Log In
13/12/2013

FOCUS στους σπάνιους όγκους: Νεανικό Μελάνωμα

 

tsiatas

Από το Μαρίνο Τσιατά
Παθολόγο Ογκολόγο

 

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η επίπτωση του μελανώματος αυξάνεται παγκοσμίως και στις ΗΠΑ αποτελεί τον πέμπτο συχνότερο καρκίνο στους άνδρες και τον έβδομο στις γυναίκες, με πάνω από 70.000 νέες περιπτώσεις ετησίως.1 Μία πρόσφατη ανάλυση της βάσης δεδομένων Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) όσον αφορά τις διαφορές στην έκβαση του διηθητικού μελανώματος διεπίστωσε ότι όταν το κακόηθες μελάνωμα παρουσιάζεται ως εντοπισμένη βλάβη σε νεώτερους ασθενείς, το οποίο συμβαίνει στο 80% περίπου των περιπτώσεων, η 5-ετής συνολική επιβίωση ξεπερνά το 90%. Ωστόσο, ενώ η πρόγνωση των ασθενών με μελάνωμα με βάθος διήθησης <1mm είναι εξαιρετική, συνεχίζει να είναι υπεύθυνο για το 10% των θανάτων λόγω μελανώματος σε αυτό τον πληθυσμό. Επιπρόσθετα, η 5-ετής συνολική επιβίωση για την περιοχική νόσο είναι 65% και για τη μεταστατική μόνο 15%.2

Στο παρελθόν έχει δειχθεί ότι οι νεώτεροι ασθενείς (ΝΑ) ανέχονται εντατικότερες θεραπείες σε σύγκριση με πιο ηλικιωμένους.3 Τα μικρότερα ποσοστά συνοδών νόσων και πολυφαρμακίας, όπως και άλλοι παράγοντες, επιτρέπουν στους ΝΑ να ανέχονται υψηλότερες δόσεις φαρμάκων και μεγαλύτερη τοξικότητα σε σύγκριση με πιο ηλικιωμένους ασαθενείς.4 Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό για θεραπείες που χρησιμοποιούν υψηλές δόσεις, συμπεριλαμβανομένων των βιολογικών θεραπευτικών παραγόντων που χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση του μελανώματος, όπως της υψηλής δόσης IL-2 και IFNα-2β. Δυστυχώς όμως, οι ΝΑ συνεχίζουν να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με κατευθυντήριες οδηγίες οι οποίες δημιουργήθηκαν και μελετήθηκαν σε πιο ηλικιωμένους ασθενείς. Έτσι είναι πιθανό οι ΝΑ να υπο-θεραπεύονται σε σχέση με τις ανοχές τους.4 Εάν αυτό έχει συστηματικά οδηγήσει σε μη βέλτιστα κλινικά αποτελέσματα είναι προς το παρόν άγνωστο.

Παρά την ολοένα και αυξανόμενη κατανόηση των πιθανών διαφορετικών φυσιολογικών χαρακτηριστικών αυτής της ομάδας, τα ποσοστά συμμετοχής των ΝΑ στις κλινικές μελέτες είναι δραματικά μικρότερα σε σύγκριση με αυτά των ενηλίκων.5 Μολονότι μπορεί να συμπεριλαμβάνονται στις μελέτες (ο επίσημος ορισμός των ΝΑ απο το NCI είναι οι ασθενείς ηλικίας 15-39), λίγες από αυτές έχουν αναλύσει και παρουσιάσει αποτελέσματα συγκεκριμένα για τους ΝΑ.

 

  1. 2.    ΒΙΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΜΕΛΑΝΩΜΑΤΟΣ ΣΤΟΥΣ ΝΕΩΤΕΡΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ

Η βιοπαθολογία του νεανικού μελανώματος είναι αντικείμενο μεγάλης αμφισβήτησης. Από παθολογοανατομικής άποψης, ενώ είναι αληθές ότι υπάρχουν κλινικές και παθολογοανατομικές ομοιότητες μεταξύ των μελανωμάτων, υπάρχουν και γνωστές εξαιρέσεις (π.χ. κακοήθεις κυανοί σπίλοι) οι οποίες δεν εμφανίζουν τα κοινά χαρακτηριστικά όπως η ατυπία και η προς την επιφάνεια (Pagetoid) επέκταση.

Στους ΝΑ, μια υποομάδα μελανοκυτταρικών νεοπλασμάτων με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης και δυσκολία διάγνωσης είναι τα ατρακτοειδή και επιθηλιοειδή ή Spitzoid μελανώματα. Ο όρος σπίλος Spitz εισήχθη από τη Sophie Spitz το 1948 χαρακτηρίζοντας έτσι το μελάνωμα της παιδικής ηλικίας.6 Κλινικά, αυτές οι βλάβες εμφανίζονται ως καλοήθεις, μικροί (<1εκ) και ασυμπτωματικοί επιφανειακοί όγκοι του δέρματος, θολωτού σχήματος και ροζ, καφέ ή μαύρου χρώματος. Από παθολογοανατομικής άποψης, αυτοί οι μελανοκυτταρικοί σπίλοι αποτελούνται από ατρακτοειδή και επιθηλιοειδή κύτταρα και εμφανίζουν υπερπλασία της επιδερμίδας, ζώνωση, σωμάτια Kamino, γιγαντοκύτταρα στο δερμο-επιδερμικό όριο και ποικίλου βαθμού Pagetoid επέκταση. Επιπρόσθετα, δεν εμφανίζουν μεταλλάξεις του BRAF, ενώ εμφανίζουν υψηλή έκφραση του p16. Η ιδιατερότητα με τους σπίλους Spitz είναι ότι ενώ συχνά βρίσκονται μεταστάσεις στους περιοχικούς λεμφαδένες, πολύ σπάνια καταγράφονται θάνατοι από μεταστατική νόσο. Έτσι, εισήχθη ο όρος «μελανοκυτταρικός όγκος αμφιβόλου δυναμικού κακοήθειας» (MELanocytic Tumor of Uncertain Malignant Potential, MELTUMP) που περιλαμβάνει όγκους που δεν μπορούν να χαρακτηριστούν με ασφάλεια ως καλοήθεις, όπως οι σπίλοι Spitz.

Η εμφάνιση μελανώματος στους ΝΑ σχετίζεται συχνά με την ύπαρξη κληρονομικών συνδρόμων, όπως οι μεγάλοι συγγενείς μελανοκυτταρικοί σπίλοι και η μελαγχρωματική ξηροδερμία. Επίσης, οι δυσπλαστικοί σπίλοι, που εμφανίζονται στο 5% του πληθυσμού, αποτελούν δυνητικά πρόδρομες εκδηλώσεις μελανώματος και στους ΝΑ. Όσον αφορά την ιστολογία, οι πιο συχνοί ιστολογικοί τύποι στους ΝΑ είναι το επιπολής επεκτεινόμενο και το οζώδες μελάνωμα. Το μελάνωμα στους ΝΑ ακολουθεί την ίδια σταδιοποίηση (7η έκδοση της AJCC του 2009) με αυτή των ενηλίκων που περιγράφεται στον Πίνακα 1.

 

  1. 3.    ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

Στις μέρες μας, η χειρουργική αντιμετώπιση των ΝΑ με μελάνωμα γίνεται σύμφωνα με τα συμπεράσματα που έχουν εξαχθεί από προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες για ενήλικες. Για τους ΝΑ με μελάνωμα, υπάρχει αμφισβήτηση σχετικά με την χειρουργική αντιμετώπισή τους λόγω της αυξημένης συχνότητας νεοπλασμάτων των οποίων η βιολογική συμπεριφορά μπορεί να διαφέρει από αυτή του κλασσικού μελανώματος των ενηλίκων. Για παράδειγμα, το σκεπτικό για την πραγματοποίηση ή όχι βιοψίας «φρουρού» λεμφαδένα (ΒΦΛ) και η ερμηνεία των αποτελεσμάτων αυτής ίσως να μην πρέπει να εφαρμόζεται σύμφωνα με τα δεδομένα των ενηλίκων.

Γενικά, για τους ασθενείς κάτω των 30 χρόνων κάθε μελάνωμα με βάθος ανάπτυξης κατά Breslow ίσο ή μεγαλύτερο από 1χιλ θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με τοπική εκτομή με ελεύθερο χειρουργικό όριο τουλάχιστον 2εκ. Παρόλα αυτά, σε μελανώματα μεταξύ 1 και 2χιλ, ιδιαίτερα σε ευαίσθητες περιοχές όπως στο μάτι ή στα χείλη που το κοσμητικό αποτέλεσμα είναι επιθυμητό, η εκτομή με όριο μεταξύ 1-2εκ είναι αποδεκτή. Για τα μελανώματα βάθους κάτω του 1χιλ, προτείνεται όριο εκτομής ίσο με 1εκ, τουλάχιστον. Σε μελανώματα in situ απαιτείται χειρουργικό όριο τουλάχιστον 5χιλ. Σε όλα τα διηθητικά μελανώματα θα πρέπει η ευρεία εκτομή να φτάνει στην περιτονία του μυός κάτωθεν της βλάβης, ώστε να περιλαμβάνει όλο τον υποδόριο ιστό, με όριο 1 ή 2εκ.7,8

Όσον αφορά τη ΒΦΛ, δεν έχει ένδειξη να πραγματοποιείται σε μελανώματα με βάθος μικρότερο ή ίσο με 1χιλ χωρίς εξέλκωση ή με επίπεδο διήθησης κατά Clark έως και ΙΙΙ ή λιγότερες από 1 μίτωση/τετρ.χιλ (Στάδιο ΙΑ).8 Αντιθέτως, η ΒΦΛ έχει ένδειξη σε ασθενείς κάτω των 30 με μελάνωμα που παρουσιάζει εξέλκωση ή 1 μίτωση/τετρ.χιλ και περισσότερο. Σε περιπτώσεις μελανώματος με βάθος κάτω των 0.76χιλ τα δεδομένα δεν επαρκούν για σύσταση της ΒΦΛ, οπότε θα πρέπει να συνεκτιμηθούν άλλα χαρακτηριστικά του μελανώματος, όπως η περινευρική διήθηση ή η διήθηση αγγείων και λεμφαγγείων, η απουσία λεμφοκυτταρικής απάντησης ή η παρουσία χαρακτηριστικών υποστροφής. Στο παρελθόν, τα δεδομένα συνηγορούσαν υπέρ της αυξημένης πιθανότητας υποτροπής των μελανωμάτων σε υποστροφή, αλλά τα δεδομένα που συλλέχθησαν για την 7η έκδοση της AJCC υποστηρίζουν ένα πιο ευνοΐκό αποτέλεσμα.9

Το επόμενο ερώτημα αφορά το όφελος που υπάρχει από τον πλήρη λεμφαδενικό καθαρισμό (ΠΛΚ) στους ΝΑ με μελάνωμα όταν η ΒΦΛ είναι θετική. Δυστυχώς δεν υπάρχουν προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες για να απαντηθεί το ερώτημα αυτό και επιπρόσθετα είναι αμφίβολο εάν οι ΝΑ με θετική ΒΦΛ έχουν ευνοϊκότερη πρόγνωση σε σχέση με τους πιο ηλικιωμένους ασθενείς. Οι Roaten και συνεργάτες αναφέρουν ένα ποσοστό 40% θετικής ΒΦΛ σε ασθενείς 12-20 ετών (μερικοί με άτυπους σπίλους Spitz) χωρίς να εμφανίζεται καμία υποτροπή σε διάμεσο διάστημα παρακολούθησης 35 μηνών, σε σύγκριση με ποσοστά 18%, 25% και 9.1% όσον αφορά τη θετική ΒΦΛ, την υποτροπή και τη θνησιμότητα, αντίστοιχα, για τους ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 20 ετών, σε διάστημα 17 μηνών (p=0.01).10,11 Οι Livestro και συνεργάτες αναφέρουν ένα ποσοστό 50% θετικής ΒΦΛ σε 18 ασθενείς κάτω των 21 ετών με μεγαλύτερη συνολική επιβίωση σε σύγκριση με αυτούς άνω των 21 ετών, χωρίς η διαφορά αυτή να είναι στατιστικά σημαντική (5-ετής επιβίωση <21=91.3% έναντι >21=86.2%, μέση ηλικία 17.2 έναντι 53.8 έτη).12 Γενικά, διάφορες μελέτες υποστηρίζουν ότι το ποσοστό θετικών ΒΦΛ είναι μεγαλύτερο στους ΝΑ σε σχέση με τους πιο ηλικιωμένους, ειδικά εάν αυτό συσχετισθεί με τον μιτωτικό δείκτη του αρχικού όγκου.10,12 Η επίδραση της θετικής  ΒΦΛ στην επιβίωση των ΝΑ δεν είναι επαρκώς τεκμηριωμένη, έτσι η περαιτέρω αντιμετώπιση θα πρέπει να συμβαδίζει με αυτή των ενηλίκων με πλήρη λεμφαδενικό καθαρισμό (ΠΛΚ) της περιοχής της θετικής ΒΦΛ. Με βάση την Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT-I), οι ασθενείς με θετική ΒΦΛ που υποβάλλονται σε ΠΛΚ αναμένεται να έχουν βελτιωμένη επιβίωση ελεύθερης νόσου σε σύγκριση με τους ασθενείς που απλά θα παρακολουθούνται.13 Επιπροσθετα, η επιβίωση των ασθενών που υποβάλλονται σε ΠΛΚ έπειτα από θετική ΒΦΛ φαίνεται να είναι βελτιωμένη σύμφωνα με μια άλλη μελέτη επεξεργασίας δεδομένων της βάσης SEER.14 Συμπερασματικά για τους ΝΑ, προτείνεται ο ΠΛΚ μετά από θετική ΒΦΛ για κάθε μελάνωμα με βάθος διήθησης >1χιλ και θα πρέπει να εφαρμόζεται σε κάθε βλάβη που εμφανίζει εξέλκωση ή διηθημένο όριο στην αρχική βιοψία.15

 

  1. 4.    ΕΠΙΚΟΥΡΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Επιπροσθέτως της διήθησης των περιοχικών λεμφαδένων, το βάθος διήθησης κατά Breslow και η παρουσία εξέλκωσης είναι η βάση για τη συστηματική θεραπεία. Ενώ η θετική ΒΦΛ σχετίζεται με πτωχή ελεύθερης νόσου και συνολική επιβίωση των μελανωμάτων με βάθος διήθησης <1χιλ,16 η ΒΦΛ δεν προτείνεται σε αυτό το στάδιο εκτός από τις περιπτώσεις ασθενών υψηλού κινδύνου. Σε μια μελέτη στην οποία περιελήφθη ένα μεγάλο ποσοστό ΝΑ (76 ασθενείς με ηλικία μικρότερη των 35 ετών επί συνόλου 429 ασθενών), η εξέλκωση της βλάβης, ο υψηλός μιτωτικός δείκτης, το άρρεν φύλο και η παρουσία κάθετης ανάπτυξης του όγκου αντί επιφανειακής και η νεαρή ηλικία, αποτέλεσαν παράγοντες υψηλού κινδύνου για θετική ΒΦΛ.17 Η χρήση επικουρικής συστηματικής θεραπείας για τα μεγαλύτερου βάθους διήθησης μελανώματα και για αυτά με θετικούς λεμφαδένες συνεχίζει να είναι υπό αμφισβήτηση παγκοσμίως, αλλά θα πρέπει να επαναπροσδιοριστεί υπό το φως των πρόσφατων ευρημάτων ότι σχεδόν το 50% των μελανωμάτων με βάθος διήθησης <1χιλ και θετική ΒΦΛ υποτροπιάζουν μέσα σε 10 έτη από τη διάγνωση ενώ εμφανίζουν ποσοστό θανάτου στα 10 έτη της τάξης του 17%.16

 

Α) Επικουρική θεραπεία με Ιντερφερόνη

Ο μόνος εγκεκριμένος παράγοντας για την επικουρική θεραπεία του μελανώματος είναι η Ιντερφερόνη άλφα-2β (IFNα-2b) σε υψηλή δόση. Το θεραπευτικό σχήμα περιλαμβάνει δόση 20 εκατομμυρίων διεθνών μονάδων (IU) ανά τετρ. μέτρο σώματος (ΜΙU/m2) σε δύο φάσεις – ενδοφλέβια χορήγηση αυτής της δόσης 5 φορές την εβδομάδα για 4 εβδομάδες (φάση εφόδου) ακολουθούμενη από χορήγηση 10 ΜΙU/m2 υποδορίως 3 φορές την εβδομάδα για 48 εβδομάδες (φάση συντήρησης).

Τρεις κύριες μελέτες καθιέρωσαν την IFNα-2β ως επικουρική θεραπεία του μελανώματος των ενηλίκων. Το 1996, η ECOG ανακοίνωσε τα αποτελέσματα της μελέτης Ε1684 όπου για πρώτη φορά η επικουρική θεραπεία με IFNα-2b προκαλούσε σημαντική παράταση της ελεύθερης υποτροπής και συνολικής επιβίωσης. Στη μελέτη αυτή τυχαιοποιήθηκαν 287 ασθενείς με μελάνωμα βάθους διήθησης μεγαλύτερο των 4χιλ ή με θετικούς λεμφαδένες σε θεραπεία με IFNα-2β ή παρακολούθηση.18 Σε αυτή τη μελέτη, όπως και σε αυτές που ακολούθησαν, η διαστρωμάτωση των ασθενών ανάλογα με την ηλικία έγινε σε μικρότερους ή μεγαλύτερους από 50 έτη, οπότε η εξαγωγή συμπερασμάτων για τους ΝΑ είναι δύσκολη. Μετά από 7 περίπου έτη παρακολούθησης, η IFNα-2β φαίνεται ότι παρατείνει σημαντικά την ελεύθερη υποτροπής και συνολική επιβίωση, πετυχαίνοντας ένα 5-ετές πλεονέκτημα ελεύθερης υποτροπής επιβίωση της τάξης του 11% (σχετικός κίνδυνος=1.42).19

Η μελέτη Intergroup E1690 τυχαιοποίησε 642 ασθενείς με Τ4 όγκους ή θετικούς λεμφαδένες σε τρία σκέλη: παρακολούθηση, IFNα-2β σε υψηλή δόση και σε χαμηλή δόση 3 MIU/m2 3 φορές την εβδομάδα. Οι ασθενείς που έλαβαν υψηλή δόση IFNα-2β εμφάνισαν σημαντική παράταση της διάμεσης επιβίωσης ελεύθερης υποτροπής αλλά όχι της συνολικής επιβίωσης.20 Η τρίτη μελέτη Intergroup E1694 τυχαιοποίησε 880 ασθενείς στο να λάβουν υψηλή δόση IFNα-2β ή το εμβόλιο GM2KLH/QS-21. H μελέτη έκλεισε πρόωρα στους 16 μήνες παρακολούθησης όταν η ενδιάμεση ανάλυση έδειξε στατιστικά σημαντικά βελτιωμένη ελεύθερη υποτροπής και συνολική επιβίωση στο σκέλος της υψηλής δόσης IFNα-2b.21

Στην αρχική μελέτη οι ασθενείς εμφάνισαν υψηλά ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών, με το 67% αυτών να παρουσιάζουν τοξικότητες 3ου βαθμού. Αυτό οδήγησε στο σχεδιασμό μελετών με χρησιμοποίηση χαμηλών δόσεων IFNα-2b, οι οποίες όμως γενικά δεν έδειξαν κάποιο όφελος.20,22,23 Επιπρόσθετα, μια άλλη μελέτη της ECOG έδειξε ότι η τοξικότητα της IFNα-2β αντισταθμίζεται από το κλινικό της όφελος.24 Παρόλα αυτά, ενώ η βελτίωση της ελεύθερης υποτροπής επιβίωσης με τη χρήση υψηλής δόσης IFNα-2β είναι γενικά αποδεκτή, παραμένει υπό αμφισβήτηση εάν αυτό μεταφράζεται σε μακροχρόνιο όφελος ως προς την συνολική επιβίωση των ασθενών. Δύο μετα-αναλύσεις μελετών, το 2003 και το 2008, έβγαλαν το συμπέρασμα ότι θεραπεία με υψηλή δόση IFNα-2β παρατείνει σημαντικά την ελεύθερη υποτροπής επιβίωση με ένα μικρό όφελος ως προς την συνολική επιβίωση.25,26 Στις μελέτες Ε1684, Ε1690 και Ε1694 παρατηρήθηκε ότι οι ασθενείς που ελάμβαναν IFNα-2β εμφάνιζαν συχνά αλλαγές στη λειτουργία του θυρεοειδούς με ή χωρίς υποθυρεοειδισμό, καθώς επίσης και αποχρωματισμό του δέρματος τύπου λεύκης. Η Ελληνική Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα (HeCOG) με την προοπτική μελέτη He 13/A έδειξε εντυπωσιακές διαφορές όσον αφορά το κλινικό όφελος μεταξύ των ασθενών που εκδήλωσαν ή όχι αυτοανοσία. Το 26% των ασθενών που έλαβε IFNα-2β ανέπτυξε αυτο-αντισώματα ή άλλες κλινικές εκδηλώσεις αυτοανοσίας και αυτοί οι ασθενείς εμφάνισαν 50 φορές μεγαλύτερη ελεύθερη υποτροπής και συνολική επιβίωση.27 Έτσι με αυτό τον τρόπο μπορεί να επιλεγεί ποιος πληθυσμός ασθενών θα ωφεληθεί περισσότερο από την επικουρική θεραπεία με IFNα-2β.

Στο παρελθόν είχε διατυπωθεί η άποψη ότι η διάρκεια της θεραπείας μπορεί να είναι σημαντική για το κλινικό όφελος.28 Έτσι, θεωρήθηκε ότι η χρήση της πεγκυλιωμένης IFNα-2β, επιτρέποντας την παράταση του χρόνου θεραπείας, θα είχε μεγαλύτερο όφελος με λιγότερη τοξικότητα. Η μελέτη της EORTC συνέκρινε την 5-ετή θεραπεία με πεγκυλιωμένη IFNα-2β με την παρακολούθηση των ασθενών και διαπίστωσε σημαντική αύξηση της ελεύθερης υποτροπής επιβίωση χωρίς όφελος για τη συνολική επιβίωση. Η υποομάδα των ασθενών σταδίου ΙΙΙΑ με μικροσκοπική διήθηση των λεμφαδένων (Ν1) εμφάνισε σημαντικό όφελος και ως προς τη συνολική επιβίωση. Όσον αφορά την τοξικότητα, αυτή παραμένει σε υψηλά επίπεδα με το 45% των ασθενών να εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες 3ου και 4ου βαθμού. Έτσι λαμβάνοντας υπόψη την τοξικότητα, που δεν διαφέρει κατά πολύ από αυτή της μη-πεγκυλιωμένης IFNα-2β, την απουσία απευθείας σύγκριση με τη θεραπεία υψηλής δόσης IFNα-2β, και του γεγονότος ότι οι μισοί από τους ασθενείς σταδίου ΙΙΙΑ θα θεραπευτούν με τη χειρουργική εξαίρεση μόνο, δεν μπορεί να υποστηριχθεί ότι η πεγκυλιωμένη IFNα-2β αντιπροσωπεύει μια εξέλιξη της επικουρικής θεραπευτικής αντιμετώπισης των ασθενών με μελάνωμα. Επιπρόσθετα, όπως και με τις άλλες μελέτες, δεν μπορούν να βγουν ασφαλή συμπεράσματα για τους ΝΑ αφού αυτοί συμπεριελήφθησαν στην ομάδα 18-49 ετών διαστρωμάτωσης της μελέτης.29

Διάφορες άλλες μελέτες διερεύνησαν την τροποποίηση της διάρκειας της θεραπείας με IFNα-2β. Η ελληνική μελέτη της HeCOG συνέκρινε ένα τροποποιημένο σχήμα 15 MIU/m2 IFNα-2β την ημέρα για 1 μήνα με το ίδιο σχήμα ακολουθούμενο από 10 MIU/m2 την ημέρα 3 φορές την εβδομάδα για 1 έτος, χωρίς να υπάρξουν διαφορές ως προς το κλινικό όφελος.30  Η γερμανική μελέτη ΜΜ-ADJ-5 συνέκρινε το τυπικό σχήμα χορήγησης IFNα-2β της Ε1684 έναντι της διακοπτόμενης θεραπείας με 20 MIU/m2 για 5 ημέρες ανά εβδομάδα για 4 εβδομάδες επαναλαμβανόμενη ανά 4 μήνες. Στην ενδιάμεση ανάλυση που έγινε, δεν αναφέρθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές ως προς το κλινικό όφελος, αλλά υπήρχαν σημαντικές διαφορές ως προς την τοξικότητα.31

Συμπερασματικά, παρόλη τη συνεχιζόμενη αμφισβήτηση, η χορήγηση υψηλής δόσης IFNα-2β παραμένει η μόνη εγκεκριμένη επικουρική θεραπεία για τους ασθενείς με εξαιρεθέν μελάνωμα και υψηλό κίνδυνο για υποτροπή. Η αποτελεσματικότητα της χορήγησης IFNα-2β μπορεί να βελτιωθεί χρησιμοποιώντας προβλεπτικούς παράγοντες που καθορίζουν συγκεκριμένες υποομάδες ασθενών. Όσον αφορά τους ΝΑ, δεν μπορούν να εξαχθούν ασφαλή συμπερασμάτα από τις μέχρι τώρα μελέτες, αλλά η ανοχή στη χορήγηση υψηλής δόσης IFNα-2β φαίνεται να είναι βελτιωμένη χωρίς να απαιτείται τροποποίηση της δόσης, γεγονός που ισχύει και για τους παιδιατρικούς ασθενείς έως 14 ετών.32

 

Β)  Αντιμετώπιση της μεταστατικής νόσου

Για τους ασθενείς με μελάνωμα σταδίου IV η πρόγνωση παραμένει πτωχή, με διάμεση συνολική επιβίωση κάτω του έτους και με λιγότερο από το 10% των ασθενών να επιζούν πέρα της 5-ετίας.33 Μέχρι πρόσφατα, οι μόνοι εγκεκριμένοι  παράγοντες για την αντιμετώπιση των ασθενών με μεταστατικό μελάνωμα ήταν η δακαρβαζίνη (DTIC) και η ιντερλευκίνη-2 (IL-2).

H (DTIC) έχει κάποια δραστικότητα στο μεταστατικό μελάνωμα και παρουσιάζει ποσοστά αντικειμενικών ανταποκρίσεων της τάξης του 15-25%.34 Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης είναι μεταξύ 4-6 μηνών με διάμεση συνολική επιβίωση λιγότερο των 9 μηνών και 6-ετή επιβίωση λιγότερο του 2%.34 Το από του στόματος ανάλογο της DTIC, η τεμοζολαμίδη, παρουσιάζει το θεωρητικό πλεονέκτημα ότι διαπερνά τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό. Επιπρόσθετα, μια συγκριτική μελέτη της EORTC μεταξύ της DTIC και της τεμοζολαμίδης δεν έδειξε διαφορές για τους δύο παράγοντες ως προς την ελεύθερη υποτροπής και τη συνολική επιβίωση.35

Το 1998, η χορήγηση υψηλής δόσης IL-2 εγκρίθηκε από το FDA για την αντιμετώπιση του μεταστατικού μελανώματος με βάση ευρήματα από 8 κλινικές μελέτες επί συνόλου 270 ασθενών.36 Μια επόμενη ανάλυση έδειξε ένα ποσοστό αντικειμενικών ανταποκρίσεων της τάξης του 16%, με ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης 6% και με διάμεση διάρκεια αυτής τους 8.9 μήνες. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 12 μήνες, αλλά το σημαντικότερο ήταν ότι στα 5 έτη το 11% των ασθενών ήταν ζωντανοί.37 Ενώ είναι γενικά αποδεκτό ότι οι μακροχρόνιες ανταποκρίσεις με την IL-2 είναι πιθανές σε συγκεκριμένους ασθενείς, εν τούτοις, η θεραπεία με IL-2 συνοδεύεται από σημαντική τοξικότητα που απαιτεί υποστήριξη μονάδας εντατικής θεραπείας και παρουσιάζει αυξημένη νοσηρότητα. Έτσι, γίνονται προσπάθειες για χρήση χαμηλότερων δόσεων όπως έγινε και με την IFNα.

Η επόμενη εξέλιξη στη θεραπευτική προσέγγιση του μεταστατικού μελανώματος ήταν ο συνδυασμός ενός ανοσολογικού παράγοντα (IL-2 ή IFNα) με τη χημειοθεραπεία, η λεγόμενη βιοχημειοθεραπεία. Σε μια μελέτη φάσης ΙΙΙ, το ποσοστό ανταποκρίσεων με τη βιοχημειοθεραπεία ήταν 48% έναντι 25% με τη κλασσική χημειοθεραπεία. Παρά την αυξημένη τοξικότητα, η διάμεση συνολική επιβίωση αυξήθηκε από 9.2 σε 11.9 μήνες.38 Στη μελέτη ECOG E3695, ένα σύνολο 395 ασθενών τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν βιοχημειοθεραπεία (Ν=200) ή χημειοθεραπεία (Ν=195). Η βιοχημειοθεραπεία επέδειξε αυξημένο ποσοστό ανταποκρίσεων της τάξης του 19.5% σε σύγκριση με το 13.8% της χημειοθεραπείας, και παράταση της επιβίωσης ελεύθερης υποτροπής ήταν από 2.9 σε 4.8 μήνες. Όπως και με τις περισσότερες μελέτες στο μελάνωμα δεν υπήρχε διαφορά ως προς τη συνολική επιβίωση και δυστυχώς δεν μπορούν να βγουν και από αυτές τις μελέτες ασφαλή συμπεράσματα για τη συμπεριφορά των ΝΑ.39

 

Γ)  Νέες στρατηγικές θεραπείας στο μελάνωμα

Το 2008, μια μετα-ανάλυση 42 μελετών φάσης ΙΙ στο μεταστατικό μελάνωμα έθεσε ως σημεία αναφοράς για τις μελλοντικές μελέτες φάσης ΙΙ το 15% όσον αφορά το ποσοστό ασθενών με ελεύθερη υποτροπής επιβίωση στους 6 μήνες και το 30% ως ποσοστό των εν ζωή ασθενών στους 12 μήνες. Αυτά τα ποσοστά αντιπροσωπεύουν τη φυσική ιστορία του μελανώματος. Παρά την ύπαρξη μικρών, αλλά στατιστικά σημαντικών, διαφορών όσον αφορά την ελευθερη υποτροπής επιβίωση σε σχέση με την ηλικία, δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές όσον αφορά τη συνολική επιβίωση. Η διαστρωμάτωση των ασθενών σε αυτή τη μελέτη έγινε σε τρεις κατηγορίες με αυτούς κάτω των 46 ετών και πάνω των 60 ετών να εμφανίζουν χειρότερο κλινικό αποτέλεσμα σε σχέση με την ομάδα 46 έως 60 ετών. Υπήρξε μια αλληλεπίδραση ηλικίας και κατάστασης λειτουργικής ικανότητας, με πολύ μεγαλύτερη επίδραση της τελευταίας στην ελεύθερη υποτροπής επιβίωση. Η κατάσταση λειτουργικής ικανότητας, η παρουσία σπλαχνικής νόσου, το φύλο του ασθενούς και οι εγκεφαλικές μεταστάσεις ήταν σημαντικοί προβλεπτικοί παράγοντες της συνολικής επιβίωσης.40

Το κυτταροτοξικό Τ λεμφοκυτταρικό αντιγόνο-4  (Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4) είναι ένα επιφανειακό μόριο των Τ κυττάρων το οποίος δρα ως αρνητικός ρυθμιστής ενεργοποίησης ανταγωνιζόμενο το μόριο CD28 για τη σύνδεση των μορίων Β7.1 και Β7.2 των αντιγονοπαρουσιαζόντων κυττάρων. Η ιπιλιμουμάμπη, ένα αντίσωμα έναντι του CTLA-4, έλαβε πρόσφατα έγκριση για τη θεραπεία του ανεγχείρητου σταδίου ΙΙΙ ή του μεταστατικού σταδίου IV μελανώματος. Η έγκριση βασίζεται σε μια μελέτη φάσης III που τυχαιοποίησε 676 ασθενείς με ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα που είχαν λάβει θεραπεία προηγουμένως με ένα ή περισσότερα από τα παρακάτω: IL-2, δακαρβαζίνη, τεμοζολομίδη, φοτεμουστίνη ή καρβοπλατίνη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 3:1:1 για να λάβουν είτε ιπιλιμουμάμπη (3mg/kg) σε συνδυασμό με το υπό διερεύνηση  εμβόλιο gp 100 (n=403), μόνο ιπιλιμουμάμπη (3mg/kg, n=137), είτε μόνο gp100 (n=136). Οι ασθενείς που έλαβαν ιπιλιμουμάμπη μαζί με gp100 είχαν σημαντική μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 32% έναντι του σκέλους gp100. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 10.1, 10 και 6 μήνες για το σκέλος της ιπιλιμουμάμπης μόνο, το σκέλος της ιπιλιμουμάμπης + gp100 και το σκέλος gp100 μόνο, αντίστοιχα, με μερικούς ασθενείς στα σκέλη της ιπιλιμουμάμπης να επιβιώνουν για 3 με 4 έτη. Τα είδη των ανεπιθύμητων ενεργειών που συνδέονται με την ιπιλιμουμάμπη είναι γενικά συνδεδεμένα στο μηχανισμό του ανοσοποιητικού λόγω της ενεργοποίησης και του πολλαπλασιασμού των Τ κυττάρων. Αυτές οι διαμεσολαβούμενες από το ανοσοποιητικό σύστημα ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να αφορούν σε οποιοδήποτε όργανο. Ωστόσο, οι πιο συνήθεις σοβαρές, σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό, ανεπιθύμητες αντιδράσεις είναι η εντεροκολίτιδα, η ηπατίτιδα, η δερματίτιδα (συμπεριλαμβανομένης της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης), η νευροπάθεια και η ενδοκρινοπάθεια.41 Σε μια δεύτερη μελέτη, 502 ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για το μεταστατικό μελάνωμα, τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν την ιπιλιμουμάμπη 10mg/kg σε συνδυασμό με το χημειοθεραπευτικό παράγοντα δακαρβαζίνη (850 mg/m2) ή δακαρβαζίνη μεμονωμένα. Σε αυτή τη μελέτη υπήρξε σημαντική βελτίωση της συνολικής επιβίωσης (HR = 0,72, P=0,0009) στους ασθενείς που έλαβαν ιπιλιμουμάμπη και δακαρβαζίνη έναντι εκείνων που έλαβαν δακαρβαζίνη μόνο. Υψηλότερα εκτιμώμενα ποσοστά επιβίωσης παρατηρήθηκαν στο ένα έτος (47.3% έναντι 36.3%), τα δύο έτη (28.5% έναντι 17.9 %) και τα τρία έτη (20.8% έναντι 12.2%) σε ασθενείς που έλαβαν ιπιλιμουμάμπη και δακαρβαζίνη έναντι εκείνων που έλαβαν δακαρβαζίνη μόνο. Η διάμεση συνολική επιβίωση στο σκέλος με ιπιλιμουμάμπη και δακαρβαζίνη ήταν 11.2 μήνες σε σχέση με 9.1 μήνες στο σκέλος με δακαρβαζίνη μόνο.42 Έτσι η ιπιλιμουμάμπη αποτελεί την πρώτη εδώ και δύο δεκαετίες θεραπεία που έλαβε έγκριση για την αντιμετώπιση του μεταστατικού μελανώματος και τη μοναδική που ξεκάθαρα αύξησε σημαντικά τη διάμεση συνολική επιβίωση των ασθενών.

Μια άλλη ομάδα παραγόντων που αναπτύχθηκε και δοκιμάστηκε πρόσφατα είναι οι από του στόματος μικρομοριακοί αναστολείς κινασών. Οι πρώτοι που δοκιμάστηκαν είναι οι αναστολείς του BRAF μονοπατιού, το οποίο παρουσιάζει μετάλλαξη στο 40-60% των ασθενών, με πιο συχνή τη μετάλλαξη V600E (~90%). Η σοραφενίμπη καταστέλλει τα BRAF και CRAF και έχει δειχθεί ότι είναι δραστική σε ασθενείς με μελάνωμα όταν συνδυάζεται με χημειοθεραπεία. Παρόλα αυτά στη φάσης ΙΙΙ μελέτη PRISM, η σοραφενίμπη όταν προστέθηκε στο συνδυασμό πακλιταξέλης και καρμποπλατίνης δεν έδειξε κανένα όφελος.43 Πρόσφατα, ένας άλλος από του στόματος μικρομοριακός αναστολέας του BRAF, η βεμουραφενίμπη, δοκιμάστηκε έναντι της δακαρβαζίνης σε φάσης ΙΙΙ μελέτη (ΒRΙΜ3) στην οποία συμμετείχαν 675 ασθενείς με μη προθεραπευμένο, θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600Ε μεταστατικό μελάνωμα. Η μελέτη έδειξε ότι η βεμουραφενίμπη βελτίωσε εντυπωσιακά τη συνολική επιβίωση καθώς επίσης και την επιβίωση χωρίς εξέλιξη. Ειδικότερα, ο κίνδυνος θανάτου μειώθηκε κατά 63% στους ασθενείς που έλαβαν βεμουραφενίμπη, σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν χημειοθεραπεία. Επιπλέον, η βεμουραφενίμπη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου κατά 74%, σε σύγκριση με τη δακαρβαζίνη. Το ποσοστό ανταπόκρισης στη βεμουραφενίμπη ήταν 48% έναντι 5% στο σκέλος της δακαρβαζίνης. Αξίζει, επίσης, να σημειωθεί ότι μετά από 6 μήνες, το 84% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με βεμουραφενίμπη ήταν εν ζωή, σε σύγκριση με το 64% της ομάδας που έλαβε δακρβαζίνη. Έτσι, η βεμουραφενίμπη έλαβε πρόσφατα έγκριση για την αντιμετώπιση των ασθενών με μελάνωμα που φέρει τη μετάλλαξη BRAF V600E.

 

 

  1. 5.    ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Για τη βέλτιστη αντιμετώπιση των ΝΑ με μελάνωμα απαιτούνται νέες μελέτες και προς το παρόν, δεν μπορούν να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα χωρίς πιστοποιημένες αναλύσεις του κλινικού αποτελέσματος από τις μελέτες των ενηλίκων. Η διαφορετική βιολογική συμπεριφορά του μελανώματος και των άτυπων μελανοκυτταρικών νεοπλασμάτων των νέων θα μπορούσε να εξηγήσει μια βελτιωμένη κλινική έκβαση σε σχέση με τους ενήλικες. Αυτό όμως θα πρέπει να εξεταστεί μέσα στο πλαίσιο νέων κλινικών μελετών με ικανό αριθμών ασθενών και με διαστρωμάτωση σε ηλικιακές ομάδες των 15-39, 40-60 και πάνω από 60 ετών, ώστε να εξαχθούν σημαντικά συμπεράσματα. Επί του παρόντος, είναι γνωστό ότι στους ΝΑ είναι πιο πιθανή η διήθηση των περιοχικών λεμφαδένων αλλά λιγότερο πιθανή η υποτροπή σε απομακρυσμένα όργανα. Ο ρόλος της ανοσοθεραπείας είναι πιθανό να είναι διαφορετικός στους ΝΑ και οι μεταλλάξεις του νεοπλάσματος μπορεί επίσης να διαφέρουν, όμως και αυτά θα πρέπει να εξεταστούν με νέες μελέτες. Με αυτόν τον τρόπο, όπως επίσης και με τη συνεργασία των ειδικών σε διαφορετικά επιστημονικά πεδία θα μπορέσει να τεθεί η βάση για τη βελτίωση της θεραπευτικής αντιμετώπισης του μελανώματος στους ΝΑ.44

 

 

Πίνακας 1: Σταδιοποίηση του μελανώματος (7η έκδοση της AJCC, 2009)

Ταξινόμηση

Πάχος (χιλ)

Εξέλκωση/Μιτώσεις

T
    Tis Δεν αξιολογείται Δεν αξιολογείται
    T1 ≤ 1.00 a: Χωρίς εξέλκωση και μιτώσεις < 1/mm2
b: Με εξέλκωση ή μιτώσεις ≥ 1/mm2
    T2 1.01-2.00 a: Χωρίς εξέλκωση
b: Με εξέλκωση
    T3 2.01-4.00 a: Χωρίς εξέλκωση
b: Με εξέλκωση
    T4 > 4.00 a: Χωρίς εξέλκωση
b: Με εξέλκωση

 

N Αριθμός λεμφαδένων Κατάσταση λεμφαδένων
    N0 0 Δεν αξιολογείται
    N1 1 a: Μικρομετάσταση (μη εμφανής κλινικά)
b: Μακρομετάσταση (εμφανής κλινικά)
    N2 2-3 a: Μικρομετάσταση
b: Μακρομετάσταση
c: Δορυφορική (in transit) χωρίς λεμφαδενική μετάσταση
    N3 Μετάσταση σε 4+ λεμφαδένες ή συμφυόμενοι λεμφαδένες ή δορυφορική (in transit) μετάσταση με λεμφαδενική μετάσταση

 

M Θέση LDH ορού
    M0 Χωρίς μετάσταση Δεν αξιολογείται
    M1a Απομακρυσμένη δερματική, υποδόρια ή λεμφαδενική μετάσταση Φυσιολογική
    M1b Πνευμονική μετάσταση Φυσιολογική
    M1c Όλες οι άλλες σπλαχνικές μεταστάσεις Φυσιολογική
Κάθε απομακρυσμένη μετάσταση Αυξημένη

 

Κλινική σταδιοποίηση

T

N

M
0 Tis N0

M0

IA T1a N0

M0

IB T1b N0

M0

T2a N0

M0

IIA T2b N0

M0

T3a N0

M0

IIB T3b N0

M0

T4a N0

M0

IIC T4b N0

M0

III Any T N > N0

M0

IV Any T Any N

M1

 

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Siegel R, Ward E, Brawley O, Jemal A. Cancer statistics, 2011: the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths. CA Cancer J Clin 2011;61:212-236.
  2. Cinar P, Zell JA, Taylor TH, et al. Pediatric and AYA invasive cutaneous melanoma: population-based study comparing adult melanoma cases. J Clin Oncol (ASCO Meeting Abstracts) 2008;26:9071.
  1. Boissel N, Auclerc MF, Lhéritier V, et al. Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults? Comparison of the French FRALLE-93 and LALA-94 trials. J Clin Oncol 2003;21:774–780.
  2. Bleyer A, Barr R, Hayes-Lattin B, et al. The distinctive biology of cancer in adolescents and young adults. Nat Rev Cancer 2008;8:288–298.
  3. Bleyer A. Young adult oncology: the patients and their survival challenges. CA Cancer J Clin 2007;57:242–255.
  4. Spitz S. Melanomas of childhood. Am J Pathol 1948;24:591–609.
  5. Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, et al. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging system. J Clin Oncol 2001;19:3622–3634.
  6. Ross, MI.; Balch, CM.; Cascinelli, N., et al. Excision of primary melanoma. In: Balch, C.; Houghton, A.; Sober, A., et al., editors. Cutaneous melanoma. Vol. 4th ed.. St. Louis, MO: Quality Medical Publishing; 2003. p. 209-230.
  7. White R Jr, Stell V, Soong S, et al. Factors predictive of sentinel and non-sentinel lymph node positivity in melanoma from a large multicenter database. Ann Surg Oncol 2008;15:16.
  8. Roaten JB, Partrick DA, Pearlman N, et al. Sentinel lymph node biopsy for melanoma and other melanocytic tumors in adolescents. J Pediatr Surg 2005;40:232–235.

 

  1. Roaten JB, Partrick DA, Bensard D, et al. Survival in sentinel lymph node-positive pediatric melanoma. J Pediatr Surg 2005;40:988–992.
  2. Livestro DP, Kaine EM, Michaelson JS, et al. Melanoma in the young: differences and similarities with adult melanoma: a case-matched controlled analysis. Cancer 2007;110:614–624.
  3. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al. Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 2006;355:1307–1317.
  4. Gimotty PA, Yoon F, Hammond R, et al. Therapeutic effect of sentinel lymph node biopsy in melanoma remains an open question. J Clin Oncol 2009;27:4236-4238.
  5. Kirkwood JM, Jukic DM, Averbook BJ, Sender LS. Melanoma in pediatric, adolescent, and young adult patients. Semin Oncol. 2009 Oct;36:419-31.
  6. Wright BE, Scheri RP, Ye X, et al. Importance of sentinel lymph node biopsy in patients with thin melanoma. Arch Surg 2008;143:892–899.
  7. Sondak VK, Taylor JM, Sabel MS, et al. Mitotic rate and younger age are predictors of sentinel lymph node positivity: lessons learned from the generation of a probabilistic model. Ann Surg Oncol 2004;11:247–258.
  8. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 1996;14:7–17.
  9. Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J, et al. A pooled analysis of Eastern Cooperative Oncology Group and Intergroup trials of adjuvant high-dose interferon for melanoma. Clin Cancer Res 2004;10:1670–1677.
  10. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 2000;18:2444–2458.
  11. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sosman JA, et al. High-dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB-III melanoma: results of intergroup trial E1694/S9512/C509801. J Clin Oncol 2001;19:2370–2380.
  12. Cascinelli N, Belli F, MacKie RM, et al. Effect of long-term adjuvant therapy with interferon alpha-2a in patients with regional node metastases from cutaneous melanoma: a randomised trial. Lancet 2001;358:866–869.
  13. Moschos SJ, Kirkwood JM, Konstantinopoulos PA. Present status and future prospects for adjuvant therapy of melanoma: time to build upon the foundation of high-dose interferon alfa-2b. J Clin Oncol 2004;22:11–14.
  14. Cole BF, Gelber RD, Kirkwood JM, et al. Quality-of-life-adjusted survival analysis of interferon alfa-2b adjuvant treatment of high-risk resected cutaneous melanoma: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 1996;14:2666–2673.
  15. Wheatley K, Ives N, Hancock B, et al. Does adjuvant interferon-alpha for high-risk melanoma provide a worthwhile benefit? A meta-analysis of the randomised trials. Cancer Treat Rev 2003;29:241–252.
  16. Wheatley K, Ives N, Eggermont A, et al. Interferon-α as adjuvant therapy for melanoma: An individual patient data meta-analysis of randomised trials. J Clin Oncol (ASCO Meeting Abstracts) 2008;25:8526.
  17. Gogas H, Ioannovich J, Dafni U, et al. Prognostic significance of autoimmunity during treatment of melanoma with interferon. N Engl J Med 2006;354:709–718.
  18. Eggermont AM, Suciu S, MacKie R, et al. Post-surgery adjuvant therapy with intermediate doses of interferon alfa 2b versus observation in patients with stage IIb/III melanoma (EORTC 18952): randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1189–1196.
  19. Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, et al. Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomized phase III trial. Lancet 2008;372:117–126.
  20. Pectasides D, Dafni U, Bafaloukos D, et al. Randomized phase III study of 1 month versus 1 year of adjuvant high-dose interferon alfa-2b in patients with resected high-risk melanoma. J Clin Oncol. 2009;27:939-44.
  21. Mohr P, Hauschild A, Enk A, et al. Intermittent high-dose intravenous interferon alpha 2b (IFNa2b) for adjuvant treatment of stage III malignant melanoma: An interim analysis of a randomized phase III study (NCT00226408). J Clin Oncol (ASCO Meeting Abstracts) 2008;26:9040.
  22. Navid F, Furman WL, Fleming M, et al. The feasibility of adjuvant interferon alpha-2b in children with high-risk melanoma. Cancer 2005;103:780–787.
  23. Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, et al. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging system. J Clin Oncol 2001;19:3622–3634.
  24. Eggermont AM, Kirkwood JM. Re-evaluating the role of dacarbazine in metastatic melanoma: what have we learned in 30 years? Eur J Cancer 2004;40:1825–1836.
  25. Patel PM, Suciu S, Mortier L, et al. Extended schedule, escalated dose temozolomide versus dacarbazine in stage IV melanoma: final results of a randomised phase III study (EORTC 18032). Eur J Cancer. 2011;47:1476-83.
  26. Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, et al. High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol 1999;17:2105–2116.
  27. Atkins MB, Kunkel L, Sznol M, et al. High-dose recombinant interleukin-2 therapy in patients with metastatic melanoma: long-term survival update. Cancer J Sci Am 2000;6:S11–S14.
  28. Eton O, Legha SS, Bedikian AY, et al. Sequential biochemotherapy versus chemotherapy for metastatic melanoma: results from a phase III randomized trial. J Clin Oncol 2002;20:2045–2052.
  29. Atkins MB, Hsu J, Lee S, et al. Phase III trial comparing concurrent biochemotherapy with cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interleukin-2, and interferon alfa-2b with cisplatin, vinblastine, and dacarbazine alone in patients with metastatic malignant melanoma (E3695): a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2008;26:5748–5754.
  30. Korn EL, Liu PY, Lee SJ, et al. Meta-analysis of phase II cooperative group trials in metastatic stage IV melanoma to determine progression-free and overall survival benchmarks for future phase II trials. J Clin Oncol 2008;26:527–534.
  31. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363:711-23.
  32. 42. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med. 2011;364:2517-26.
  33. Hauschild A, Agarwala SS, Trefzer U, et al. Results of a phase III, randomized, placebo-controlled study of sorafenib in combination with carboplatin and paclitaxel as second-line treatment in patients with unresectable stage III or stage IV melanoma. J Clin Oncol 2009;27:2823-30.
  34.  Kirkwood JM, Jukic DM, Averbook BJ, Sender LS. Melanoma in pediatric, adolescent, and young adult patients. Semin Oncol. 2009;36:419-31.

 

 

 

 

 

 

 

Newsletter

footer

Όροι Χρήσης

Κλινικές μελέτες ΕΟΠΕ

copyrights HTML