Καρκίνος μαστού κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης

Ο καρκίνος του μαστού είναι η συχνότερη κακοήθεια που διαγιγνώσκεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και κατά την περίοδο της λοχείας. Οι δύο αυτές οντότητες φαίνεται να έχουν διαφορετική παθογένεση και κλινική συμπεριφορά, με τον καρκίνο του μαστού που εμφανίζεται μετά τον τοκετό να έχει χειρότερη πρόγνωση ^{1, 2}. Η παρούσα σύντομη ανασκόπηση ασχολείται με τον καρκίνο του μαστού κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (breast cancer during pregnancy, PrBC).

Η διάγνωση του PrBC περιπλέκεται από το γεγονός ότι φυσιολογικές μεταβολές του μαστού κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης δυσχεραίνουν την κλινική εξέταση, ενώ η ανάγκη ακτινοπροστασίας του εμβρύου περιορίζει τις διαθέσιμες απεικονιστικές εξετάσεις. Δυστυχώς, τα δεδομένα που κατευθύνουν την αντιμετώπιση του PrBC προέρχονται κυρίως από αναδρομικές και λίγες μικρές προοπτικές μελέτες. Μία πρόσφατη ανασκόπηση της βιβλιογραφίας έδειξε ότι μόλις 0,2% των μελετών που ασχολούνται με τον καρκίνο του μαστού εντάσσουν αποκλειστικά κυοφορούσες ή θηλάζουσες γυναίκες, ενώ πάνω από το 80% των μελετών πάνω σε φάρμακα αποκλείουν ρητά τη συμμετοχή των γυναικών αυτών ³. Επομένως, η ογκολογική προσέγγιση στηρίζεται κυρίως σε οδηγίες consensus, όπως αυτές που πρόσφατα δημοσιεύτηκαν από την ESMO (European Society for Medical Oncology) ⁴.

Θεραπευτική αντιμετώπιση του καρκίνου μαστού κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης

Σε γενικές γραμμές, η αντιμετώπιση του PrBC ακολουθεί αυτή του καρκίνου σε μη κυοφορούσες γυναίκες και είναι πολυπαραγοντική, με την επιπρόσθετη πρόβλεψη για την ασφάλεια του εμβρύου. Σε ό,τι αφορά τη χειρουργική αντιμετώπιση, η μαστεκτομή προτιμάται σε περιπτώσεις όπου κατά πάσα πιθανότητα δεν θα χορηγηθεί μετεγχειρητική χημειοθεραπεία, ώστε να εξαλειφθεί η ανάγκη χορήγησης ακτινοθεραπείας που κατά τα άλλα στις περισσότερες περιπτώσεις αντενδείκνυται κατά την εγκυμοσύνη ^{4, 5}. Αν από την άλλη μπορεί να αναβληθεί η ακτινοθεραπεία για μετά τον τοκετό, για παράδειγμα λόγω χορήγησης χημειοθεραπείας άμεσα μετεγχειρητικά, ή μπορεί να χορηγηθεί ακτινοθεραπεία με ασφάλεια τότε είναι αποδεκτή η ογκεκτομή ή μερική μαστεκτομή. Η ακτινοθεραπεία με τη χρήση πρωτονίων έχει δειχθεί ότι μειώνει σημαντικά την πιθανή έκθεση του εμβρύου και ενδεχομένως να αποτελέσει στο μέλλον βασική θεραπευτική επιλογή ⁶.

Σημαντικοί περιορισμοί υφίστανται στην επιλογή συστηματικής θεραπείας λόγω της ανάγκης να προφυλαχθεί το έμβρυο. Οι περισσότερες στοχεύουσες θεραπείες αντενδείκνυνται λόγω της αποδεδειγμένης τους βλαπτικής επίδρασης. Για παράδειγμα, ενδοκρινική θεραπεία θα πρέπει να καθυστερεί μέχρι μετά τον τοκετό. Επίσης, το trastuzumab διέρχεται τον πλακούντα μετά τη 14^η εβδομάδα της κύησης και η χρήση του σχετίζεται με υψηλότερη πιθανότητα για ολιγοϋδράμνιο, πνευμονική υποπλασία και εμβρυϊκό θάνατο ⁷. Η χρήση αναστολέων ανοσολογικών σημείων ελέγχου (immune checkpoint inhibitors, με το pembrolizumab να έχει έγκριση για την προεγχειρητική θεραπεία του τριπλά αρνητικού καρκίνου μαστού) οφείλει επίσης να αποφεύγεται λόγω περιορισμένων κλινικών δεδομένων που δείχνουν αύξηση των επιπλοκών κατά την εγκυμοσύνη, αλλά και με βάση τον κεντρικό ρόλο του PD-1/PD-L1 άξονα στην ανοσιακή ανοχή απέναντι στο έμβρυο ^{8, 9}. Τέλος, αντενδείκνυται και η χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης του αναστολέα των cyclin dependent kinases 4/6 abemaciclib και του αναστολέα PARP olaparib, καθώς αφενός το πρώτο πρέπει να συνδυάζεται με ενδοκρινική θεραπεία και αφετέρου μελέτες σε ζώα δείχνουν πιθανή βλαπτική επίδραση στο έμβρυο ¹⁰.

Με βάση τους παραπάνω περιορισμούς, εύλογο είναι το συμπέρασμα ότι κεντρικό ρόλο στην περιεγχειρητική θεραπεία του PrBC έχει η χημειοθεραπεία. Τα ερωτήματα που οφείλουν να απαντηθούν είναι αν υπάρχει κατ’ αρχάς ένδειξη για χημειοθεραπεία, και αν ναι ποια χημειοθεραπευτικά φάρμακα μπορούν να χορηγηθούν με ασφάλεια. Η ένδειξη χορήγησης χημειοθεραπείας ακολουθεί τις γενικές αρχές που αφορούν τον γενικό πληθυσμό ασθενών με καρκίνο μαστού, λαμβάνοντας επίσης υπόψη την ηλικία της εγκυμονούσας ασθενούς αλλά και τη πιθανή βλαπτική επίδραση των κυτταροστατικών στο έμβρυο. Εδώ θα πρέπει να σημειωθεί ότι η προγνωστική αξία των ευρύτατα χρησιμοποιούμενων γονιδιακών υπογραφών δεν είναι επιβεβαιωμένη στις εγκυμονούσες ασθενείς, των οποίων οι όγκοι έχει δειχθεί ότι έχουν σημαντικές βιολογικές διαφορές σε σχέση με μεγαλύτερες προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, αλλά και με αντίστοιχης ηλικίας μη εγκυμονούσες ασθενείς ^11-13. Αφού ληφθεί η απόφαση για χορήγηση χημειοθεραπείας, αυτή μπορεί να ξεκινήσει μετά το πέρας του 1^ου τριμήνου της κύησης καθώς τα κυτταροστατικά μπορεί να επιδράσουν στην οργανογένεση. Επίσης, είναι σημαντικό να μην μειώνονται οι δόσεις εκ των προτέρων, καθώς μείωση δόσης μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση κινδύνου υποτροπής και θανάτου από καρκίνο μαστού ^14-16, ενώ από την άλλη η χορήγηση αυξητικών παραγόντων (G-CSF) κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης φαίνεται να είναι ασφαλής ¹⁷. Τα σημαντικότερα χημειοθεραπευτικά που χρησιμοποιούνται στον πρώιμο καρκίνο μαστού, όπως ανθρακυκλίνες, κυκλοφωσφαμίδη, ταξάνες και καρμποπλατίνα, μπορούν να χορηγηθούν με ασφάλεια και σε περίπτωση PrBC ^18-21.

Μετά το πέρας της τοπικής θεραπείας και, όταν ενδείκνυται της χημειοθεραπείας, η περαιτέρω αντιμετώπιση εξαρτάται απ’ τη βιολογία του όγκου, την ανάγκη για χορήγηση άλλων παραγόντων όπως trastuzumab σε HER2-θετικό καρκίνο μαστού, αλλά και τις προτιμήσεις της ασθενούς. Ενώ ιατρογενής πρώιμος τοκετός μπορεί να αποτελεί επιλογή για την επίσπευση κρίσιμων θεραπειών, η βλαπτική επίδραση της προωρότητας θα πρέπει να ζυγιστεί έναντι του μικρού πιθανού οφέλους έναρξης στοχεύουσας θεραπείας λίγες εβδομάδες νωρίτερα ²². Σε κάθε περίπτωση, η χημειοθεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται κατά την εβδομάδα 35 ώστε να αποφευχθεί μυελοτοξικότητα κατά τη διάρκεια του τοκετού.

Συνοπτικά, η αντιμετώπιση του PrBC περιστρέφεται γύρω από 2 πυλώνες: τη μεγιστοποίηση της πιθανότητας ίασης και τον περιορισμό πιθανής βλάβης στο έμβρυο. Λαμβάνοντας υπόψη τους διαγνωστικούς και θεραπευτικούς περιορισμούς και την πιθανότητα επιπλοκών, είναι απαραίτητη η στενή παρακολούθηση της ασθενούς και η διεπιστημονική συνεργασία μεταξύ ογκολόγου με εμπειρία στην αντιμετώπιση PrBC, χειρουργού μαστού και γυναικολόγου με εξειδίκευση στην εμβρυομητρική ιατρική, ιδανικά στα πλαίσια καθορισμένης δομής με ξεκάθαρες κατευθυντήριες οδηγίες και ρουτίνες αντιμετώπισης.

Βιβλιογραφία

1.  Amant F, Lefrere H, Borges VF et al. The definition of pregnancy-associated breast cancer is outdated and should no longer be used. Lancet Oncol 2021; 22 (6): 753-754.

2.  Azim HA, Jr., Santoro L, Russell-Edu W et al. Prognosis of pregnancy-associated breast cancer: a meta-analysis of 30 studies. Cancer Treat Rev 2012; 38 (7): 834-842.

3 .Metcalfe A, Stephenson N, Cairncross ZF et al. Exclusion of pregnant and lactating persons from breast cancer clinical trials: a review of active trials registered on ClinicalTrials.gov. Acta Obstet Gynecol Scand 2023.

4 . Loibl S, Azim HA, Jr., Bachelot T et al. ESMO Expert Consensus Statements on the management of breast cancer during pregnancy (PrBC). Ann Oncol 2023.

5 .Kal HB, Struikmans H. Radiotherapy during pregnancy: fact and fiction. Lancet Oncol 2005; 6 (5): 328-333.

6 .Blommaert J, De Saint-Hubert M, Depuydt T et al. Challenges and opportunities for proton therapy during pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2023.

7.Zagouri F, Sergentanis TN, Chrysikos D et al. Trastuzumab administration during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 2013; 137 (2): 349-357.

8.Andrikopoulou A, Korakiti AM, Apostolidou K et al. Immune checkpoint inhibitor administration during pregnancy: a case series. ESMO Open 2021; 6 (5): 100262.

9.Guleria I, Khosroshahi A, Ansari MJ et al. A critical role for the programmed death ligand 1 in fetomaternal tolerance. J Exp Med 2005; 202 (2): 231-237.

10.Kelleher AM, Setlem R, Dantzer F et al. Deficiency of PARP-1 and PARP-2 in the mouse uterus results in decidualization failure and pregnancy loss. Proc Natl Acad Sci U S A 2021; 118 (40).

11.Azim HA, Jr., Brohee S, Peccatori FA et al. Biology of breast cancer during pregnancy using genomic profiling. Endocr Relat Cancer 2014; 21 (4): 545-554.

12.Luen SJ, Viale G, Nik-Zainal S et al. Genomic characterisation of hormone receptor-positive breast cancer arising in very young women. Ann Oncol 2023; 34 (4): 397-409.

13.Nguyen B, Venet D, Azim HA, Jr. et al. Breast cancer diagnosed during pregnancy is associated with enrichment of non-silent mutations, mismatch repair deficiency signature and mucin mutations. NPJ Breast Cancer 2018; 4: 23.

14.Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative G. Increasing the dose intensity of chemotherapy by more frequent administration or sequential scheduling: a patient-level meta-analysis of 37 298 women with early breast cancer in 26 randomised trials. Lancet 2019; 393 (10179): 1440-1452.

15.Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative G, Peto R, Davies C et al. Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet 2012; 379 (9814): 432-444.

16.Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group . Electronic address bocoau, Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative G. Anthracycline-containing and taxane-containing chemotherapy for early-stage operable breast cancer: a patient-level meta-analysis of 100 000 women from 86 randomised trials. Lancet 2023; 401 (10384): 1277-1292.

17.Berends C, Maggen C, Lok CAR et al. Maternal and Neonatal Outcome after the Use of G-CSF for Cancer Treatment during Pregnancy. Cancers (Basel) 2021; 13 (6).

18.de Haan J, Verheecke M, Van Calsteren K et al. Oncological management and obstetric and neonatal outcomes for women diagnosed with cancer during pregnancy: a 20-year international cohort study of 1170 patients. Lancet Oncol 2018; 19 (3): 337-346.

19.Jiang X, Ye Z, Yu W et al. Chemotherapy for ovarian cancer during pregnancy: A systematic review and meta-analysis of case reports and series. J Obstet Gynaecol Res 2021; 47 (10): 3425-3436.

20.Mir O, Berveiller P, Goffinet F et al. Taxanes for breast cancer during pregnancy: a systematic review. Ann Oncol 2010; 21 (2): 425-426.

21.Murthy RK, Theriault RL, Barnett CM et al. Outcomes of children exposed in utero to chemotherapy for breast cancer. Breast Cancer Res 2014; 16 (6): 500.

22.Amant F, Vandenbroucke T, Verheecke M et al. Pediatric Outcome after Maternal Cancer Diagnosed during Pregnancy. N Engl J Med 2015; 373 (19): 1824-1834.