Η FLASH Ακτινοθεραπεία (FLASH-RT) είναι μία καινοτόμα ακτινοθεραπευτική-ογκολογική τεχνολογική εξέλιξη κατά την οποία, σε μία και μοναδική συνεδρία διάρκειας 1-2 sec χορηγείται εφάπαξ μία ολική θεραπευτική δόση με υπερ-υψηλό ρυθμό δόσεως (Ultra-high dose rate ≥ 40 Gy/s). Συγκριτικά λοιπόν με την συμβατική, κλασματοποιημένη, χορηγούμενη με συμβατικό ρυθμό δόσεως ακτινοθεραπεία (CONV-RT, Conventional Radiotherapy), η FLASH-RT είναι 400 φορές πιο γρήγορη.
Άλλη μία βασική διαφορά ανάμεσα στην CONV-RT και στην FLASH-RT είναι ότι, η ίδια ισοδύναμη ολική δόση ακτινοβολίας στην CONV-RT χορηγείται σε πολλαπλά κλάσματα-συνεδρίες ενώ στην FLASH-RT, λόγω ακριβώς του υψηλού ρυθμού δόσεως (dose rate), η ισοδύναμη θεραπευτική ολική δόση, χορηγείται όλη μαζί σε μία και μοναδική συνεδρία. Έτσι, ο ασθενής ακτινοβολείται σε μία και μοναδική συνεδρία αντί των πολλαπλών συνεδριών που απαιτούνται για την ίδια θεραπεία με CONV-RT. Αυτό το πλεονέκτημα της FLASH-RT είναι προφανώς μεγάλη διευκόλυνση για τον ασθενή, κυρίως όταν αυτός αναγκάζεται να κάνει αρκετά χιλιόμετρα για να προσεγγίσει το Τμήμα Ακτινοθεραπείας από τον μακρινό τόπο κατοικίας του.
Ταυτόχρονα, οι in vitro μελέτες έχουν δείξει ότι, με ισοδύναμο θεραπευτικό αποτέλεσμα, η FLASH-RT προκαλεί πολύ λιγότερες επιπτώσεις και παρενέργειες στους υγιείς ιστούς. Λαμβάνοντας υπόψιν αυτά τα πλεονεκτήματα της FLASH-RT φαίνεται αυτή η μέθοδος να αποτελεί την πιο σημαντική μελλοντική τάση στην ακτινοθεραπεία. Ωστόσο, αφενός τα πλεονεκτήματα αυτά της FLASH-RT δεν έχουν επιβεβαιωθεί σε όλες τις in vivo μελέτες και αφετέρου δεν είναι ακόμη γνωστοί οι μηχανισμοί με τους οποίους η FLASH-RT προάγει το ίδιο θεραπευτικό αποτέλεσμα με λιγότερες παρενέργειες. Από τις διάφορες ακτινοβιολογικές θεωρίες που επιχειρούν να εξηγήσουν τους μηχανισμούς αυτούς η πιο ενδιαφέρουσα φαίνεται να είναι η θεωρία της αιφνίδιας απώλειας οξυγόνου: στην FLASH-RT η συσσώρευση μεγάλης ακτινικής ενέργειας επισυμβαίνει τόσο γρήγορα που προκαλεί την αιφνίδια και πλήρη κατανάλωση του οξυγόνου στον ακτινοβολούμενο ιστό (που περιέχει και καρκινικά και υγιή κύτταρα).
Γιατί αυτή η αιφνίδια απώλεια οξυγόνου της FLASH-RT είναι πιο αποτελεσματική στα καρκινικά κύτταρα; Το κλειδί της κατανόησης αυτού του φαινόμενου βρίσκεται στα 5 “Rs” της ακτινοβιολογίας: Repair (επισκευή της ακτινικής βλάβης του DNA), Reoxygenation (επανοξυγόνωση, και μέσω εξεργασίας νεο-αγγειογένεσης), Repopulation (επαναπληθυσμός ή επανεποικισμός με αύξηση του αριθμού των μιτώσεων), Redistribution (ανακατανομή με “μετανάστευση” των κυττάρων σε πιο «βολική» μεταβολικά θέση μέσα στον ίδιο ιστό), και intrinsic Radiosensitivity (ιδιοσυστατική ακτινευαισθησία των διαφορετικών ιστολογικών τύπων και των διαφορετικών κυτταρικών κλώνων). Είναι οι πέντε μηχανισμοί με τους οποίους τα καρκινικά και τα υγιή κύτταρα αντιδρούν στην ακτινική βλάβη. Με τους μηχανισμούς αυτούς, από τους οποίους η αναπλήρωση του οξυγόνου – επανοξυγόνωση είναι ο θεμελιώδης, και ανάλογα με την ιδιοσυστατική τους ακτινευαισθησία, τα καρκινικά κύτταρα βελτιώνουν την οξυγόνωση τους, επιδιορθώνουν (όσο μπορούν και όσα από αυτά μπορούν) τις βλάβες τους, πολλαπλασιάζονται σε αριθμό και ανακατανέμονται στον ιστό όπου βρίσκονται ώστε να διασφαλίσουν τις καλύτερες για αυτά συνθήκες επιβίωσης.
Σε ότι αφορά λοιπόν την αυξημένη αποτελεσματικότητα και μειωμένη τοξικότητα της FLASH-RT υπάρχουν εν προκειμένω δύο θεωρίες:
- Σε αντίθεση με την CONV-RT η χορήγηση FLASH ακτινοβολίας γίνεται τόσο γρήγορα που η απώλεια οξυγόνου στα καρκινικά κύτταρα είναι πολύ πιο γρήγορη από τις διαδικασίες των 5 Rs που έπονται μιας ακτινοβολίας, αποτρέποντας έτσι κυρίως την επανοξυγόνωση και την παρεπόμενη επιδιόρθωση/επισκευή της βλάβης του DNA τους.
- Επειδή η FLASH-RT χορηγείται εφάπαξ και με υψηλότατο ρυθμό δόσης η ολική θεραπευτική δόση, επισυμβαίνουν οι διαδικασίες της επανοξυγόνωσης, του επαναπληθυσμού και της ανακατανομής, αλλά χωρίς διαδικασία επισκευής των ακτινικών βλαβών, χωρίς δηλαδή όφελος για τα ήδη κατεστραμμένα σε τεράστιο αριθμό καρκινικά κύτταρα, άρα χωρίς να επηρεάζεται το θεραπευτικό αποτέλεσμα της ακτινοβολίας
Τι γίνεται όμως με τα υγιή κύτταρα; Μια σειρά μελέτες απέδειξαν ότι η ακτινοβολία με υπερ-υψηλό ρυθμό δόσεως (ultra-high dose-rate) προκαλεί στους υγιείς ιστούς παροδική αιφνίδια υποξία, άρα και παροδική αιφνίδια ακτινοαντοχή και προστασία από ακτινική βλάβη. Τα υγιή κύτταρα, ανάλογα με την ιδιοσυστατική τους ακτινευαισθησία που αποδίδεται από το κλάσμα α/β (α/β ratio), υφίστανται από την ακτινοβολία θανατηφόρες και – κυρίως – υποθανατηφόρες βλάβες, επιδιορθώνοντας αυτές τις τελευταίες με τους μηχανισμούς των 5 “Rs”. Προκλινικές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι, συγκριτικά με την CONV-RT, η FLASH-RT χρειάζεται υψηλότερες ολικές δόσεις για να προκαλέσει την ίδια τοξικότητα στους υγιείς ιστούς.
Για παράδειγμα, 15 Gy CONV-RT προάγουν διαδικασίες πνευμονικής ίνωσης ενώ 20 Gy FLASH-RT δεν προκαλούν πνευμονική ίνωση ακόμα και 36 εβδομάδες μετά την ακτινοβόληση. Στις ίδιες δόσεις ακτινοβολίας (15 Gy CONV-RT και 20 Gy FLASH-RT) καμία από τις δύο μεθόδους δεν προκαλεί μακροσκοπικές δερματικές αλλοιώσεις, όμως μόλις 2 Gy περισσότερη CONV-RT (17 Gy) προκαλεί στην ακτινοβολούμενη περιοχή ακτινική δερματίτιδα άλλοτε άλλου βαθμού. Η υπόθεση είναι ότι με την FLASH-RT τροποποιείται το α/β ratio των υγιών ιστών, δηλαδή αλλάζει η ιδιοσυστατική τους ακτινευαισθησία καθιστώντας τους πιο ανθεκτικούς στην ακτινική βλάβη.
Τέλος, αντικείμενο έρευνας είναι και η εξέλιξη του τεχνολογικού εξοπλισμού που χρειάζεται η FLASH-RT. Στις έως τώρα μελέτες έχουν χρησιμοποιηθεί όλα τα είδη ακτινοβολίας, κυρίως δέσμη ηλεκτρονίων αλλά και πιο πρόσφατα φωτόνια και πρωτόνια. Αυτά τα τελευταία έχουν ταυτόχρονα και το πλεονέκτημα να διαπερνούν τους υγιείς ιστούς με χαμηλή διασπορά ακτινικής δόσεως αποδίδοντας απευθείας στον εν τω βάθει στόχο την πλήρη ενέργεια τους. Επιπλέον, δεδομένου ότι η χορήγηση FLASH-RT είναι ταχύτατη και εφάπαξ, τα περιθώρια γεωγραφικού λάθους στην στοχευμένη χορήγηση της ακτινοβολίας είναι εξαιρετικά περιορισμένα. Κατά συνέπεια η απόλυτη ακρίβεια της δέσμης στον στόχο πρέπει να διασφαλίζεται με νέα, εξελιγμένα συστήματα απεικονιστικής καθοδήγησης της δέσμης (IGRT – Image-guided Radiotherapy) με τη χρήση των πιο εξελιγμένων απεικονιστικών μεθόδων όπως η νέες τεχνικές MRI και PET-CT
Οι μελλοντικές in vitro και κυρίως in vivo μελέτες και η τεχνολογική έρευνα και εξέλιξη θα δώσουν τις πλήρεις απαντήσεις και τις λύσεις για την κλινική εφαρμογή της FLASH-RT που αποτελεί μία από τις επτά νέες σημαντικές τάσεις και εξελίξεις στην ακτινοθεραπεία που παρουσιάστηκαν στο συνέδριο της ASTRO (American Society for Radiation Oncology) του 2021.
Καθηγητής Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας Ιατρικής Θεσσαλίας
