Log In
13/12/2013

FOCUS στους σπάνιους όγκους: Σαρκώματα Οστών

 

Από τον Δημήτρη Κρικέλη Παθολόγο Ογκολόγο

Από τον Δημήτρη Κρικέλη
Παθολόγο Ογκολόγο

Σαρκώματα Οστών

Εισαγωγή

Σκοπός του παρόντος κεφαλαίου είναι να παρουσιαστούν επιγραμματικά τα σαρκώματα οστών που εμφανίζονται συχνότερα στους νέους ενήλικες. Με βάση αυτό το σκεπτικό, περιγράφονται το οστεοσάρκωμα και το σάρκωμα Ewing, ενώ γίνεται αναφορά και στον γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών που θεωρείται εν πολλοίς καλόηθες νεόπλασμα, αλλά συχνά επεκτείνεται τοπικά και σπάνια εμφανίζει κακοήθη εξαλλαγή. Η περιγραφή του χονδροσαρκώματος ξεφεύγει από το σκοπό του κεφαλαίου, καθώς είναι όγκος που σπάνια προσβάλλει άτομα της νεαρής ηλικιακής ομάδας.

Η αντιμετώπιση των σαρκωμάτων οστών των νέων ενηλίκων παρουσιάζει προκλήσεις, καθώς πρόκειται για οντότητες σπάνιες που απαιτούν βέλτιστη αντιμετώπιση. Οι περιπτώσεις πλήρων ιάσεων έχουν καταστεί πολύ συχνές και έτσι αντικείμενο αυξημένου ενδιαφέροντος αποτελεί πλέον η ελάττωση της τοξικότητας που απορρέει από τη θεραπεία. Επομένως, καθίσταται εξαιρετικά σημαντικό η αντιμετώπιση των ασθενών να γίνεται από εξειδικευμένες ομάδες ιατρών (χειρουργοί σαρκωμάτων, παθολόγοι ογκολόγοι, ακτινοθεραπευτές ογκολόγοι), ούτως ώστε να προσφέρεται η καλύτερη θεραπεία, να σχεδιάζεται εξαρχής ολόκληρο το θεραπευτικό πλάνο και να δίνεται η δυνατότητα για ένταξη σε κλινικές δοκιμές.

 

ΟΣΤΕΟΣΑΡΚΩΜΑ

Επιδημιολογία

Το οστεοσάρκωμα είναι σπάνιος όγκος με χαρακτηριστική διφασική ηλικιακή κατανομή. Περίπου 750-900 νέες περιπτώσεις διαγιγνώσκονται ετησίως στις ΗΠΑ, εκ των οποίων περισσότερες από τις μισές αφορούν παιδιά και νέους ενήλικες ενώ αυξημένη επίπτωση παρατηρείται και σε άτομα άνω των 65 ετών1. Το οστεοσάρκωμα είναι ο συχνότερος πρωτοπαθής κακοήθης όγκος οστών στα παιδιά και στους νέους ενήλικες και η πέμπτος πιο συχνός καρκίνος σε αυτή την ηλικιακή ομάδα. Για άγνωστους ακόμη λόγους τα αγόρια νοσούν συχνότερα από τα κορίτσια.

 

Πρόγνωση

Εξαιτίας της υποκλινικής μικρομεταστατικής νόσου που χαρακτηρίζει ακόμη και το πρώιμο οστεοσάρκωμα, η πλειοψηφία των ασθενών (80-90%) αναπτύσσει απομακρυσμένες μεταστάσεις αν δεν χορηγηθεί χημειοθεραπεία2. Ο έλεγχος μόνο της τοπικής νόσου δεν αρκεί και χάρη στην πολυπαραγοντική θεραπευτική προσέγγιση (τοπική και συστηματική) ιώνται τουλάχιστον τα 2/3 των ασθενών με μη-μεταστατικό οστεοσάρκωμα των άκρων, περίπου οι μισοί ασθενείς με περιορισμένες πνευμονικές μεταστάσεις και το 25% των ασθενών με πιο εκτεταμένη μεταστατική νόσο.

Στους προγνωστικούς παράγοντες περιλαμβάνονται το μέγεθος και η εντόπιση του όγκου (καλύτερη πρόγνωση έχουν οι μικροί και οι περιφερικοί όγκοι), η παρουσία και η εντόπιση των μεταστάσεων (πνευμονικές εντοπίσεις σχετίζονται με καλύτερη πρόγνωση), η παθολογοανατομική ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία (ποσοστό νέκρωσης >90%) και η εκτομή του όγκου σε υγιή όρια3.

 

Παράγοντες κινδύνου – παθογένεια

Οι κυριότερες γενετικές παθήσεις που προδιαθέτουν στην εμφάνιση οστεοσαρκώματος είναι το κληρονομούμενο ρετινοβλάστωμα και το σύνδρομο Li-Fraumeni, οι οποίες μπορεί να αναδειχθούν με προσεκτική αξιολόγηση του οικογενειακού ιστορικού4. Σε αντίθεση με άλλα σαρκώματα (όπως το σάρκωμα Ewing), στο οστεοσάρκωμα δεν παρατηρούνται συγκεκριμένες χρωματοσωμικές αντιμεταθέσεις ή άλλες μοριακές γενετικές βλάβες. Βέβαια, στις περισσότερες περιπτώσεις οστεοσαρκώματος ανιχνεύονται ανωμαλίες στον καρυότυπο, όπως είναι η απώλεια ετεροζυγωτίας στα χρωματοσώματα 3q, 13q (όπου εδράζεται το γονίδιο του ρετινοβλαστώματος), 17q (γονίδιο p53) και 18q. Συχνά, παρατηρείται σύγχρονη καταστολή των οδών μεταγωγής σήματος των ογκοκατασταλτικών γονιδίων του ρετινοβλαστώματος και p535.

Κλινική – εργαστηριακή εικόνα

Το οστεοσάρκωμα εμφανίζεται, συνήθως, με εντοπισμένο άλγος διάρκειας αρκετών μηνών, αρχικά διαλείπον και έπειτα συνεχές, ενώ συχνά αναφέρεται ιστορικό κάκωσης. Γενικά συμπτώματα, όπως πυρετός, απώλεια βάρους και κακουχία συνήθως δεν αναφέρονται. Το πιο σημαντικό εύρημα στη φυσική εξέταση είναι η παρουσία ευμεγέθους και επώδυνης μάζας. Οι θέσεις που προσβάλλονται συχνότερα είναι οι μεταφύσεις των μακρών οστών, όπως το άπω τμήμα του μηριαίου και η εγγύς μοίρα της κνήμης και του βραχιόνιου οστού6. Τα αιματολογικά εργαστηριακά ευρήματα είναι συνήθως φυσιολογικά, εκτός από την άνοδο της αλκαλικής φωσφατάσης (περίπου στο 40% των περιπτώσεων), της γαλακτικής δεϋδρογονάσης (στο 30% των περιπτώσεων, αποτελώντας μάλιστα κακό προγνωστικό δείκτη) και της ταχύτητας καθίζησης των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Στο 10-20% των περιπτώσεων υπάρχει μακροσκοπική μεταστατική νόσος κατά τη διάγνωση λόγω αιματογενούς διασποράς, με κύρια εντόπιση τους πνεύμονες (80%) ή τα οστά.

 

Διαγνωστική προσέγγιση –σταδιοποίηση

Η πρώτη απεικονιστική εξέταση που ακολουθεί την κλινική υποψία είναι η απλή ακτινογραφία7. Οι ακτινολογικές αλλοιώσεις του οστεοσαρκώματος είναι οι ακόλουθες: α) αυξημένη ενδοστική ακτινοπυκνότητα οφειλόμενη στον οστικό όγκο και περιοχές χαρακτηριζόμενες από ακτινοδιαφάνεια που οφείλεται σε μη οστεοποιημένο όγκο, β) διεισδυτική καταστροφή του οστού με ασαφή όρια, γ) περιοστική υπερτροφία και εξωοστική επέκταση με οστεοποίηση των παρακείμενων μαλακών μορίων δίκην ηλιακών ακτινών (φωτοστέφανο) και δ) καταστροφή του περιοστέου. Αρχικά, το περιόστεο αντιστέκεται κατά θέσεις στη διήθηση, υπεγείρεται και απωθείται, οπότε σχηματίζεται ακτινολογικά μια τριγωνική άκανθα (τρίγωνο του Codman). Οι ανωτέρω αλλοιώσεις δεν είναι εντελώς ειδικές, ο συνδυασμός τους όμως δεν εμφανίζεται σε καμία άλλη παθολογία οστού, εκτός από το οστεοσάρκωμα. Η διενέργεια μαγνητικής τομογραφίας διαλευκαίνει καταστάσεις που είναι δύσκολο να προσδιοριστούν με ακρίβεια, ενώ πρέπει να πραγματοποιείται οπωσδήποτε στα πλαίσια του χειρουργικού σχεδιασμού8.

Η διαφορική διάγνωση του οστεοσαρκώματος περιλαμβάνει τις εξής καταστάσεις: κακοήθεις όγκοι των οστών (π.χ. σάρκωμα Ewing, λέμφωμα, μεταστάσεις), καλοήθεις όγκοι των οστών (π.χ. οστεοειδές οστέωμα, χονδροβλάστωμα, οστεοβλάστωμα) και μη νεοπλασματικές νόσοι, όπως οστεομυελίτιδα και ανευρυσματικές κύστεις των οστών.

Οι εξετάσεις που πρέπει να διενεργούνται στα πλαίσια της σταδιοποίησης είναι: α) μαγνητική τομογραφία ολόκληρου του μήκους του προσβεβλημένου οστού, προκειμένου να εκτιμηθεί η επέκταση στα μαλακά μόρια (νευραγγειακά δεμάτια, αρθρώσεις, μυελός των οστών), να ανιχνευτούν τυχόν ασυνεχείς μεταστάσεις (skip metastases) και να σχεδιαστεί το χειρουργικό πλάνο, β) αξονική τομογραφία θώρακος και γ) σπινθηρογράφημα οστών. Ο ρόλος του PET/CT στη σταδιοποίηση δεν είναι απόλυτα τεκμηριωμένος, οπωσδήποτε, πάντως, βοηθάει σημαντικά στην εκτίμηση της ανταπόκρισης στην προεγχειρητική χημειοθεραπεία9.

Η βιοψία θα πρέπει να διενεργείται από ειδικό ορθοπεδικό χειρουργό με εμπειρία στα σαρκώματα των οστών, ο οποίος πρόκειται να αναλάβει και την χειρουργική επέμβαση. Για την σταδιοποίηση χρησιμοποιείται το σύστημα χειρουργικής σταδιοποίησης (Surgical Staging System, SSS)10 ή το κλασικό σύστημα ΤΝΜ.

 

Ιστολογικοί υπότυποι

Ο σημαντικότερος ιστολογικός τύπος οστεοσαρκώματος είναι το συμβατικό οστεοσάρκωμα (conventional), που αποτελεί το 90% όλων των περιπτώσεων. Εντοπίζεται στη μετάφυση των μακρών οστών και τυπικά απαντάται στα παιδιά και στους νεαρούς ενήλικες. Το συμβατικό οστεοσάρκωμα διαχωρίζεται περαιτέρω στο οστεοβλαστικό (50% των περιπτώσεων του συμβατικού), στο χονδροβλαστικό (25%) και στο ινοβλαστικό (25%)11. Παρά τις ιστολογικές διαφορές, η κλινική συμπεριφορά και η αντιμετώπιση των διαφόρων τύπων παραμένουν οι ίδιες.

 

Θεραπευτική αντιμετώπιση

Εντοπισμένη νόσος

Η χειρουργική εκτομή και η συστηματική χημειοθεραπεία αποτελούν τους ακρογωνιαίους λίθους στην αντιμετώπιση του εντοπισμένου οστεοσαρκώματος. Επιβάλλεται η αντιμετώπιση να γίνεται στα πλαίσια ομάδας αποτελούμενης από ορθοπεδικό χειρουργό, παθολόγο ογκολόγο και ακτινοθεραπευτή ογκολόγο με εμπειρία στα σαρκώματα των οστών. Παρά το γεγονός ότι η προεγχειρητική χημειοθεραπεία συγκριτικά με την μετεγχειρητική δεν προσφέρει όφελος στην επιβίωση, η εισαγωγική χημειοθεραπεία προτιμάται καθώς ελαττώνει την έκταση της χειρουργικής εκτομής και αυξάνει την πιθανότητα της διατήρησης του σκέλους. Βέβαια, η χημειοθεραπεία δεν αποτελεί υποκατάστατο της ατελούς χειρουργικής αντιμετώπισης και ο ακρωτηριασμός δεν αποφεύγεται πάντοτε. Η ανταπόκριση στην εισαγωγική χημειοθεραπεία αποτελεί μείζονα προγνωστικό παράγοντα. Ασθενείς με οστεοσάρκωμα άκρων και καλή ανταπόκριση (>90% νέκρωση στο χειρουργικό παρασκεύασμα) εμφανίζουν σημαντικά υψηλότερα ποσοστά 5-ετούς επιβίωσης σε σχέση με τους υπόλοιπους ασθενείς (75% και 45-55%, αντίστοιχα)12.

Κανένα χημειοθεραπευτικό σχήμα δεν έχει τεκμηριωθεί απόλυτα ως βέλτιστο. Φαίνεται ότι ο πιο αποτελεσματικός χημειοθεραπευτικός συνδυασμός για τα παιδιά και τους νέους ενήλικες είναι ο MAP (υψηλές δόσεις methotrexate, doxorubicin και cisplatin)13, 14. Σε περίπτωση που επιλεγεί η προεγχειρητική χημειοθεραπεία, χορηγούνται 10 εβδομάδες χημειοθεραπείας πριν από το χειρουργείο και ακολουθούν 29 εβδομάδες χημειοθεραπείας με το ίδιο σχήμα, αρχίζοντας 1 εβδομάδα μετά την επέμβαση. Εάν δεν υπάρξει ικανοποιητική παθολογοανατομική ανταπόκριση στην προεγχειρητική χημειοθεραπεία (ποσοστό νέκρωσης στο ιστολογικό παρασκεύασμα >90%), τότε είναι προτιμότερο να δοκιμάζεται διαφορετικό σχήμα μετεγχειρητικά. Η χορήγηση υψηλής δόσης methotrexate θα πρέπει να συνοδεύεται από έλεγχο τον επιπέδων της στο πλάσμα και διάσωση με leucovorin. Με ενδιαφέρον αναμένονται τα αποτελέσματα της πολυκεντρικής κλινικής δοκιμής COG AOST 0331, η οποία εξετάζει την αποτελεσματικότητα της μετεγχειρητικής χορήγησης etoposide και ifosfamide στους ασθενείς που έχουν φτωχή παθολογοανατομική ανταπόκριση στην προεγχειρητική χημειοθεραπεία αλλά και interferon-α στους ασθενείς με καλή ανταπόκριση.

Η συμπληρωματική ακτινοθεραπεία δεν έχει θέση στην αντιμετώπιση του οστεοσαρκώματος. Επικουρική τοπική ακτινοθεραπεία χορηγείται μόνο σε περιπτώσεις υπολειπόμενης νόσου, ενώ ριζική ακτινοθεραπεία χρησιμοποιείται μόνο σε περιπτώσεις ανεγχείρητης νόσου ή εάν ο ασθενής αρνείται να χειρουργηθεί15.

 

Μεταστατική νόσος κατά τη διάγνωση

Στην περίπτωση όπου υπάρχει μεταστατική νόσος κατά τη διάγνωση, μπορούν να χρησιμοποιηθούν τα φάρμακα που αναφέρθηκαν προηγουμένως (methotrexate, doxorubicin, cisplatin, etoposide και ifosfamide), με ποσοστά ανταπόκρισης 20-40% ως μονοθεραπεία16, 17. Το σχήμα MAP είναι η πρώτη επιλογή, ενώ ο συνδυασμός MAP/etoposide/ifosfamide μπορεί να χρησιμοποιηθεί όταν απαιτούνται μεγαλύτερα ποσοστά ανταπόκρισης. Στις περιπτώσεις όπου υπάρχει υπολειπόμενη μεταστατική νόσος στους πνεύμονες, θα πρέπει να συζητείται το ενδεχόμενο μεταστασεκτομής.

Υποτροπή

Οι πνεύμονες είναι η κύρια εντόπιση των υποτροπών του οστεοσαρκώματος και θα πρέπει να καταβάλλεται κάθε προσπάθεια ώστε να γίνεται χειρουργική αφαίρεση των μεταστάσεων από εξειδικευμένο θωρακοχειρουργό, ιδίως όταν το ελεύθερο νόσου διάστημα είναι μεγαλύτερο από ένα έτος18. Μετά τη χειρουργική εκτομή συνήθως χορηγείται «συμπληρωματική» συστηματική χημειοθεραπεία, αν και το όφελος αυτής δεν έχει τεκμηριωθεί απόλυτα19. Σε ασθενείς που έχουν ήδη λάβει χημειοθεραπεία με methotrexate, doxorubicin και cisplatin, μπορεί να χορηγηθεί ο συνδυασμός ifosfamide, etoposide και carboplatin (σχήμα ICE)20. Σε περίπτωση που η υποτροπιάζουσα νόσος είναι ανεγχείρητη χορηγείται αρχικά παρηγορητική χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία. Εφόσον υπάρξει καλή ανταπόκριση και η νόσος καταστεί χειρουργήσιμη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μεταστασεκτομής. Σε περιπτώσεις ανεγχείρητης τοπικής υποτροπής ή γενικευμένης οστικής νόσου, η θεραπευτική χορήγηση Samarium-153 μπορεί να προσφέρει αναλγησία21. Νέοι παράγοντες, όπως οι αναστολείς mTOR (ridaforolimus22) και οι αναστολείς του υποδοχέα IGF-Ι, εμφανίζουν σχετική αποτελεσματικότητα και οι ασθενείς θα πρέπει να ενθαρρύνονται από τους θεράποντες ογκολόγους ώστε να συμμετέχουν σε καλά σχεδιασμένες κλινικές δοκιμές.

 

ΣΑΡΚΩΜΑ EWING

Επιδημιολογία – παθογένεια

Το σάρκωμα Ewing αποτελεί το δεύτερο συχνότερο σάρκωμα οστών στα παιδιά και στους νέους ενήλικες μετά το οστεοσάρκωμα, με συχνότερη ηλικία εμφάνισης τα 10-15 έτη, ενώ το 70% των ασθενών διαγιγνώσκονται πριν από την ηλικία των 20 ετών23. Η συχνότητα εμφάνισής του είναι μεγαλύτερη στα αγόρια. Το σάρκωμα Ewing δεν σχετίζεται με την παρουσία συγγενών συνδρόμων ούτε με την έκθεση σε συγκεκριμένους περιβαλλοντικούς παράγοντες. Η επίπτωση του σαρκώματος Ewing είναι υψηλότερη στην καυκάσια φυλή ενώ προσβάλλει εξαιρετικά σπάνια μαύρους και ασιάτες24. Σπάνια, το σάρκωμα Ewing εμφανίζεται σε άτομα που έχουν ιστορικό καρκίνου στην παιδική ηλικία, χωρίς όμως να φαίνεται ότι η χορήγηση ακτινοθεραπείας παίζει κάποιο ρόλο25. Τέλος, αναφέρεται αυξημένη επίπτωση σαρκώματος Ewing σε νέους που πάσχουν από κήλη (ιδιαίτερα ομφαλοκήλη), χωρίς να έχει προταθεί κάποιος πειστικός μηχανισμός που να εξηγεί αυτή τη συσχέτιση26.

Το σάρκωμα Ewing ανήκει σε μια ευρύτερη ομάδα σαρκωμάτων που περιλαμβάνει το εξωσκελετικό σάρκωμα Ewing, τους αρχέγονους νευροεξωδερματικούς όγκους (PNET), τους όγκους Askin του θωρακικού τοιχώματος και το άτυπο σάρκωμα Ewing. Η ομάδα αυτή χαρακτηρίζεται από την κοινή προέλευση από ένα προγονικό κύτταρο, το οποίο δεν έχει ταυτοποιηθεί ακόμη27, 28. Λόγω της ομοιότητας των όγκων PNET με το κλασικό νευροβλάστωμα, ως επικρατέστερος κοινός πρόγονος θεωρείται η νευρική ακρολοφία. Ως κοινά προγονικά κύτταρα έχουν προταθεί και τα μεσεγχυματικά πολυδύναμα κύτταρα (stem cells), με βάση δεδομένα που συσχετίζουν την παρουσία της ογκοπρωτεΐνης EWS-FLI με την αναστολή της διαφοροποίησής τους29.

Πρακτικά, σε όλες τις περιπτώσεις σαρκώματος Ewing ανιχνεύονται χαρακτηριστικές χρωματοσωμικές αντιμεταθέσεις που ευθύνονται για τον νεοπλασματικό φαινότυπο και αφορούν στο γονίδιο EWSR1 που εδράζεται στο χρωματόσωμα 22q1230. Στο 85-90% των περιπτώσεων, με την τεχνική FISH ανιχνεύεται η αντιμετάθεση t(11;22)(q24;q12), κατά την οποία προκαλείται σύντηξη του γονιδίου EWSR1 με το γονίδιο FLI1 και παραγωγή μιας χαρακτηριστικής χιμαιρικής ογκοπρωτεΐνης31. Η πρωτεΐνη αυτή λειτουργεί κυρίως ως ρυθμιστής της μεταγραφής και οδηγεί σε απορρύθμιση της ανάπτυξης και του πολλαπλασιασμού των κυττάρων, στη διαφυγή από την απόπτωση32 και στην ενεργοποίηση της τελομεράσης33. Η ταυτοποίηση των χρωματοσωμικών αντιμεταθέσεων με την τεχνική FISH ή η ανίχνευση της προκύπτουσας ογκοπρωτεΐνης με την τεχνική RT-PCR είναι απαραίτητα στοιχεία στη διάγνωση των σαρκωμάτων της οικογένειας Ewing και στη διάκρισή τους από άλλα νεοπλάσματα, γνωστά ως small round blue cell tumors30. Εκτός από τη χρησιμότητα στη διάγνωση, η παρουσία συγκεκριμένων αντιμεταθέσεων έχει και προγνωστική σημασία34.

 

Κλινική εικόνα – Φυσική ιστορία

Το σάρκωμα Ewing εντοπίζεται, συνήθως, στη διάφυση των μακρών οστών των άκρων (κυρίως στο μηριαίο, αλλά και στην κνήμη, στην περόνη και στο βραχιόνιο οστό) καθώς και στα πλατιά οστά της λεκάνης. Οι ασθενείς αναφέρουν εντοπισμένο άλγος και οίδημα διάρκειας λίγων εβδομάδων ή μηνών. Το άλγος είναι αρχικά ήπιο αλλά γρήγορα καθίσταται έντονο, επιδεινώνεται με την άσκηση και κλιμακώνεται κατά τη διάρκεια του βραδινού ύπνου. Στο 10-20% των περιπτώσεων εμφανίζονται γενικά συμπτώματα, όπως πυρετός, κόπωση και απώλεια βάρους35. Συνήθως, η νόσος στη διάγνωση είναι κλινικά εντοπισμένη (80% των περιπτώσεων). Καθώς, όμως, η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών (80-90%) εμφανίζουν απομακρυσμένες μεταστάσεις αν υποβληθούν μόνο σε τοπική θεραπεία, θεωρείται ότι σε όλες τις περιπτώσεις υπάρχει συστηματική μικρομεταστατική νόσος ήδη από τη στιγμή που τίθεται η διάγνωση.

Οι ασθενείς με πρωτοπαθή εστία στα οστά της λεκάνης είναι πιθανότερο να εμφανίσουν δευτεροπαθείς εντοπίσεις. Η νόσος μεθίσταται αιματογενώς, οι πνεύμονες αποτελούν τη συχνότερη δευτεροπαθή εντόπιση (70-80%) και οι πνευμονικές μεταστάσεις είναι η κύρια αιτία θανάτου των ασθενών. Πολύ συχνά, επίσης, προσβάλλονται τα οστά και ο μυελός των οστών, με τη σπονδυλική στήλη να αποτελεί τον συχνότερο στόχο.

 

Διάγνωση – διαφορική διάγνωση

Η πρώτη εξέταση που πραγματοποιείται συνήθως είναι η απλή ακτινογραφία του πάσχοντος οστού. Τυπικά, αναδεικνύεται βλάβη με ασαφή όρια που καταστρέφει το οστό, ανασηκώνει τον φλοιό και οδηγεί στην απώθηση του περιοστέου (τρίγωνο του Codman). Χαρακτηριστική είναι η εμφάνιση του «σκοροφαγωμένου» οστού καθώς και η εικόνα του «φλοιού κρεμμυδιού», λόγω της άθροισης επάλληλων οστέινων στοιβάδων συνεπεία της περιοστεϊκής αντίδρασης. Συχνά, συνυπάρχει παθολογικό κάταγμα (10-15%) καθώς και μάζα μαλακών μορίων χωρίς επασβεστοποίηση35. Στην αξονική τομογραφία απεικονίζεται η βλάβη του οστικού φλοιού και των μαλακών μορίων, αλλά η εξέταση εκλογής είναι η μαγνητική τομογραφία που αναδεικνύει σαφώς το μέγεθος του όγκου, την ενδοστική και εξωοστική επέκτασή του, καθώς και τη σχέση του όγκου με τις γύρω ανατομικές δομές (περιτονίες, αγγεία, νεύρα και λοιπά όργανα). Η απεικόνιση θα πρέπει να περιλαμβάνει ολόκληρο το οστό, ώστε να διαγιγνώσκονται πιθανές ασυνεχείς μεταστάσεις (skip metastases).

Εκτός από τον έλεγχο της τοπικής νόσου, απαραίτητη είναι και η εξέταση του θώρακα με αξονική τομογραφία καθώς και ο έλεγχος των οστών με σπινθηρογράφημα. Το PET/CT χρησιμοποιείται όλο και συχνότερα στα πλαίσια της αρχικής σταδιοποίησης καθώς και στην εκτίμηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία36. Σε ορισμένα κέντρα προτείνεται και η διενέργεια οστεομυελικής βιοψίας προκειμένου να αποκλείεται η προσβολή του μυελού των οστών. Οι αιματολογικές εξετάσεις θα πρέπει να περιλαμβάνουν οπωσδήποτε την γενική αίματος, την εκτίμηση της ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας καθώς και την γαλακτική δεϋδρογονάση.

Καθώς εκτός από την κλασική παθολογοανατομική εξέταση πραγματοποιούνται και κυτταρογενετικές αναλύσεις, κατά τη βιοψία θα πρέπει να λαμβάνεται αρκετή ποσότητα οστού, χωρίς βέβαια να τίθεται σε κίνδυνο η επικείμενη χειρουργική επέμβαση ιδίως αν υπάρχει το ενδεχόμενο διατήρησης του σκέλους.

Η απεικονιστική διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει την υποξία οστεομυελίτιδα, το ηωσινοφιλικό κοκκίωμα, τον γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών, το οστεοσάρκωμα, το πρωτοπαθές λέμφωμα, το κακόηθες ινώδες ιστιοκύττωμα του οστού και τη μετάσταση από άλλον πρωτοπαθή όγκο. Όπως αναφέρθηκε, η μορφολογία των κυττάρων του σαρκώματος Ewing στο οπτικό μικροσκόπιο είναι παρόμοια με αυτή άλλων νεοπλασιών που ανήκουν στην ομάδα των small round blue cell tumors, όπως το λέμφωμα, το μικροκυτταρικό οστεοσάρκωμα, το μεσεγχυματικό χονδροσάρκωμα, το μυελοβλάστωμα, το αδιαφοροποίητο συνοβιακό σάρκωμα, οι δεσμοπλαστικοί όγκοι από μικρά στρογγυλά κύτταρα και το ραβδομυοσάρκωμα.

 

Προγνωστικοί παράγοντες

Σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες, οι οποίοι λαμβάνονται υπόψη κατά την επιλογή της θεραπευτικής αντιμετώπισης, είναι το μέγεθος και η εντόπιση του πρωτοπαθούς όγκου (η περιφερική εντόπιση σχετίζεται με καλύτερη πρόγνωση), η παρουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων, η ηλικία (προχωρημένη ηλικία πιθανώς σχετίζεται με χειρότερη πρόγνωση), η ανταπόκριση στην προηγηθείσα θεραπεία και η παρουσία συγκεκριμένων χρωματοσωμικών αντιμεταθέσεων37.

 

Θεραπευτική αντιμετώπιση

Στο σάρκωμα Ewing, όπως αναφέρθηκε ήδη και για το οστεοσάρκωμα, η πρόοδος στην πολυπαραγοντική αντιμετώπισή του κατά τη διάρκεια των τελευταίων 30 ετών οδήγησε στην εντυπωσιακή βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών και στην αύξηση των επεμβάσεων διατήρησης σκέλους. Το ποσοστό 5-ετούς επιβίωσης ανήλθε από 36% στην περίοδο 1975-1984 στο 56% κατά την περίοδο 1985-1994. Στο 70-80% των περιπτώσεων σαρκώματος Ewing που διαγιγνώσκονται σε πρώιμο στάδιο επιτυγχάνεται πλέον μακρά επιβίωση38. Η εξαγωγή αντίστοιχων συμπερασμάτων σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας είναι δύσκολο να γίνει, καθώς με την πάροδο της ηλικίας αυξάνεται η επίπτωση των εντοπίσεων στην πύελο και σε εξωσκελετικές θέσεις, οι οποίες εξ ορισμού συνδέονται με φτωχότερη πρόγνωση. Παρόλα αυτά, φαίνεται ότι όταν οι μεγαλύτεροι ενήλικες αντιμετωπίζονται με βάση τα πρωτόκολλα που έχουν αναπτυχθεί σε νεαρότερους ασθενείς τότε αποκομίζουν τα ίδια ικανοποιητικά αποτελέσματα39.

Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, η αντιμετώπιση ξεκινά με τη χορήγηση χημειοθεραπείας. Ακολούθως, ο πρωτοπαθής όγκος αντιμετωπίζεται με χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία ή συνδυασμό τους, με γνώμονα την ηλικία του ασθενούς, την εντόπιση και το μέγεθος του πρωτοπαθούς όγκου καθώς και παράγοντες που έχουν σχέση με την υπολειπόμενη λειτουργικότητα και τις απώτερες επιπτώσεις της θεραπείας. Μετά από την τοπική θεραπεία, συνήθως ακολουθούν νέοι κύκλοι χημειοθεραπείας τυπικά για μερικούς μήνες, με αποτέλεσμα η συνολική διάρκεια της θεραπείας να φτάνει τους 10 έως 12 μήνες.

 

Εντοπισμένη νόσος – συστηματική χημειοθεραπεία

Η ανάπτυξη των σύγχρονων χημειοθεραπευτικών σχημάτων που εφαρμόζονται στο σάρκωμα Ewing είναι αποτέλεσμα των συντονισμένων προσπαθειών διαφόρων συνεργαζόμενων ομάδων και έχει αποτελέσει σημείο αναφοράς για την εξέλιξη της χημειοθεραπευτικής αντιμετώπισης και άλλων συμπαγών όγκων. Συγκεκριμένα, η πρώτη μελέτη της ομάδας Intergroup Ewing’s Sarcoma (IESS-I), απέδειξε την ανωτερότητα του συνδυασμού vincristine, doxorubicin, cyclophosphamide και actinomycin D (VDCA ή VACA) έναντι του ίδιου συνδυασμού χωρίς την actinomycin D40. Η δεύτερη μελέτη της ίδιας ομάδας (IESS-II) έδειξε ότι είναι προτιμότερο να αυξάνεται η ένταση δόσης της doxorubicin στα αρχικά στάδια της θεραπείας41 και πως είναι ασφαλές να παραλείπεται η actinomycin D ώστε να περιορίζεται η τοξικότητα. Η τρίτη μελέτη της ομάδας (IESS-III) κατέδειξε το όφελος της εναλλαγής του συνδυασμού ifosfamide (Ι) και etoposide (Ε) με την τριπλέτα VDC42.

Ως αποτέλεσμα, το τελευταίο σχήμα θεωρείται ως το πλέον δόκιμο στην αντιμετώπιση του πρώιμου σαρκώματος Ewing. Συγκεκριμένα, η τριπλέτα vincristine, doxorubicin και cyclophosphamide εναλλάσσεται με την διπλέτα ifosfamide και etoposide για 4-6 κύκλους πριν από την τοπική θεραπεία. Η ίδια θεραπεία χορηγείται και μετεγχειρητικά, με την προϋπόθεση ότι υπήρξε ικανοποιητική παθολογοανατομική ανταπόκριση (ποσοστό νέκρωσης >90%). Εάν η συνολική αθροιστική δόση της doxorubicin φτάσει στα 375 mg/m2, τότε αυτή αντικαθίσταται από actinomycin D. Η συνολική διάρκεια της θεραπείας ανέρχεται περίπου στις 48 εβδομάδες. Παρόλο που έχουν δοκιμαστεί και σχήματα βραχύτερης διάρκειας υψηλότερων δόσεων VDC με ικανοποιητικά αποτελέσματα σε μικρές σειρές ασθενών43, το όφελος της εντατικοποιημένης θεραπείας στους ασθενείς με εντοπισμένη νόσο πτωχής πρόγνωσης δεν έχει τεκμηριωθεί.

 

Εντοπισμένη νόσος – τοπική θεραπεία

Η τοπική θεραπεία στο σάρκωμα Ewing περιλαμβάνει την χειρουργική εκτομή, την χορήγηση ακτινοθεραπείας ή τον συνδυασμό τους. Στις περιπτώσεις όπου η (περιφερική) εντόπιση της νόσου επιτρέπει την χειρουργική επέμβαση, αυτή προτιμάται καθώς: α) αναδρομικές σειρές αναδεικνύουν το όφελος του χειρουργείου έναντι της ακτινοθεραπείας τόσο στον τοπικό έλεγχο της νόσου όσο και στην επιβίωση44, β) αποφεύγεται η εμφάνιση δευτεροπαθών μετακτινικών σαρκωμάτων και γ) επιτρέπεται η εκτίμηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία με βάση τον βαθμό νέκρωσης στο χειρουργικό παρασκεύασμα. Η ακτινοθεραπεία ως ριζική αντιμετώπιση εφαρμόζεται σε περιπτώσεις όπου η χειρουργική εκτομή είναι αδύνατη (πυελική εντόπιση) ή θα οδηγήσει σε μεγάλη έκπτωση της υπολειπόμενης λειτουργικότητας. Συγκριτικά με το οστεοσάρκωμα, για την επιλογή μεταξύ χειρουργικής εκτομής ή ακτινοθεραπείας στο σάρκωμα Ewing θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη και τα ακόλουθα: α) το σάρκωμα Ewing είναι ακτινοευαίσθητο σε αντίθεση με το οστεοσάρκωμα και β) το σάρκωμα Ewing εντοπίζεται σε διαφορετικές περιοχές των μακρών οστών (διάφυση).

Όταν τα όρια εκτομής είναι ελεύθερα νόσου, η συμπληρωματική ακτινοθεραπεία δεν έχει θέση στο σάρκωμα Ewing. Στις περιπτώσεις, όμως, που τα όρια εκτομής είναι διηθημένα ή απαιτείται να θυσιαστούν κρίσιμες ανατομικές δομές ώστε να γίνει ευρεία εκτομή, τότε η χορήγηση ακτινοθεραπείας είναι δικαιολογημένη και ελαττώνει τη συχνότητα των τοπικών υποτροπών. Επίσης, η ακτινοθεραπεία μπορεί να προηγείται ή να ακολουθεί τη χειρουργική εκτομή, έτσι ώστε να περιορίζεται η έκταση της χειρουργικής επέμβασης και να υπάρχει καλύτερο λειτουργικό αποτέλεσμα45.

Μεταστατική νόσος στη διάγνωση

Όλοι οι ασθενείς που διαγιγνώσκονται με μεταστατική νόσο θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με σκοπό την ίαση. Αρκετοί ασθενείς (20-40%) με μεταστατική πνευμονική νόσο μικρού φορτίου που υποβάλλονται σε εντατική συνδυασμένη χημειοθεραπεία και πνευμονική μεταστασεκτομή με ή χωρίς ακτινοθεραπεία έχουν μακρά επιβίωση46. Τα ποσοστά πλήρους ίασης ελαττώνονται στο 20-25% στις περιπτώσεις μεταστάσεων στα οστά ή στον μυελό των οστών, χωρίς να υπάρχει τρόπος να προβλεφθούν οι ασθενείς που θα ανταποκριθούν στην χημειοθεραπεία.

Οι χημειοθεραπευτικοί συνδυασμοί που χρησιμοποιούνται στη μεταστατική νόσο είναι αυτοί που εφαρμόζονται και στην αντιμετώπιση του πρώιμου σαρκώματος Ewing. Συγκεκριμένα, μπορούν να χρησιμοποιηθούν συμβατικές δόσεις του συνδυασμού doxorubicin και cyclophosphamide, ο συνδυασμός vincristine/doxorubicin/cyclophosphamide με ή χωρίς actinomycin D (VDCA ή VDC), ο συνδυασμός VDC εναλλασσόμενος με τη διπλέτα ifosfamide/etoposide καθώς και σχήματα με υψηλές δόσεις αλκυλιούντων παραγόντων. Η χορήγηση μέγα-θεραπείας με αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων έχει δοκιμαστεί σε κλινικές μελέτες με αντικρουόμενα αποτελέσματα47. Προς το παρόν, μια τέτοια προσέγγιση θεωρείται πειραματική και θα πρέπει να εφαρμόζεται μόνο στα πλαίσια κλινικών δοκιμών. Η μελέτη EURO-EWING 99, η οποία συγκρίνει την μέγα-θεραπεία με τις επικρατούσες θεραπείες, είναι σε εξέλιξη και ίσως δώσει απάντηση στο ερώτημα αν η μέγα-θεραπεία έχει θέση στην αντιμετώπιση του μεταστατικού σαρκώματος Ewing.

Ο έλεγχος της τοπικής νόσου δε θα πρέπει να υποεκτιμάται ακόμη και στην περίπτωση όπου υπάρχουν μεταστάσεις, καθώς η τοπική νόσος συχνά προκαλεί έντονο άλγος, περιορίζει την κινητοποίηση του ασθενούς και επηρεάζει σημαντικά την ποιότητα ζωής του. Ένα εκτεταμένο τοπικό χειρουργείο δεν είναι η ενδεδειγμένη λύση για τον τοπικό έλεγχο, οπότε η ακτινοθεραπεία προτιμάται συνήθως μετά το πέρας της χημειοθεραπείας.

 

Υποτροπή

Η πλειοψηφία των υποτροπών συμβαίνει συνήθως κατά τη διάρκεια των πρώτων 5 ετών, αλλά δεν είναι ασύνηθες να υπάρξει καθυστερημένη υποτροπή48. Συνήθως, η πρόγνωση είναι φτωχή όταν η νόσος υποτροπιάζει, αλλά υπάρχουν περιπτώσεις όπου ασθενείς ιάθηκαν με τη θεραπεία διάσωσης49. Η αντιμετώπιση των υποτροπών εξαρτάται από την εντόπιση της υποτροπής, από τις θεραπείες που έχουν προηγηθεί καθώς και από το ελεύθερο νόσου διάστημα. Όλες οι δυνατές θεραπευτικές επιλογές πρέπει να χρησιμοποιούνται, όπως είναι η χειρουργική επέμβαση, η ακτινοθεραπεία και η χημειοθεραπεία. Το χειρουργείο μπορεί να αφορά στην τοπική υποτροπή ή στην εκτομή των πνευμονικών μεταστάσεων, ενώ η ακτινοθεραπεία προσφέρει συνήθως καλό αναλγητικό αποτέλεσμα. Η χημειοθεραπεία είναι αποτελεσματικότερη όταν το διάστημα που έχει μεσολαβήσει από την αρχική θεραπεία είναι μεγάλο. Μάλιστα, η χορήγηση του ίδιου χημειοθεραπευτικού σχήματος μπορεί να είναι εξίσου αποτελεσματική με την αρχική, εάν η υποτροπή συμβεί αρκετά έτη αργότερα. Γενικά, πάντως, για την αρχική αντιμετώπιση των υποτροπών δοκιμάζονται χημικοθεραπευτικά σχήματα που δεν έχουν χρησιμοποιηθεί στην πρώτη γραμμή θεραπείας, π.χ. ifosfamide ή etoposide50.

 

Επιπλοκές στους ιαθέντες ασθενείς

Τα εντατικά σχήματα θεραπείας καθώς και το μακρό προσδόκιμο επιβίωσης των ιαθέντων ασθενών με σάρκωμα Ewing, έχουν ως αποτέλεσμα την ολοένα και συχνότερη εμφάνιση μακροπρόθεσμων επιπλοκών. Ο ογκολόγος που είναι υπεύθυνος για την παρακολούθηση των ασθενών με σάρκωμα Ewing θα πρέπει να έχει υψηλό βαθμό εγρήγορσης ώστε να εντοπίζονται έγκαιρα τέτοια συμβάντα. Οι μακροπρόθεσμες επιπλοκές διακρίνονται αφενός σε αυτές που προκαλούνται από την ακτινοθεραπεία (μετακτινικό οστεοσάρκωμα, άλλες μετάχρονες νεοπλασίες, παθολογικά κατάγματα, επιπλοκές επούλωσης των τραυμάτων, πνευμονική ίνωση, νέκρωση της κεφαλής του μηριαίου οστού) και αφετέρου σε αυτές που οφείλονται στην χορηγηθείσα χημειοθεραπεία (νεφρική ανεπάρκεια, νευροτοξικότητα, καρδιομυοπάθεια, μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο και λευχαιμίες)51.

 

ΓΙΓΑΝΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΟΓΚΟΣ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ

Εισαγωγή

Ο γιγαντοκυτταρικός όγκος των οστών είναι ένα σπάνιο καλόηθες, αλλά τοπικά επιθετικό οστεολυτικό νεόπλασμα που σπάνια υφίσταται κακοήθη εξαλλαγή. Η συγκριμένη οντότητα παρουσιάζει προκλήσεις για τον κλινικό ογκολόγο, καθώς η φυσική ιστορία της νόσου δεν μπορεί να προβλεφθεί με βάση τα ιστολογικά, κλινικά ή απεικονιστικά χαρακτηριστικά της. Καθίσταται, λοιπόν, σαφές πως η αντιμετώπιση θα πρέπει να γίνεται από έμπειρη ομάδα ιατρών σε εξειδικευμένα κέντρα.

Επιδημιολογία – κλινική εικόνα

Ο γιγαντοκυτταρικός όγκος των οστών συνιστά το 3-5% όλων των πρωτοπαθών όγκων των οστών, με αυξημένη επίπτωση στην Άπω Ανατολή. Ο όγκος αυτός δεν εμφανίζεται σχεδόν ποτέ στα παιδιά, καθώς αναπτύσσεται μετά την ολοκλήρωση της σκελετικής ωρίμανσης. Η συνηθέστερη ηλικία εκδήλωσης είναι η δεκαετία 20-30 ετών και η επίπτωση είναι ελαφρά υψηλότερη στις γυναίκες52.

Η νόσος εκδηλώνεται, συνήθως, με άλγος, οίδημα και περιορισμό της κινητικότητας της άρθρωσης. Η υφή της βλάβης είναι λυτική και η εντόπιση αφορά συνήθως στην επίφυση των μακρών οστών. Στις μισές περιπτώσεις προσβάλλονται τα οστά γύρω από την άρθρωση του γόνατος. Σπανιότερα, ο όγκος εντοπίζεται στους σπονδύλους, στην πύελο, στο ιερό οστό και στο κρανίο. Στο 10-35% των περιπτώσεων, η λέπτυνση του οστικού φλοιού οδηγεί σε παθολογικό κάταγμα του οστού.

 

Θεραπευτική αντιμετώπιση

Εντοπισμένη νόσος

Η θεραπεία του γιγαντοκυτταρικού όγκου των οστών είναι χειρουργική. Διάφορες προσεγγίσεις χρησιμοποιούνται, όπως η απλή απόξεση του όγκου και η πλήρωση της κοιλότητας με οστικό τσιμέντο, η απλή εκτομή ή η τοπική ευρεία εκτομή. Η επιλογή της έκτασης του χειρουργείου βασίζεται στην εντόπιση και στο μέγεθος του όγκου, στη σχέση του με τις γύρω ανατομικές δομές καθώς και στην ύπαρξη ή μη παθολογικού κατάγματος53. Ο γιγαντοκυτταρικός όγκος των οστών είναι σχετικά ακτινοευαίσθητος. Αν η χειρουργική εκτομή είναι αδύνατη, επισφαλής ή μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές επιπλοκές και σημαντική νοσηρότητα, η ακτινοθεραπεία μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως ριζική προσέγγιση με ικανοποιητικό τοπικό έλεγχο στο 60-84% των περιπτώσεων54.

Η χημειοθεραπεία δεν έχει θέση στην αντιμετώπιση του γιγαντοκυτταρικού όγκου των οστών, εκτός και αν έχει συμβεί κακοήθης εξαλλαγή του. Η interferon έχει χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν και έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις δραστικότητας, αλλά γενικά η χρήση της δεν συστήνεται καθώς η χορήγησή της σχετίζεται με σημαντικές παρενέργειες55. Παρομοίως, οι περιορισμένες αναφορές για την αποτελεσματικότητα των διφωσφονικών στην ανακούφιση των συμπτωμάτων και στον τοπικό έλεγχο δεν δικαιολογούν την γενικευμένη χρήση τους56.

Υποτροπή

Το 75% των υποτροπών εμφανίζονται στα πρώτα 2 έτη, ενώ μετά τα 5 έτη η συχνότητα των υποτροπών είναι πρακτικά μηδενική57. Ο ρόλος της χειρουργικής αντιμετώπισης είναι πρωταρχικός τόσο στην τοπική όσο και στην απομακρυσμένη υποτροπή, ενώ και η ακτινοθεραπεία μπορεί να προσφέρει ανακούφιση. Οι πνευμονικές μεταστάσεις έχουν εντελώς διαφορετική φυσική ιστορία και συχνά περιγράφονται με τον όρο «καλοήθεις εμφυτεύσεις». Οι ασθενείς με πνευμονικές εντοπίσεις συνήθως ζουν για μεγάλο χρονικό διάστημα χωρίς προβλήματα, καθώς οι μεταστάσεις δεν αυξάνουν σε μέγεθος, ενώ άλλοτε υποστρέφουν58. Κάποιες φορές, όμως, οι πνευμονικές εντοπίσεις μεγαλώνουν, οπότε προτιμότερο είναι να αφαιρούνται χειρουργικά από την αρχή. Αν επιλεγεί η παρακολούθησή τους, αυτή θα πρέπει να γίνεται σε τακτά χρονικά διαστήματα. Καθώς ο ρόλος του άξονα RANK/RANKL στην παθογένεια του γιγαντοκυτταρικού όγκου των οστών φαίνεται ότι είναι σημαντικός59, η θεραπεία με denosumab πιθανότατα θα προσφέρει όφελος στους ασθενείς με υποτροπή της νόσου.

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1.   Mirabello L, Troisi RJ, Savage SA. Osteosarcoma incidence and survival rates from 1973 to 2004: data from the Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer 2009; 115(7):1531-1543.

2.   Dahlin DC, Unni KK. Osteosarcoma of bone and its important recognizable varieties. Am J Surg Pathol 1977; 1(1):61-72.

3.   Bielack SS, Kempf-Bielack B, Delling G et al. Prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities or trunk: an analysis of 1,702 patients treated on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols. J Clin Oncol 2002; 20(3):776-790.

4.   Hauben EI, Arends J, Vandenbroucke JP, van Asperen CJ, Van ME, Hogendoorn PC. Multiple primary malignancies in osteosarcoma patients. Incidence and predictive value of osteosarcoma subtype for cancer syndromes related with osteosarcoma. Eur J Hum Genet 2003; 11(8):611-618.

5.   Gorlick R, Anderson P, Andrulis I et al. Biology of childhood osteogenic sarcoma and potential targets for therapeutic development: meeting summary. Clin Cancer Res 2003; 9(15):5442-5453.

6.   Meyers PA, Gorlick R. Osteosarcoma. Pediatr Clin North Am 1997; 44(4):973-989.

7.   Papagelopoulos PJ, Galanis EC, Vlastou C et al. Current concepts in the evaluation and treatment of osteosarcoma. Orthopedics 2000; 23(8):858-867.

8.   Sajadi KR, Heck RK, Neel MD et al. The incidence and prognosis of osteosarcoma skip metastases. Clin Orthop Relat Res 2004;(426):92-96.

9.   Brenner W, Bohuslavizki KH, Eary JF. PET imaging of osteosarcoma. J Nucl Med 2003; 44(6):930-942.

10.   Enneking WF. A system of staging musculoskeletal neoplasms. Clin Orthop Relat Res 1986;(204):9-24.

11.   Inwards CY, Unni KK. Classification and grading of bone sarcomas. Hematol Oncol Clin North Am 1995; 9(3):545-569.

12.   Bacci G, Bertoni F, Longhi A et al. Neoadjuvant chemotherapy for high-grade central osteosarcoma of the extremity. Histologic response to preoperative chemotherapy correlates with histologic subtype of the tumor. Cancer 2003; 97(12):3068-3075.

13.   Link MP, Goorin AM, Miser AW et al. The effect of adjuvant chemotherapy on relapse-free survival in patients with osteosarcoma of the extremity. N Engl J Med 1986; 314(25):1600-1606.

14.   Link MP, Goorin AM, Horowitz M et al. Adjuvant chemotherapy of high-grade osteosarcoma of the extremity. Updated results of the Multi-Institutional Osteosarcoma Study. Clin Orthop Relat Res 1991;(270):8-14.

15.   DeLaney TF, Park L, Goldberg SI et al. Radiotherapy for local control of osteosarcoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61(2):492-498.

16.   Harris MB, Gieser P, Goorin AM et al. Treatment of metastatic osteosarcoma at diagnosis: a Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol 1998; 16(11):3641-3648.

17.   Meyers PA, Heller G, Healey JH et al. Osteogenic sarcoma with clinically detectable metastasis at initial presentation. J Clin Oncol 1993; 11(3):449-453.

18.   Bielack SS, Kempf-Bielack B, Branscheid D et al. Second and subsequent recurrences of osteosarcoma: presentation, treatment, and outcomes of 249 consecutive cooperative osteosarcoma study group patients. J Clin Oncol 2009; 27(4):557-565.

19.   Tabone MD, Kalifa C, Rodary C, Raquin M, Valteau-Couanet D, Lemerle J. Osteosarcoma recurrences in pediatric patients previously treated with intensive chemotherapy. J Clin Oncol 1994; 12(12):2614-2620.

20.   Cairo MS, Shen V, Krailo MD et al. Prospective randomized trial between two doses of granulocyte colony-stimulating factor after ifosfamide, carboplatin, and etoposide in children with recurrent or refractory solid tumors: a children’s cancer group report. J Pediatr Hematol Oncol 2001; 23(1):30-38.

21.   Anderson PM, Wiseman GA, Dispenzieri A et al. High-dose samarium-153 ethylene diamine tetramethylene phosphonate: low toxicity of skeletal irradiation in patients with osteosarcoma and bone metastases. J Clin Oncol 2002; 20(1):189-196.

22.   Chawla S, Sankhala K, Chua V. A phase II study of AP23573 (an mTOR inhibitor) in patients (pts) with advanced sarcomas. J Clin Oncol 24, 833. 2005. Ref Type: Abstract

23.   Stiller CA, Bielack SS, Jundt G, Steliarova-Foucher E. Bone tumours in European children and adolescents, 1978-1997. Report from the Automated Childhood Cancer Information System project. Eur J Cancer 2006; 42(13):2124-2135.

24.   Jawad MU, Cheung MC, Min ES, Schneiderbauer MM, Koniaris LG, Scully SP. Ewing sarcoma demonstrates racial disparities in incidence-related and sex-related differences in outcome: an analysis of 1631 cases from the SEER database, 1973-2005. Cancer 2009; 115(15):3526-3536.

25.   Tucker MA, D’Angio GJ, Boice JD, Jr. et al. Bone sarcomas linked to radiotherapy and chemotherapy in children. N Engl J Med 1987; 317(10):588-593.

26.   Cope JU, Tsokos M, Helman LJ, Gridley G, Tucker MA. Inguinal hernia in patients with Ewing sarcoma: a clue to etiology. Med Pediatr Oncol 2000; 34(3):195-199.

27.   Delattre O, Zucman J, Melot T et al. The Ewing family of tumors–a subgroup of small-round-cell tumors defined by specific chimeric transcripts. N Engl J Med 1994; 331(5):294-299.

28.   Tirode F, Laud-Duval K, Prieur A, Delorme B, Charbord P, Delattre O. Mesenchymal stem cell features of Ewing tumors. Cancer Cell 2007; 11(5):421-429.

29.   Torchia EC, Jaishankar S, Baker SJ. Ewing tumor fusion proteins block the differentiation of pluripotent marrow stromal cells. Cancer Res 2003; 63(13):3464-3468.

30.   Delattre O, Zucman J, Melot T et al. The Ewing family of tumors–a subgroup of small-round-cell tumors defined by specific chimeric transcripts. N Engl J Med 1994; 331(5):294-299.

31.   Delattre O, Zucman J, Plougastel B et al. Gene fusion with an ETS DNA-binding domain caused by chromosome translocation in human tumours. Nature 1992; 359(6391):162-165.

32.   Yi H, Fujimura Y, Ouchida M, Prasad DD, Rao VN, Reddy ES. Inhibition of apoptosis by normal and aberrant Fli-1 and erg proteins involved in human solid tumors and leukemias. Oncogene 1997; 14(11):1259-1268.

33.   Takahashi A, Higashino F, Aoyagi M et al. EWS/ETS fusions activate telomerase in Ewing’s tumors. Cancer Res 2003; 63(23):8338-8344.

34.   de AE, Kawai A, Healey JH et al. EWS-FLI1 fusion transcript structure is an independent determinant of prognosis in Ewing’s sarcoma. J Clin Oncol 1998; 16(4):1248-1255.

35.   Widhe B, Widhe T. Initial symptoms and clinical features in osteosarcoma and Ewing sarcoma. J Bone Joint Surg Am 2000; 82(5):667-674.

36.   Hawkins DS, Schuetze SM, Butrynski JE et al. [18F]Fluorodeoxyglucose positron emission tomography predicts outcome for Ewing sarcoma family of tumors. J Clin Oncol 2005; 23(34):8828-8834.

37.   Terrier P, Llombart-Bosch A, Contesso G. Small round blue cell tumors in bone: prognostic factors correlated to Ewing’s sarcoma and neuroectodermal tumors. Semin Diagn Pathol 1996; 13(3):250-257.

38.   Jurgens H, Exner U, Gadner H et al. Multidisciplinary treatment of primary Ewing’s sarcoma of bone. A 6-year experience of a European Cooperative Trial. Cancer 1988; 61(1):23-32.

39.   Bacci G, Balladelli A, Forni C et al. Adjuvant and neoadjuvant chemotherapy for Ewing sarcoma family tumors in patients aged between 40 and 60: report of 35 cases and comparison of results with 586 younger patients treated with the same protocols in the same years. Cancer 2007; 109(4):780-786.

40.   Nesbit ME, Jr., Gehan EA, Burgert EO, Jr. et al. Multimodal therapy for the management of primary, nonmetastatic Ewing’s sarcoma of bone: a long-term follow-up of the First Intergroup study. J Clin Oncol 1990; 8(10):1664-1674.

41.   Burgert EO, Jr., Nesbit ME, Garnsey LA et al. Multimodal therapy for the management of nonpelvic, localized Ewing’s sarcoma of bone: intergroup study IESS-II. J Clin Oncol 1990; 8(9):1514-1524.

42.   Grier HE, Krailo MD, Tarbell NJ et al. Addition of ifosfamide and etoposide to standard chemotherapy for Ewing’s sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone. N Engl J Med 2003; 348(8):694-701.

43.   Kushner BH, Meyers PA, Gerald WL et al. Very-high-dose short-term chemotherapy for poor-risk peripheral primitive neuroectodermal tumors, including Ewing’s sarcoma, in children and young adults. J Clin Oncol 1995; 13(11):2796-2804.

44.   Schuck A, Ahrens S, Paulussen M et al. Local therapy in localized Ewing tumors: results of 1058 patients treated in the CESS 81, CESS 86, and EICESS 92 trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 55(1):168-177.

45.   La TH, Meyers PA, Wexler LH et al. Radiation therapy for Ewing’s sarcoma: results from Memorial Sloan-Kettering in the modern era. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 64(2):544-550.

46.   Cangir A, Vietti TJ, Gehan EA et al. Ewing’s sarcoma metastatic at diagnosis. Results and comparisons of two intergroup Ewing’s sarcoma studies. Cancer 1990; 66(5):887-893.

47.   Meyers PA, Krailo MD, Ladanyi M et al. High-dose melphalan, etoposide, total-body irradiation, and autologous stem-cell reconstitution as consolidation therapy for high-risk Ewing’s sarcoma does not improve prognosis. J Clin Oncol 2001; 19(11):2812-2820.

48.   Wasilewski-Masker K, Liu Q, Yasui Y et al. Late recurrence in pediatric cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 2009; 101(24):1709-1720.

49.   Barker LM, Pendergrass TW, Sanders JE, Hawkins DS. Survival after recurrence of Ewing’s sarcoma family of tumors. J Clin Oncol 2005; 23(19):4354-4362.

50.   Miser JS, Kinsella TJ, Triche TJ et al. Ifosfamide with mesna uroprotection and etoposide: an effective regimen in the treatment of recurrent sarcomas and other tumors of children and young adults. J Clin Oncol 1987; 5(8):1191-1198.

51.   Fuchs B, Valenzuela RG, Inwards C, Sim FH, Rock MG. Complications in long-term survivors of Ewing sarcoma. Cancer 2003; 98(12):2687-2692.

52.   Larsson SE, Lorentzon R, Boquist L. Giant-cell tumor of bone. A demographic, clinical, and histopathological study of all cases recorded in the Swedish Cancer Registry for the years 1958 through 1968. J Bone Joint Surg Am 1975; 57(2):167-173.

53.   Wang HC, Chien SH, Lin GT. Management of grade III giant cell tumors of bones. J Surg Oncol 2005; 92(1):46-51.

54.   Feigenberg SJ, Marcus Jr RB, Zlotecki RA, Scarborough MT, Berrey BH, Enneking WF. Radiation therapy for giant cell tumors of bone. Clin Orthop Relat Res 2003;(411):207-216.

55.   Kaban LB, Troulis MJ, Wilkinson MS, Ebb D, Dodson TB. Adjuvant antiangiogenic therapy for giant cell tumors of the jaws. J Oral Maxillofac Surg 2007; 65(10):2018-2024.

56.   Tse LF, Wong KC, Kumta SM, Huang L, Chow TC, Griffith JF. Bisphosphonates reduce local recurrence in extremity giant cell tumor of bone: a case-control study. Bone 2008; 42(1):68-73.

57.   Haskell A, Wodowoz O, Johnston JO. Metachronous multicentric giant cell tumor: a case report and literature review. Clin Orthop Relat Res 2003;(412):162-168.

58.   Sanjay BK, Younge DA. Giant cell tumour of metacarpal with pulmonary and skeletal metastases. J Hand Surg Br 1996; 21(1):126-132.

59.   Morgan T, Atkins GJ, Trivett MK et al. Molecular profiling of giant cell tumor of bone and the osteoclastic localization of ligand for receptor activator of nuclear factor kappaB. Am J Pathol 2005; 167(1):117-128.