θεραπευτική επιλογή των ηπατικών μεταστάσεων είναι η χειρουργική.  

Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες σύγκρισης της SBRT με άλλες μη χειρουργικές προσεγγίσεις, κυριότερα με την RFA (radiofrequency ablation). 

Aπο αναδρομικές και προοπτικές μελέτες προκύπτει εξαιρετικός τοπικός ελεγχος με επίδραση στο διάστημα ελεύθερο νόσου και στην συνολική επιβίωση.  Τα ποσοστά τοπικού ελέγχου αναφέρονται έως και 100% στην διετία.  Φαίνεται ότι ο τοπικός ελεγχος συνδέεται με το μέγεθος της βλάβης, την πρωτοπαθή νόσο και την χορηγουμένη δόση, με ποσοστά ηπατοτοξικότητας κάτω έως grade I περίπου στο 20% των ασθενών (27). 

Υπάρχουν πλεον αρκετά δεδομένα που θέτουν της SBRT ως σημαντική γραμμή θεραπείας, κυρίως σε μη εξαιρέσιμες βλάβες, ακολουθουμένη από συστηματική θεραπεία. Τα περισσότερα δεδομένα προέρχονται από σειρές με μεταστάσεις από κολοορθικό καρκίνο. 

Οστικές Μεταστάσεις-Σπονδυλική Στήλη;  Η Οστική Νόσος  

To όφελος της ανακουφιστικής ακτινοθεραπείας οστικών μεταστάσεων της σπονδυλικής στήλης είναι γνωστό, με μερική κλινική ανταπόκριση στο 60% των ασθενών, πλήρη ανταπόκριση στο 25% των ασθενών και διατήρηση του αποτελέσματος της θεραπείας για 3-4 μήνες, ανεξάρτητα από το σχήμα που θα χρησιμοποιηθεί  (30Gy-10συνεδρίες, 20Gy-5 συνεδρίες, 8Gy σε 1 συνεδρία), (28).  

Με την SRS φαίνεται ότι, τοσο η ανακούφιση οσο και η απεικονιστική ανταπόκριση, ανέρχονται σε ποσοστά >80% με μεγαλύτερη διάρκεια διατήρησης του αποτελέσματος τους (29).  

Το ποσοστό αυτό είναι σαφέστατα χαμηλότερο σε ακτινοάντοχους όγκους όπου η SBRT έχει απόλυτη ένδειξη στην αντιμετώπιση επώδυνης οστικής νόσου (νεφροκυτταρικός καρκίνος, σαρκώματα, μελάνωμα). Σε μελέτη με σειρά ασθενών με ακτινοάντοχους όγκους, μετα την στερεοτακτική ακτινοθεραπεία, σημειώθηκε τοπικός ελεγχος στο 90% των ασθενών και έλεγχος του πόνου στο 86%, με απεικονιστική επίσης ανταπόκριση στο ίδιο ποσοστό (29).  

Μετα από συμβατική ακτινοθεραπεία τα ποσοστά υποτροπής της νόσου ή/και του άλγους είναι > 20%.  Η στερεοτακτική ακτινοθεραπεία επιτρέπει την ασφαλή επανακτινοβόληση με τη σύγχρονη χορήγηση υψηλών δόσεων ακτινοβολίας (30).  

Η τοξικότητα της  θεραπείας εφόσον επιλεγεί σωστά το σχήμα της, είναι χαμηλή, με άμεση τοξικότητα να αναφέρεται έως grade II στο 30% των ασθενών και απώτερη τοξικότητα στο 9%, αναλόγως  με την περιοχή ακτινοβόλησης.  Μια σημαντική παρενέργεια, το κάταγμα,  μειώνεται σημαντικά, με την επιλογή του κατάλληλου ακτινοχειρουργικού σχήματος (30).  

 Για ασθενείς που φέρουν οστική νόσο εκτός σπονδυλικής στήλης, δεν αποτελεί καθιερωμένη κλινική πράξη ακόμη η εφαρμογή της SBRT, ωστόσο σε πρόσφατη ανασκόπηση, αναφέρονται αποτελέσματα τοπικού ελέγχου και συνολικής επιβίωσης ανώτερα από αυτά της κλασσικής ακτινοθεραπείας (31). 

Καρκίνος Προστάτη Αδένα 

Σύμφωνα με τις Ευρωπαϊκές και Αμερικάνικες κατευθυντήριες οδηγίες συνιστάται στους άνδρες με χαμηλού ή ενδιαμέσου κινδύνου καρκίνο του προστάτη αδένα που δεν απαιτούν ακτινοβόληση των λεμφαδένων. Αποτελεί μια σύντομη θεραπεία  που συνηθέστερα ολοκληρώνεται αναίμακτα σε πέντε θεραπευτικές συνεδρίες. 

Δυο μεγάλες μελέτες καθιέρωσαν τον ρόλο της. Η πρώτη η μελέτη HYPO-RT_PC trial, που ανέδειξε συγκριτικά με την συμβατική ακτινοθεραπεία, στην πενταετία, παρόμοια ποσοστά βιοχημικού ελέγχου με ελαφρώς υψηλότερη την άμεση τοξικότητα στο σκέλος της ακτινοχειρουργικής.  Ωστόσο η μελέτη PACE -B που συνέκρινε IMRT (διαμορφούμενης έντασης ακτινοθεραπεία) vs SBRT στην διετία δεν ανέφερε διαφορές στην τοξικότητα (32, 33). 

Λαμβάνοντας υπόψιν τα διαθέσιμα δεδομένα αποτελεί ισάξια αν όχι καλύτερη θεραπευτική επιλογή για κατάλληλα επιλεγμένους ασθενείς χωρίς να υπάρχουν αποτελέσματα μακροχρόνιου ελέγχου και απώτερης τοξικότητας ακόμη, δηλαδή πέραν της δεκαετίας.  

Εξαιρετικά σημαντικός ο ρόλος της SBRT  στην ολιγομεταστική νόσο μετα την δημοσίευση τριών σημαντικών μελετών, STOMP, ORIOLE, EXTEND, που ανέδειξαν σαφές όφελος όχι μόνο στον βιοχημικό έλεγχο της νόσου, αλλά και στην συνολική επιβίωση των ασθενών, με την ακτινοβόληση της πρωτοπαθούς νόσου του προστάτη και των δευτεροπαθών εντοπίσεων συγχρόνως (34).  

Καρκίνος Κεφαλής Τραχήλου 

Παρα τις θεραπευτικές εξελίξεις στον καρκίνο κεφαλής και τραχήλου, έως και το  50% των ασθενών μπορούν να εμφανίσουν τοπική υποτροπή.  

Tα καλύτερα αποτελέσματα στην υποτροπή φέρουν η χειρουργική εκτομή-ογκομείωση και η επανακτινοβόληση με συγχορήγηση συστηματικής θεραπείας. Η χημειοθεραπεία, παρότι μικρό το οφελος της, περίπου 5%,  σε κάθε περίπτωση θεωρείται ότι μειώνει την ακτινοαντοχή των ακτινοβολούμενων κυττάρων και τα δεδομένα που έχουμε από τον συνδυασμό, προσδίδουν ελαφρώς υψηλότερο τοπικό και απομακρυσμένο έλεγχο από την επανακτινοβόληση μόνο, ωστόσο με τοξικότητα >grade III να καταγράφεται σε σημαντικό ποσοστό των ασθενών (35). 

Σε πρόσφατη ανακοίνωση το 2022 στο συνέδριο της ASTRO, δημοσιεύτηκαν αποτελέσματα SBRT σε ασθενείς με νεοεμφανιζόμενη νόσο, ανεγχείρητη και χωρίς την δυνατότητα χορήγησης συστηματικής θεραπείας.  

Η κατάλληλη δόση και κλασματοποίηση της, κατά την   επανακτινοβόληση που να προσδίδει τον μέγιστο τοπικό έλεγχο χωρίς σημαντική αύξηση της τοξικότητας, δεν έχει προσδιοριστεί ακόμη.  Σε πρόσφατη ανασκόπηση των δημοσιευμένων δεδομένων, φάνηκε ότι δόσεις  μεταξύ 35-40Gy (χορηγούμενες σε πέντε συνεδρίες), προσδίδουν υψηλότερο τοπικό έλεγχο και πιθανά αύξηση της επιβίωσης συγκριτικά με δόσεις <30Gy (36).  

Tα δεδομένα αυτά αφορούν σε στερεοτακτική ακτινοθεραπεία μόνο, όπου η στόχευση γίνεται με συγκεκριμένο τρόπο και οδηγά σημεία ή οδηγούς, ώστε να στοχεύετε η βλάβη με τον ακριβέστερο τρόπο. 

Καρκίνος Παγκρέατος 

Ο ρόλος της ακτινοθεραπείας γενικότερα στην αντιμετώπιση του καρκίνου του παγκρέατος είναι αμφιλεγόμενος.  

Όμως στην ανακουφιστική φροντίδα ασθενών με πόνο ή απόφραξη της χοληφόρου οδού, φαίνεται ότι η SBRT συγκεκριμένα, διαδραματίζει σημαντικό ρόλο μιας και ανακουφίζει σε ποσοστό >75%, σε πρόσφατα δημοσιευμένη μετανάλυση που εξέτασε την ποιότητα ζωής των πασχόντων (37).  

Φυσικά και εφαρμόζεται μετα από εισαγωγική θεραπεία με εντοπισμένη νόσο, απουσία εξέλιξης της ή σε ανεγχείρητη εντοπισμένη υποτροπή, ωστόσο ο ρόλος της SBRT στις κατευθυντήριες οδηγίες αντιμετώπισης δεν έχει ενσωματωθεί, απουσία τυχαιοποιημένων δεδομένων στην παρούσα φάση (38). 

OΛΙΓΟΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ 

Από την εποχή που περιγράφηκε η έννοια της ολιγομεταστατικής νόσου από τους Hellman and Weichselbaum, έχουν εξελιχτεί τοσο η συστηματική θεραπεία, οι τοπικές θεραπείες αλλά και η έννοια της εξατομίκευσης των θεραπειών. 

Ορμώμενοι κυριότερα από χειρουργικές σειρές, με μεταστασεκτομές σε όλες τις προσβεβλημένες περιοχές να προσδίδουν αύξηση στην επιβίωση των ασθενών, αρχίσαν να διερευνώνται οι ενδείξεις και άλλων τοπικών θεραπειών. 

Δεδομένων των εξελίξεων της στερεοτακτικής ακτινοθεραπείας σώματος ως μια αναίμακτη, αποτελεσματική και καλά ανεκτή, στοχευμένη θεραπεία έναντι των μεταστάσεων, άρχισε να κερδίζει έδαφος και με ισχυρά πλέον δεδομένα, σε ασθενείς που δεν είναι χειρουργικοί υποψήφιοι.  

Παρότι μέχρι πρόσφατα τα αποτελέσματα προοπτικών και αναδρομικών μελετών, απουσία σκέλους ελέγχου, έδειχναν σταθερά ένα όφελος στο διάστημα ελεύθερο νόσου (>25% των ασθενών στην 3ετία) δεν υπήρχαν τυχαιοποιημένες μελέτες για να υποστηρίξουν ισχυρά τον ρόλο της (39). Τα αποτελέσματα της τυχαιοποιημένης μελέτης SABR-COMET,  που τυχαιοποίησε ασθενείς με 1-5 μεταστάσεις  και έλεγχο της πρωτοπαθούς νόσου, σε κλασσική ακτινοθεραπεία ή υποστηρικτική αγωγή, έναντι SBRT σε όλες τις μεταστατικές εστίες, ανέδειξαν απόλυτο οφελος στην επιβίωση στην πενταετία 25%, οπότε ο ρόλος της SBRT καθιερώνεται (40).   

Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής έδωσαν το έναυσμα για μελέτες που τρέχουν που εξετάζουν το οφελος της ακτινοχειρουργικής σε ασθενείς με έως και 10 μεταστάσεις (SABRT-COMET 3, SABR-COMET 10) και σε ασθενείς με μη ακτινοάντοχους όγκους με 1-3 μεταστάσεις (CORE Study).  

Η SBRT εφαρμόζεται σε ηπατικές, πνευμονικές, επινεφριδιακές, λεμφαδενικές και άλλες μεταστάσεις, ή συνδυασμό αυτών,  σε καλά επιλεγμένους ασθενείς με αποτέλεσμα τοπικού ελέγχου από > 80-90% στη διετία (41).  

Μελλοντικές Εφαρμογές και Προσπάθειες 

H εφαρμογή της SRS και της SBRT έχουν ευρείες ενδείξεις και υψηλή αποτελεσματικότητα, με παράλληλο σεβασμό στην ποιότητα ζωής των ασθενών μιας και το προφίλ τοξικότητας τους είναι πολύ χαμηλό. 

Το σημαντικότερο κριτήριο, μέχρι την ανάδειξη τέτοιων βιοδεικτών, που θα υποδεικνύουν ποιος ο ασθενής που θα ωφεληθεί από μια τέτοια προσέγγιση ή ποιοι ασθενείς θα παραμείνουν  ολιγομεταστικοί ή σε ολιγοπρόοδο της κακοήθους νόσου τους, είναι η κατάλληλη επιλογή ασθενών (patient selection).  Από μεταναλύσεις δεδομένων αυτή την στιγμή μας καθοδηγούν, και έχουν φανεί στατιστικά σημαντικά, ο ιστολογικός τύπος της πρωτοπαθούς εστίας, το διάστημα ελεύθερο νόσου, το μέγεθος του στόχου, το διάστημα εμφάνισης (σύγχρονα ή μετάγχρονα) και η χορήγηση συστηματικής θεραπείας, πριν και μετα την ακτινοχειρουργική παρέμβαση (42).  Αναμένονται φυσικά κλινικοί και μοριακοί δείκτες για να καθοδηγούν τις θεραπευτικές αποφάσεις μας στο μέλλον (43).  

Σημαντικότερα, στην εποχή μας αποκαλύπτονται συνεχώς νεότερες, εξατομικευμένες θεραπείες, με καλά κλινικά αποτελέσματα όπως η ανοσοθεραπεία. Φαίνεται ότι οι υψηλές δόσεις που χορηγούνται στην SBRT/SRS, διεγείρουν το ανοσοποιητικό σύστημα, με αποτέλεσμα την αύξηση της αντιγονοπαρουσιαστικότητας των καρκινικών κυττάρων στο ανοσοποιητικό μας σύστημα και ως εκ τούτου, να έχουμε μια καλή συνέργεια δυο θεραπειών που συγχορηγουνται ή χορηγούνται διαδοχικά, αφού μετά την εφαρμογή της μπορούμε να έχουμε καλυτέρα αποτελέσματα.  Έχει περιγράφει το abscopal effect, όπου η ακτινοβοληση με SBRT μιας μεταστατικής βλάβης είχε επίδραση σε απομακρυσμένη μετάσταση. Παρότι δεν αποτελεί καθόλου συχνά καταγεγραμμένο κλινικό φαινόμενο, ούτε έχει βρεθεί η κατάλληλη δόση που διεγείρει το φαινόμενο αυτό, και οι παρατηρήσεις αυτές έγιναν πριν την μεγάλη καινοτομία και εφαρμογή της ανοσοθεραπείας στην κλινική πράξη, σίγουρα έχουμε ακόμη πολλά δεδομένα να αναμένουμε (44). 

Εκμεταλλευόμενοι την ραδιοβιολογική δράση της SBRT εναντι της κλασσικής ακτινοθεραπείας, θα κατανοήσουμε καλύτερα υποκείμενους μοριακούς μηχανισμούς αλλά και αλληλεπιδράσεις στο μικροπεριβάλλον του όγκου. 

Tέλος στην ολιγομεταστατική νόσο ακόμη και στις περιπτώσεις που δεν υπάρχει όφελος στην συνολική επιβίωση των ασθενών δεν πρέπει να υποτιμάται η παράμετρος του διαστήματος ελεύθερου νόσου (progression free survival-PFS) τόσο από ογκολογική σκοπιά οσο και από πλευράς ποιότητας ζωής του ασθενούς που παραμένει χωρίς νόσο, θεραπείες και αγωνία, για ένα μεγάλο χρονικό διάστημα. Η εξατομίκευση των θεραπειών και ο σεβασμός σε όλες τις παραμέτρους ποιότητας ζωης των ασθενών, θα πρέπει να είναι ο στόχος των σύγχρονων θεραπευτικών παρεμβάσεων με χαρακτηριστικό παράδειγμα αυτό των ακτινοχειρουργικών θεραπειών. 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 

2. Stenbeck T. Ein Fall von Hautkrebs geheilt durch Rontgenbestrahlung. Mitteil Grenzgeb Med Chir Mitteil Grenzgeb Med Chir. 1900;6(347). 

3. American Society for Radiation Oncology (ASTRO). Radiation Therapy for Cancer, 4^th ed. Fairfax, VA: ASTRO; 2011. 

4. Alongi F, Arcangeli S, Ricardo F. et al. Review and Uses of Stereotactic Body Radiation Therapy for Oligometastases. The Oncologist, Volume 17, Issue 8, August 2012,  1100–1117. 

5. Fuks Z, Kolensnick R. Engaging the vascular component of the tumor response. Cancer Cell. 2005; 8: 89-91.   

6. Bernstein M., Krishnan S., Hodge JW et al., Nat Rev Clin Oncol. 2016 Aug;13(8):516-24. 

7. Leksell L., Acta Chir Scand 1951 Dec 13;102(4):316-9. 

8. Chan A, Cardinale R, Loeffler J. Stereotactic irradiation. In: Principles and practice of radiation oncology, Perez C, Brady L, Halperin E, Schmidt-Ullrich R (Eds), Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2004. p.410. 

9. Brown PD, Jaeckle K, Lunsofrd LD et al. Effect of Radiosurgery alone vs Radiosurgery with Whole Brain Radiation Therapy on cognitive Function in patiens with 1-3 brain metastases. A Randomized Trial. JAMA 2016; 316: 401. 

10. Chan EL, Wefel JS, Hess KR et al. Neurocognition in patients with brain metastases treated with radiosurgery or radiosurgery plus whole-brain irradiation: ar adomised controlled trial. Lancet Oncol 2009; 10: 1037 

11. Yammamoto M, Serizawa T, Shuto T. et al. Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases (JLGK0901): a multi-institutional prospective observational study.  Lancet Oncol 2014; 15: 387-395. 

12. Yammamoto M. Higuchi Y., Sato Y et al. Stereotactic Radiosurgery for Patients with 10 or more Brain Metastases. Prog Neurol Surg 2019; 34: 110-124.   

13. Viani GA, Gouveia AG, Loui AV et al. Steretoactic radiosurgery for brain metastases from small cell lung cancer withought prior whole brain radiotherapy-a meta-analysis. Radiother Oncol 2021; 162: 45-51. 

14. Wen PY, Weller M, Lee EQ, Alexander BM et al. Glioblastoma in adults: a Society for Neuro-Oncology (SNO) and European Society of Neuro-Oncology (EANO) consensus review on current management and future directionsNeuro Oncol. 2020;22(8):1073.  

15. Straube C, Kessel KA, Zimmer C  et al., A Second Course of Radiotherapy in Patients with Recurrent Malignant Gliomas: Clinical Data on Re-irradiation, Prognostic Factors, and Usefulness of Digital Biomarkers. Curr Treat Options Oncol. 2019;20(9):71. Epub 2019 Jul 19 

16. Minitti G, Niyouzi M, Alongi F et al. Current Status and Reirradiation in Glioblastoma. Rad Oncol 2021 (16): 36. 

17. Barnett GH, Linskey ME, Adler JR et al. Stereotactic radiosurgery–an organized neurosurgery-sanctioned definition. American Association of Neurological Surgeons, Congress of Neurological Surgeons Washington Committee Stereotactic Radiosurgery Task Force J Neurosurg. 2007;106(1):1.   

18.  Nyman J, Hallqvist A, Lund JÅ  al.  SPACE – A randomized study of SBRT vs conventional fractionated radiotherapy in medically inoperable stage I NSCLC. Radiother Oncol. 2016;121(1):1.  

19. Ball D, Mai GT, Vinod S et al, Stereotactic ablative radiotherapy versus standard radiotherapy in stage 1 non-small-cell lung cancer (TROG 09.02 CHISEL): a phase 3, open-label, randomized controlled trial. Lancet Oncol. 2019;20(4):494. Epub 2019 Feb 12. 

20. Chang JY, Senan S, Paul MA, et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomized trials. Lancet Oncol. 2015;16(6):630. Epub 2015 May 13. 

21. Stokes WA, Bronsert MR, Meguid RA et al. Post-Treatment Mortality After Surgery and Stereotactic Body Radiotherapy for Early-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018;36(7):642. Epub 2018 Jan 18.  

22. Rusthoven KE, Kavanagh BD, Burri SH et al. Multi-institutional phase I/II trial of stereotactic body radiation therapy for lung metastases.  J Clin Oncol. 2009;27(10):1579. 

23. Palma DA, Olson R, Harrow S et al. Stereotactic Ablative Radiotherapy for the Comprehensive Treatment of Oligometastatic Cancers: Long-Term Results of the SABR-COMET Phase II Randomized Trial.  J Clin Oncol. 2020;38(25):2830. Epub 2020 Jun 2.  

24. Dawson LA, Normolle D et al. Balter JM et al. Analysis of readiation-induced liver disease usting theLyman NTCP model IJROBP 2002; 53: 810-821. 

25. Shampain K., Hackett C, Towfighi S. et al., SBRT for HCC: Overview of technique and treatment response assessment. Abdom Rad. 2021. Aug;46(8):3615-3624. 

26. Andolino DL, Johnson CS, Maluccio M, et al. Stereotactic body radiotherapy for primary hepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81:e447-453. 8 Bujold A, Massey CA, Kim JJ, et al. Sequential phase I and II trials of stereotactic body radiotherapy for locally advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2013;31:1631-1639.  

27. Yeung C, Wong V, Tsang K.S.et al.  Safety of PD-1/PD-L1 Inhibitors Combined With Palliative Radiotherapy and Anti-Angiogenic Therapy in Advanced Hepatocellular Carcinoma.  Sc Rep (2020)10: 1254. 

28. Scorsetti M, Comito T, Clerici E, et al.  Phase II trial on SBRT for unresectable liver metastases: long-term outcome and prognostic factors of survival after 5 years of follow-up. Radiat Oncol. 2018;13(1):234. Epub 2018 Nov 26.  

29. Hartsell WF, Scott CB, Bruner DW et al. Randomized trial of short- versus long-course radiotherapy for palliation of painful bone metastases. J Natl Cancer Inst. 2005;97(11):798.  

30. Gerzten, Peter C. Burton et al.  Radiosurgery for spinal metastases: clinical experience in 500 cases from a single institution.  Spine (2007): 32: 2.  

31. Huisman M, van den Bosch MA, Wijlemans JW et al.  Effectiveness of reirradiation for painful bone metastases: a systematic review and meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;84(1):8.  

32. Safety and Survival Rates Associated With Ablative Lehrer EJ, Singh R, Wang M et al. Stereotactic Radiotherapy for Patients With Oligometastatic Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis.  JAMA Oncol. 2021. 

33. Fransson P, Nilsson P, Gunnlaugsson A, et al. Ultra-hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for prostate cancer (HYPO-RT-PC): patient-reported quality-of-life outcomes of a randomised, controlled, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 22:235. 

34. Tree AC, Ostler P, van der Voet H, et al. Intensity-modulated radiotherapy versus stereotactic body radiotherapy for prostate cancer (PACE-B): 2-year toxicity results from an open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2022; 23:1308. 

35. Deek M et al. Van der Eeken K, Sucken P et al. Long-Term Outcomes and Genetic Predictors of Response to Metastasis-Directed Therapy Versus Observation in Oligometastatic Prostate Cancer: Analysis of STOMP and ORIOLE Trials.  JCO 2022 (40): 29. 

36. Diao K, Ngyuen TP, Moreno AC et al. Stereotactic body  ablative radiotherapy for reirradiation of small volume head and neck cancers is associated with prolonged survival: Large, single-institution, modern cohort study. Head Neck 2021; 43(11): 3331.  

37. Vargo VA, Moiseenko V et al, Grimm J et al. Head and Neck Tumor Control Probability: Radiation Dose-Volume Effects in stereotactic Body Radiation Therapy for Locally Recurrent Previously-Irradiated Head and Heck Cancer: Report of AAPM Working Group. IJROBP 2021; 110(1) 137. 

38. Vormhulz M., Eross B, Szakacs Z, et al. Role of stereotactic body radiation in the enhancement of the quality of life in locally advanced pancreatic adenocarcinoma: a systematic review.   Rad Oncol (2022) 17: 108. 

39. Crane CH, Willett CG .  Stereotactic radiotherapy for pancreatic cancer? Cancer. 2009;115(3):468.  

40. Τree A CT, Khoo V, Ahmed M. Multi-targeted approach to treatment of Cancer. Lancel Oncol 2013; 14: 28-37. 

41. Palma DA, Olson R, Harrow S et al. Stereotactic Ablative Radiotherapy for the Comprehensive Treatment of Oligometastatic Cancers: Long-Term Results of the SABR-COMET Phase II Randomized Trial. J Clin Oncol. 2020;38(25):2830.  

42. Palma D, Olson R, Harrow S. et al., Stereotactic ablative radiotherapy versus standard of care palliative treatment in patients with oligometastatic cancers (SABR-COMET): a randomised, phase 2, open-label trial.  Lancet Oncol 2019 393; 10185. 

43. Οtake C, Goto T.  Stereotactic Radiotherapy for Oligometastasis.  Cancers 2019, 11(2), 133. 

44. Shaule G, Guckenberger M.  Perspectives on oligometastasis: Challenges and opportunities. 2018 Journal of Thoracic Disease 10(1):113-117 

45. Formenti SC, Demaria S. Combing radiotherapy