Mεταστατικός καρκίνος παχέος εντέρου και ορθού: θεραπευτικές επιλογές στη χημειοανθεκτική νόσο

Ο κολοορθικός καρκίνος είναι μία από τις πιο συχνές αιτίες θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως και ο πιο συχνός τύπος στη γαστρεντερική οδό. Κάθε χρόνο πάνω από ένα εκατομμύριο άνθρωποι διαγιγνώσκονται με καρκίνο παχέος εντέρου ή ορθού και περισσότεροι από 500.000 ασθενείς πεθαίνουν από τη νόσο παγκοσμίως.

Η συχνότητά του καρκίνου παχέος εντέρου και ορθού εξαρτάται κυρίως από διατροφικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες και ποικίλλει ανάμεσα στις διάφορες χώρες. Η πενταετής επιβίωση εξαρτάται από το στάδιο της νόσου. Για το στάδιο Ι ή ΙΙ η πενταετής επιβίωση είναι περίπου 90.3%, για την T4 νόσο ή/και θετικούς λεμφαδένες είναι 70.4%, ενώ για τη μεταστατική νόσο 12.5%.

Τα τελευταία χρόνια έχει γίνει σημαντική πρόοδος στην αντιμετώπιση του μεταστατικού κολοορθικού καρκίνου και αυτό οφέιλεται τόσο στην πρόοδο των χειρουργικών τεχνικών στην ολιγομεταστατική νόσο, αλλά κυρίως στην εξέλιξη της συστηματικής αγωγής με την προσθήκη των παραγόντων anti-EGFR και anti-VEGF στην ιρινοτεκάνη/οξαλιπλατίνα και 5FU/λευκοβορίνη καθώς και την προσθήκη της ανοσοθεραπείας.

Ωστόσο, η νόσος κάποια στιγμή θα γίνει ανθεκτική στη χημειοθεραπεία. Νέα φάρμακα προσπαθούν να αντιστρέψουν αυτή τη συμπεριφορά.

Το πρώτο βήμα για να κατανοήσουμε το μηχανισμό αντίστασης στη χημειοθεραπεία είναι να χρησιμοποιήσουμε τις γνώσεις που μας προσφέρει η μοριακή βιολογία. Διαφορετική έκφραση σε ειδικά μόρια στο ανθρώπινο σώμα έχουν ως αποτέλεσμα μειωμένη δράση των φαρμάκων (για παράδειγμα OCTN1, OCTN2, ENT2) ή ενισχυμένη δράση (για παράδειγμα MDR1, MRP1-4, BCRP) ή αλλαγή στο μεταβολισμό τους που οδηγεί σε διαφορετική αποτελεσματικότητα της θεραπείας (όπως dihydropyrimidine dehydrogenase, CYP3A4). Επιπλέον, έχει φανεί ότι στον όγκο των κυττάρων υπάρχει ένας υποπληθυσμός κυττάρων που ονομάζονται πολυδύναμα καρκινικά κύτταρα (cancer stem cells), τα οποία φαίνεται ότι είναι χημειοανθεκτικά. Επίσης, γενομικές ή επιγενετικές αλλαγές σε γονίδια όπως TFAP2E σχετίζονται με την χημειοαντοχή. Ένας μεγάλος αριθμός χημικών ουσιών έχουν μελετηθεί στον μεταστατικό χημειοανθεκτικό καρκίνο παχεως εντέρου, αλλά μόνο δύο φάρμακα έχουν έγκριση μέχρι στιγμής.

Regorafenib

Το Regorafenib (BAY 73-4506) είναι ένας αναστολέας πολλών τυροσινικών κινασών, ο οποίος αναστέλει τους VEGFR-1, -2 and -3, TIE-2, PDGFR-b, protooncogene c-Kit, FGFR-1, Ret, RAF-1, BRAF και την MAP κινάση. Οι πολλαπλοί στόχοι του regorafenib σχετίζονται με την αγγειογένεση και την ογκογένεση, η αναστολή των οποίων είναι ουσιώδεις για τον μεταστατικό καρκίνο παχέος εντέρου. Πράγματι η δράση του φαίνεται σε πολλαπλές κλινικές μελέτες

Ενδεικτικά, η διπλά τυφλή τυχαιοποιημένη πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙΙ CORRECT στην οποία εκτιμήθηκε η δράση του regorafenib έναντι της υποστηρικτικής αγωγής έδειξε στατιστικά σημαντικό όφελος επιβίωσης (6.4 μήνες έναντι 5.0 μήνες στην ομάδα placebo [hazard ratio (HR)=0.77; p=0.0052]. Με βάση αυτή τη μέλετη το Regorafenib έλαβε έγκριση από τον Αμερικάνικο Οργανισμό Φαρμάκων (FDA) το Σεπτέμβριο 2012 και 6 μήνες αργότερα και από τον Ευρωπαικό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) για τους ασθενείς με χημειοανθεκτική νόσο. Ακολούθησαν και άλλες μελέτες με παρόμοια αποτελέσματα (όπως η CONCUR στον Ασιατικό πληθυσμό)

Ενδιαφέρον έχει η Ιαπωνική μελέτη REVERCE, η οποία προσπάθησε να απαντήσει στο ερώτημα για το ρόλο του regorafenib στη διαδοχή των θεραπειών. Σε αυτή την τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙ ασθενείς που δεν είχαν μετάλλαξη στο εξώνιο 2 του KRAS και είχαν εμφανίσει πρόοδο νόσου μετά από θεραπεία με φλουοροπυριμιδίνες, οξαλιπλατίνα και ιρινοτεκάνη, τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν regorafenib ακολουθούμενο από cetuximab ± ιρινοτεκάνη (R-C σκέλος), ή το ανάποδο , δηλαδή πρώτα cetuximab ± ιρινοτεκάνη και ακολούθως regorafenib (C-R σκέλος). Η θεραπευτική αληλλουχία με το regorafenib ακολουθούμενο από cetuximab ± ιρινοτεκάνη (R-C σκέλος) έδειξε μεγαλύτερη συνολική επιβίωση.

TAS-102

TAS-102 είναι το δεύτερο χρονολογικά φάρμακο που έλαβε έγκριση για τον χημειοανθεκτικό καρκίνο του παχέος εντέρου. Πρόκειται για έναν από του στόματος αντιμεταβολίτη που αποτελείται από δύο συστατικά: την τριφλουριδίνη (trifluridine- FTD) και την υδροχλωρική τιπιρακίλη (tipiracil hydrochloride-TPI). Η αντικαρκινική δράση του φαρμάκου έγκειται στην βλάβη που προκαλεί στο DNA. Το TAS-102 είναι σε μορφή χαπιών και χορηγείται δύο φορές τη μέρα συγκεκριμένες μέρες σε κύκλο 28 ημερών.

Πρώτα μελετήθηκε από τους Ιάπωνες σε μία πολυκεντρική διπλά τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙ όπου συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με χημειοανθεκτική νόσο και έδειξε όφελος επιβίωσης (hazard ratio for death 0·56, 80% CI 0·44-0·71, 95% CI 0·39-0·81; p=0·0011). Ακολούθησε η μελέτη φάσης ΙΙΙ RECOURSE που επιβεβαίωσε τα αποτελέσματα οφέλους του TAS-102 στο διάστημα επιβίωσης και το διάστημα σταθεροποίησης της νόσου.

Ποια είναι η καλύτερη θεραπευτική επιλογή στο χημειοανθεκτικό καρκίνο παχέος εντέρου?

Υπάρχουν δύο επιλογές στην Ευρώπη και τις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής (Regorafenib and TAS-102) και τρεις επιλογές στην Κίνα (Regorafenib, TAS-102 and Fruquintinib) μέχρι στιγμής όσον αφορά τον χημειοανθεκτικό καρκίνο παχέος εντέρου και ορθού.

Το Fruquintinib (HMPL-013) είναι ένα από του στόματος μικρό μόριο που αναστέλει τους VEGFR1, 2 και 3 καθώς και RET, FGFR-1 και c-kit κινάσες. Έχει μελετηθεί μόνο σε Ασιατικό πληθυσμό και έχει πάρει έγκριση από τον Κινέζικο Οργανισμό φαρμάκων το 2018 για τους ασθενείς με χημειοανθεκτικό κολοορθικό καρκίνο. Η μελέτη έγκρισης ήταν η FRESCO, μία τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙΙ, η οποία έδειξε όφελος επιβίωσης σε ασθενείς με χημειοανθεκτικό μεταστατικό καρκίνο παχέος εντέρου ( hazard ratio (HR) for death, 0.65 (95% CI 0.51–0.83); p < 0.001). Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς που δεν είναι Ασιάτες, όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του fruquintinib, για αυτό δεν είναι διαθέσιμο στη χώρα μας.

Δυστυχώς δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες που να συγκρίνουν αυτές τις ουσίες μεταξύ τους, ώστε να δούμε ποιο φάρμακο είναι πιο κατάλληλο να δώσουμε.

Ο Chen και οι συνεργάτες του προσπάθησαν να απαντήσουν σε αυτό το ερώτημα. Η ομάδα τους ανάλυσε τα χαρακτηριστικά και τα αποτελέσματα 2.604 ασθενών σε πέντε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ (CONCUR, CORRECT, FRESCO, RESOURCE and TERRA). Αυτή η μετα-ανάλυση έδειξε ότι οι ασθενείς που έλαβαν fruquintinib είχαν στατιστικά σημαντικά καλύτερο διάστημα μέχρι την υποτροπή σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν TAS-102. Ωστόσο, τα αποτελέσματα της συνολικής επιβίωσης και των συνολικών ανταποκρίσεων ήταν τα ίδια ανάμεσα και στα τρία αυτά φάρμακα.

Σχεδόν το ίδιο χρονικό διάστημα ο Zhang και οι συνεργάτες του πραγματοποίησαν μεταανάλυση των ίδιων πέντε κλινικών μελετών (CONCUR, CORRECT, FRESCO, RESOURCE and TERRA). Η συνολική επιβίωση ήταν παρόμοια ανάμεσα στα φάρμακα: regorafenib και TAS-102 (HR 0.945, P = 0.753), regorafenib και fruquintinib (HR 1.056, P = 0.814), TAS-102 και fruquintinib (HR 1.117, P = 0.610). Ομοίως ο χρόνος μέχρι την υποτροπή ήταν ίδιος ανάμεσα στα Regorafenib και TAS-102 (HR 0.907, P = 0.641) ή regorafenib και fruquintinib (HR 1.592, P = 0.067). Αντίθετα ήταν καλύτερος στο fruquintinib σε σύκριση με το TAS-102 (HR 1.756, P = 0.023)-να σημειωθεί ωστόσο ότι τα αποτελέσματα αυτά αφορούν ασιατικό πληθυσμό και χρήζουν επαναξιολόγησης. Εξάλλου για να διεξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα θα πρέπει να γίνουν προοπτικές μελέτες.

Ανεπιθύμητες ενέργειες Regorafenib και TAS-102

Οι πιο κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες του Regorafenib είναι: σύνδρομο παλαμών-πελμάτων, υπέρταση, ανορεξία, κόπωση, πρωτεΐνουρία, θρομβοπενία και αύξηση τρανσαμινασών. Όσον αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες του trifluridine/tipiracil είναι οι παρακάτω: κόπωση, μείωση όρεξης, κοιλιακό άλγος, ουδετεροπενία, αύξηση τρανσαμινασών, υπερχολερυθριναιμία και υποαλβουμιναιμία.

Εν κατακλείδι

Η αντιμετώπιση του χημειοανθεκτικού καρκίνου παχέος εντέρου και ορθού είναι ένα δύσκολο κλινικό δίλλημα. Υπάρχει άμεση ανάγκη για αποτελεσματικές θεραπείες. Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι τα διαθέσιμα φάρμακα (κυρίως έχει υπαινιχθεί με το regorafenib) δύναται να επανευαισθητοποιούν τη νόσο στις προηγούμενες χημειοθεραπείες, ωστόσο χρειάζονται καλά σχεδιασμένες μελέτες και γνώσεις μοριακής βιολογίας για να αποδειχθεί. Και οι δύο εγκεκριμένες θεραπείες Regorafenib και TAS-102 έχουν ίδια αποτελεσματικότητα και χρόνο μέχρι την υποτροπή, αλλά διαφορετικό προφίλ τοξικότητας.Η ανοσοθεραπεία έχει αλλάξει την πορεία της μεταστατικής νόσου στην υποομάδα ασθενών με καρκίνο παχέος εντέρου ή ορθού που η νόσος τους εκφράζει μικροδορυφορική αστάθεια. Στο άμεσο μέλλον, η πρόοδος της μοριακής ογκολογίας αναμένεται να αλλάξει το τοπίο στο στάδιο αυτό της νόσου, νέες θεραπευτικές εφαρμογές αναμένεται να προστεθούν στη φαρέτρα μας και οι ασθενείς μας να συνεχίσουν να ζουν καλά

Προτεινόμενη Βιβλιογραφία

Dalerba P, Dylla SJ, Park IK, et al .Phenotypic characterization of human colorectal cancer stem cells.Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104:10158–63
Marin, J. J. G., Sanchez de Medina, F., Castaño, B., Bujanda, L., Romero, M. R., Martinez-Augustin, O., Briz, O. (2012). Chemoprevention, chemotherapy, and chemoresistance in colorectal cancer. Drug Metabolism Reviews, 44(2), 148–172. doi:10.3109/03602532.2011.638303
Strumberg, D., & Schultheis, B. (2012). Regorafenib for cancer. Expert Opinion on Investigational Drugs, 21(6), 879–889. doi:10.1517/13543784.2012.684752
van der Velden DL, Opdam FL, Voest EE. TAS-102 for treatment of advanced colorectal cancers that are no longer responding to other therapies. Clin Cancer Res. 2016;22(12):2835–2839.
Shirley, M. (2018). Fruquintinib: First Global Approval. Drugs. 78, 1757–1761 (2018).
Strumberg, D., Scheulen, M., Schultheis, B. et al. Regorafenib (BAY 73-4506) in advanced colorectal cancer: a phase I study. Br J Cancer 106, 1722–1727 (2012).
Robert J. Mayer, Eric Van Cutsem, Alfredo Falcone et al, Randomized Trial of TAS-102 for Refractory Metastatic Colorectal Cancer, N Engl J Med 2015; 372:1909-1919