Έχουν ήδη περάσει 27 χρόνια από τη δημοσίευση της εργασίας NSABP-14 (1), με την οποία ο Bernard Fisher έδειξε ότι πέντε χρόνια ταμοξιφένης είναι αρκετά για τις ασθενείς με ορμονοευαίσθητους όγκους, αλλά με αρνητικούς λεμφαδένες. Έκτοτε έχει υπάρξει μια πληθώρα δημοσιεύσεων τόσο για την ταμοξιφένη, όσο και για τους αναστολείς αρωματάσης, σε σχέση με την ιδανική διάρκεια της ορμονοθεραπείας. Παρόλα αυτά, έπρεπε να περάσουν άλλα δεκαεπτά χρόνια για να έρθει η μελέτη ATLAS και να δείξει ότι η δεκαετής χορήγηση ταμοξιφένης έχει σαφή κλινικά οφέλη, ιδίως σε ασθενείς με διηθημένους λεμφαδένες, νεαρής ηλικίας και με μεγάλους και αδιαφοροποίητους όγκους. Στη συνέχεια η μελέτη aTTom (3) επιβεβαίωσε τα ίδια ευρήματα ιδίως σε ότι αφορά την επιβίωση μετά τη δεκαετία.
Με τον ερχομό των αναστολέων αρωματάσης (ΑΙ) στις αρχές της δεκαετίας του 2000, ετέθη το ερώτημα κατά πόσο οι ΑΙ πρέπει να χορηγούνται ως μονοθεραπεία σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς ή μετά από αρχική θεραπεία με ταμοξιφένη. Τα αποτελέσματα των πρώτων μελετών δημοσιεύθηκαν το 2010 σε μια μετα-ανάλυση (4) και έδειξαν όφελος για τους AI, ιδίως στο disease free survival (DFS), κατά την χορήγηση τους μετά την αρχική χορήγηση ταμοξιφένης. Έτσι με μια σειρά μελετών καθιερώθηκε η πενταετία ως καθιερωμένη διάρκεια θεραπείας με ΑΙ.
Στη συνέχεια ετέθη το ερώτημα κατά πόσο η χρήση ΑΙ, σε συνδυασμό με καταστολή των ωοθηκών μέσω GNRH αναλόγων, θα είχε όφελος στις προεμμηνοπαυσιακές ασθενείς. Στις αρχικές μελέτες δεν φάνηκε στατιστικά σημαντική διαφορά, όμως σε μία πρόσφατη δημοσίευση του 2023 στη μελέτη SOFT (5) ο συνδυασμός εξεμεστάνης και GNRH έδειξε καλύτερη επιβίωση σε σχέση με το καθιερωμένο σχήμα ταμοξιφένης και GNRH.
Αξίζει να σημειωθεί ότι στον καθορισμό της διάρκειας της ορμονοθεραπείας (τόσο με ταμοξιφένη,όσο και με λετροζόλη) ο δείκτης Breast Cancer Index (BCI) συσχετίστηκε ως προγνωστικός παράγοντας σε βαθμό στατιστικά σημαντικό με την >5 ετών ορμονοθεραπεία (6,7) και ιδιαίτερα σε περιπτώσεις με HER2/neu αρνητικό και λεμφαδένες αρνητικούς ή και 1-3 διηθημένους.
Επιδημιολογικά σύμφωνα με μια μελέτη βασισμένη σε σουηδικά δεδομέμα (9), οι στατιστικοί παράγοντες που καθορίζουν την >5 ετών ορμονοθεραπεία είναι οι κάτωθι (κατά φθίνουσα σειρά βαρύτητας): η λήψη χημειοθεραπείας, οι θετικοί λεμφαδένες, οι πρώτου βαθμού πάσχοντες συγγενείς και το grade 3 του όγκου.
Τέλος ολοκληρώνοντας την ανασκόπηση της σχετικής βιβλιογραφίας αξίζει να δοθεί ιδιαίτερη μνεία στην ίσως πιο ολοκληρωμένη μετα-ανάλυση (10) της βιβλιογραφίας, η οποία αφού εξέτασε 2836 σχετκές εργασίες από όλες τις επιστημονικές βάσεις δεδομένων (Pubmed,Web of Science,Embase,Cochrane) κατέληξε σε 15 που πληρούσαν τα αυστηρά κριτήρια των randomized controlled studies. Τα συγκεντρωτικά συμπεράσματα της ήταν ότι η παρατεταμένη ορμονοθεραπεία βελτίωσε το Disease Free Survival (DFS) μόνο στις περιπτώσεις που η αρχική θεραπεία ήταν με
ταμοξιφένη. Σε ότι αφορά τη συνολική επιβίωση (OS), η >5 ετών ορμονοθεραπεία γενικά ωφέλησε το σύνολο των ασθενών και ιδιαίτερα τις ασθενείς που είχαν αρχικά λάβει ταμοξιφένη, ενώ τις μετεμμηνοπαυσιακές σε μικρότερο βαθμό. Τέλος, η δεκαετής χορήγηση ορμονοθεραπείας δεν είχε στατιστικά σημαντική διαφορά από αυτή των 7-8 ετών, ενώ επιβεβαιώθηκε ότι στίς ασθενείς με αρνητικούς λεμφαδένες η παρατεταμένη ορμονοθεραπεία είχε αρνητική επίπτωση στην συνολική επιβίωση.
Συμπερασματικά, η παρατεταμένη ορμονοθεραπεία έχει σημαντική θέση στη σύγχρονη αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού, ιδίως σε ασθενείς με επιθετικούς καρκίνους και διηθημένους λεμφαδένες, αλλά πάντα με διάκριση και με τον θεράποντα ιατρό να προσαρμόζει το θεραπευτικό σχήμα στα ιδιαίτερα κλινικά χαρακτηριστικά της ασθενούς.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1) Five versus more than five years of tamoxifen therapy for breast cancer patients with negative lymph nodes and estrogen receptor-positive tumors. Bernard Fisher et al. Journal of the National Cancer Institute, Vol.88, No.21, November 6,1996
2) Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Christina Davies et al. The Lancet, Vol.381 March 9,2013
3) ATTom: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6,953 women with early breast cancer. Richard G. Gray et al. Journal of Clinical Oncology Vol.31, Issue 18 suppl. June 20, 2013
4) Aromatase inhibitors versus tamoxifen as adjuvant hormonal therapy for oestrogen sensitive early breast cancer in post-menopausal women: Meta-analyses of monotherapy, sequenced therapy and extended therapy. Mette L. Josefsson et al. The Breast 19, (2010) 76-83
5) Adjuvant Endocrine Therapy in Premenopausal Breast Cancer: 12-year Results From SOFT. Prudence A. Francis et al. Journal of Clinical Oncology, 2023, Mar.1, Vol. 41, Issue 7
6) Breast Cancer Index and prediction of benefit from extended endocrine therapy in breast patients treted in the Adjuvant Tamoxifen-To Offer More? (aTTom) trial. J.M.S.Bartlett et al. Annals of Oncology 30: 1776-1783, 2019
7) Breast Cancer Index Predicts Extended Endocrine Benefit to Individualize Selection of Patients with HR+ Early-stage Breast Cancer for 10 Years of Endocrine Therapy. Iris Noordhoek et al. Clin Cancer Res. 2021 Jan.1;27(1):311-319
8) Biomarkers for AdjuvantEndocrine and Chemotherapy in Early-Stage Breast Cancer: ASCO Guideline Update. Fabrice Andre et al. J Clin Oncol 40: 1816-1837, 2022
9) Determinants and Effectiveness of Extending the Duration of Adjuvant Hormone Therapy beyond 5 Years in Patients with Breast Cancer. Erwei Zeng et al. Cancer Res 2022, 82:3614-21
10) Extended adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive early breast cancer: A meta-analysis with trial sequential analysis of randomized controlled trials. Ming Xie et al. Breast Cancer 2022, 27 Oct./ Frontiers in Oncology 12:1039320
