FOCUS στους σπάνιους όγκους: Όγκοι ΚΝΣ

Από τον Αναστάσιο Μπούτη
Παθολόγο Ογκολόγο

Οι όγκοι του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) αποτελούν μείζονα αιτία νοσηρότητας και θνητότητας στην παιδιατρική ογκολογία, αλλά και στην ογκολογία των εφήβων και νεαρών ενηλίκων (AYAO, adolescent and young adult oncology). Στα παιδιά οι όγκοι του εγκεφάλου αποτελούν τα συχνότερα συμπαγή κακοήθη νεοπλάσματα και τη δεύτερη σε συχνότητα νεοπλασία μετά τις οξείες λευχαιμίες (Linabery 2008). Οι πρωτοπαθείς όγκοι του ΚΝΣ κατατάσσονται με βάση την ιστοπαθολογική εικόνα και σύμφωνα με τον κυρίαρχο κυτταρικό τύπο (Πίνακας 1). Η κατάταξη αυτή συσχετίζει τη μορφολογία με τον ιστολογικό βαθμό κακοήθειας, όπως καθορίζεται με βάση κυρίως την πυρηνική ατυπία, τις μιτώσεις, την ανάπτυξη των ενδοθηλιακών κυττάρων και την παρουσία νέκρωσης (Πίνακας 2).

Η επίπτωση των πρωτοπαθών όγκων του ΚΝΣ σε ενήλικες στις Η.Π.Α. ανέρχεται σε 24,6 ανά 100.000 πληθυσμού. Από το σύνολο αυτό μόνο το 1/3 περίπου είναι κακοήθεις όγκοι. Σε αντιπαραβολή, η επίπτωση σε ηλικίες κάτω των 18 ετών είναι 4,8 ανά 100.000, αλλά τα 2/3 είναι κακοήθεις όγκοι (Kohler 2011). Η επιδημιολογία των όγκων του ΚΝΣ μεταβάλλεται σημαντικά στις διάφορες ηλικιακές ομάδες. Οι όγκοι νευροεπιθηλιακής προέλευσης (γλοιώματα) αποτελούν το 75% των όγκων ΚΝΣ της παιδικής ηλικίας. Η πενταετής επιβίωση των ασθενών με όγκων ΚΝΣ ανεξαρτήτου ηλικίας είναι μόλις 33%. Αν μάλιστα ξεχωρίσει κανείς τους δύο συχνότερους ιστολογικούς τύπους σε ενηλίκους, η πενταετής επιβίωση στο αναπλαστικό αστροκύτωμα είναι 30% και στο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα 3% (Ries 2011). Σύγχρονα επιδημιολογικά δεδομένα καταδεικνύουν σταδιακή αύξηση της επίπτωσης των όγκων του ΚΝΣ τα τελευταία 30 χρόνια, γεγονός που αποδίδεται στη βελτίωση των διαγνωστικών μεθόδων και την αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης στις αναπτυγμένες χώρες. Ο μοναδικός επιβεβαιωμένος περιβαλλοντικός προδιαθεσικός παράγοντας για την ανάπτυξη δευτεροπαθών όγκων ΚΝΣ είναι η ιονίζουσα ακτινοβολία είτε λόγω τυχαίας έκθεσης (ατομική βόμβα Χιροσίμα-Ναγκασάκι) είτε λόγω θεραπευτικής χορήγησης (Relling 1999). Ο χρόνος εμφάνισης κυμαίνεται από λίγα χρόνια έως και δεκαετίες. Ένα μικρό ποσοστό των όγκων ΚΝΣ οφείλεται στην παρουσία κληρονομικών συνδρόμων με γενετική προδιάθεση, όπως η νευροϊνωμάτωση, η νόσος von Hippel-Lindau, τα σύνδρομα Li Fraumeni, Turcot, βασικοκυτταρικού σπίλου και άλλα (Bondy 1991).

1. Όγκοι νευροεπιθηλιακής προέλευσης

• Αστροκυτταρικοί
• Ολιγοδενδρογλοιακοί
• Μικτοί ολιγοδενδρογλοιακοί/αστροκυτταρικοί
• Επενδυματικοί
• Χοριοειδών πλεγμάτων
• Διάφοροι
• Νευρωνικοί και μικτοί νευρογλοιακοί
• Όγκοι επίφυσης
• Εμβρυικοί όγκοι

1. Όγκοι κρανιακών νεύρων
2. Όγκοι προερχόμενοι από τις μήνιγγες

• Μηνιγγιώματα
• Μεσεγχυματικοί όγκοι
• Μελανοκυτταρικοί όγκοι
• Διάφοροι

1. Αιματολογικά νεοπλάσματα
2. Όγκοι από γεννητικά κύτταρα
3. Όγκοι υπόφυσης

Η κλινική εικόνα των όγκων του ΚΝΣ εκδηλώνεται αρχικά κατά κανόνα με συμπτώματα αυξημένης ενδοκράνιας πίεσης. Η σημειολογία σχετίζεται σε κάθε περίπτωση με την εντόπιση και αρχική έκταση του όγκου, και οφείλεται στην πίεση των αντιστοίχων ανατομικών δομών. Η απεικονιστική διερεύνηση γίνεται με μαγνητική τομογραφία, που αποτελεί την εξέταση εκλογής για τους όγκους του ΚΝΣ. Η μετάβαση από την εφηβική ζωή στην ενηλικίωση και μετέπειτα στη νεαρή ενήλικο ζωή συνοδεύεται από σημαντικές αλλαγές στην προσωπικότητα του ατόμου σε σωματικό, ψυχικό, συναισθηματικό, αλλά και κοινωνικό επίπεδο. Η αρχική διάγνωση όγκων του ΚΝΣ σ’ αυτή τη μεταβατική περίοδο ενέχει δυσκολίες στη διάκριση των συμπτωμάτων της νόσου από αποκλίνοντα ή και διαταραγμένα πρότυπα συμπεριφοράς της ιδιαίτερης αυτής ηλικιακής ομάδας. Επίσης η θεραπευτική προσέγγιση των όγκων του ΚΝΣ σε νέους ενήλικες έχει ιδιαιτερότητες που θα αναπτυχθούν στις επιμέρους θεματικές ενότητες.

ΟΓΚΟΙ ΑΠΟ ΓΕΝΝΗΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ

Οι ενδοκρανιακοί όγκοι από γεννητικά κύτταρα εντοπίζονται συνηθέστερα στη μέση γραμμή, είτε στην περιοχή του κωναρίου είτε στην υπερεφιππιακή περιοχή. Οι συχνότεροι ιστολογικοί τύποι σε εφήβους και νέους ενήλικες είναι το γερμίνωμα (σεμίνωμα/δυσγερμίνωμα), το εμβρυικό καρκίνωμα και οι μικτοί όγκοι, κατ’ αναλογία με την επιδημιολογία των ενηλίκων και σε αντιπαραβολή με την αυξημένη συχνότητα τερατωμάτων και όγκων του λεκιθικού ασκού στην παιδική ηλικία (Schneider 2004). Η αρχική διάγνωση απαιτεί ιστολογική τεκμηρίωση, ωστόσο αν η βιοψία είναι επισφαλής, αυξημένα επίπεδα β-HCG ή/και AFP στον ορό ή το εγκεφαλονωτιαίο υγρό επαρκούν για να τεθεί η διάγνωση.

Οι σεμινωματικοί όγκοι παρουσιάζουν εξαιρετική χημειο- και ακτινοευαισθησία και έχουν άριστη πρόγνωση, με ποσοστά  επιβίωσης πάνω από 95%. Η θεραπεία εκλογής είναι η ακτινοβόληση του κοιλιακού συστήματος (whole-ventricular RT) σε δόση 21-24 Gy με boost στην περιοχή του πρωτοπαθούς όγκου έως συνολική δόση 40-45 Gy. Ακτινοθεραπεία νευράξονα ή χημειοθεραπεία χορηγείται σε περιπτώσεις υποτροπής ή μεταστατικής νόσου. Οι αρχές χορήγησης χημειοθεραπείας είναι οι ίδιες που εφαρμόζονται στους γοναδικούς όγκους από γεννητικά κύτταρα και τα σχήματα εκλογής βασίζονται στην πλατίνα (EP, BEP, VIP).

Στους μη σεμινωματικούς όγκους ο συνδυασμός χημειοθεραπείας βασισμένης στην πλατίνη με ακτινοθεραπεία οδηγεί σε ποσοστά 5-ετούς επιβίωσης 60-70% (Robertson 1997). Θεωρούνται όγκοι πιο ακτινοάντοχοι, γι’ αυτό παρά την απουσία δεδομένων από τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, προτιμάται η χορήγηση 4-6 κύκλων χημειοθεραπείας και στη συνέχεια τοπική αντιμετώπιση με χειρουργείο, εφόσον αρχικά έγινε μόνο βιοψία, και ακτινοθεραπεία. Τα δεδομένα σχετικά με το πεδίο της ακτινοβολίας και τη δόση δεν είναι ξεκάθαρα, ως προς την ανάγκη ακτινοβόλησης και του νευράξονα έναντι μόνο του κοιλιακού συστήματος σε περιορισμένη νόσο. Προτείνεται δόση 30-36 Gy με boost στην περιοχή του όγκου έως συνολική δόση 54-60 Gy (Kretschmar 2007). Ο βαθμός αύξησης της AFP σχετίζεται με δυσμενέστερη πρόγνωση.

ΜΥΕΛΟΒΛΑΣΤΩΜΑ

Το μυελοβλάστωμα αποτελεί το συχνότερο κακοήθη όγκο του ΚΝΣ στα παιδιά με συχνότητα 20% των ενδοκρανιακών όγκων (McNeil 2002). Εμφανίζεται σπάνια σε ενήλικες, με αιχμή εμφάνισης σε ηλικία 20-24 ετών και συχνότητα ανδρών προς γυναίκες 1,5:1. Πάνω από το 75% των περιπτώσεων εντοπίζεται στην παρεγκεφαλίδα, ενώ οι υπόλοιπες εντοπίσεις αναφέρονται με το γενικό όρο των PNET του ΚΝΣ. Στους ενήλικες εμφανίζονται συχνότερα αναπλαστικά στοιχεία, έκκεντρη εντόπιση και δεσμοπλαστική μορφολογία του όγκου που χαρακτηρίζεται από χειρότερη πρόγνωση (Chan 2000).

Η αρχική διαγνωστική προσέγγιση επιβάλλει τον απεικονιστικό έλεγχο του νευράξονα με MRI και την οσφυονωτιαία παρακέντηση, λόγω της τάσης του όγκου να μεθίσταται μέσω του ΕΝΥ. Η ανεύρεση νεοπλασματικών κυττάρων στο ΕΝΥ αποτελεί προγνωστικό παράγοντα αυξημένου κινδύνου υποτροπής και ελαττωμένης επιβίωσης (Mirabell 1999). Ο καθορισμός της έκτασης της νόσου και η προγνωστική εκτίμηση των ασθενών γίνεται με τα τροποποιημένα κριτήρια του Chang (Πίνακας 3).

Έκταση όγκου*

T1        Όγκος διαμέτρου < 3 cm

Τ2        Όγκος διαμέτρου > 3 cm

T3a     Όγκος διαμέτρου > 3 cm με επέκταση στον υδραγωγό του Sylvius και/ή το τρήμα του Luschka

T3b     Όγκος διαμέτρου > 3 cm με επέκταση στο εγκεφαλικό στέλεχος (απεικονιστικό ή διεγχειρητικό εύρημα)

T4        Όγκος διαμέτρου > 3 cm με επέκταση πέραν του υδραγωγού του Sylvius και του ινιακού τρήματος

* Δε λαμβάνεται υπόψη ο αριθμός των δομών που διηθούνται ούτε η παρουσία υδροκεφαλίας

Μεταστάσεις

M0       Απουσία υπαραχνοειδούς ή αιματογενούς μετάστασης

M1       Νεοπλασματικά κύτταρα στο ΕΝΥ

M2       Μακροσκοπική οζώδης προσβολή παρεγκεφαλιδικού/εγκεφαλικού υπαραχνοειδούς χώρου ή στην 3^η/4^η κοιλία

M3       Μακροσκοπική οζώδης προσβολή νωτιαίου υπαραχνοειδούς χώρου

M4       Μετάσταση εκτός του νευράξονα

Η αντιμετώπιση συνίσταται στην αποσυμφόρηση των πιεστικών φαινομένων, που συχνά λόγω υδροκεφαλίας και πίεσης της τέταρτης κοιλίας απαιτεί τοποθέτηση παροχετευτικού καθετήρα πριν το χειρουργείο. Στόχος είναι η κατά το δυνατό πλήρης εξαίρεση του όγκου. Η πλήρης ή σχεδόν πλήρης εξαίρεση όγκου ακολουθούμενη από ακτινοθεραπεία σε σχέση με ακτινοθεραπεία μόνο σε μη μεταστατική νόσο οδηγεί σε καλύτερα ποσοστά τοπικού ελέγχου της νόσου αλλά και επιβίωσης (Hughes 1988, del Charco 1998). Λόγω της σπανιότητας της νόσου στους ενήλικες και της απουσίας δεδομένων από τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, η αντιμετώπιση γίνεται κατ’ αναλογία των δεδομένων της παιδιατρικής ογκολογίας. Υψηλού κινδύνου ασθενείς θεωρούνται οι έχοντες νόσο Τ3b και άνω ή Μ+ ή υπολειπόμενη νόσο μετά το χειρουργείο (Brandes 2003). Η βέλτιστη αντιμετώπιση της νόσου επιβάλλει ακτινοθεραπεία νευράξονα και συμπληρωματική χημειοθεραπεία (Abacioglu 2002, Rutkowski 2010). Το πιο κοινά αποδεκτό σχήμα στους ενήλικες είναι συνδυασμός ετοποσίδης, πλατίνας και κυκλοφωσφαμίδης, όπως περιγράφηκε από τους Brandes και συνεργάτες (Brandes 2003 & 2010).

Η 10-ετής ελεύθερη προόδου νόσου (PFS) και η ολική επιβίωση (OS) ήταν 46 και 65% αντίστοιχα για τους ασθενείς χαμηλού κινδύνου και 36 και 45% για τους ασθενείς υψηλού κινδύνου.

ΓΛΟΙΩΜΑΤΑ

Τα γλοιώματα αποτελούν τους συχνότερους όγκους του ΚΝΣ τόσο στα παιδιά όσο και στους ενήλικες. Ανάλογα με την ηλικιακή ομάδα υπάρχουν σημαντικές διαφορές τόσο στην επιδημιολογία και συχνότητα εντόπισης, όσο και στη θεραπευτική προσέγγιση.

Το ολιγοδενδρογλοίωμα είναι σπάνιο στα παιδιά και λιγότερο συχνό σε εφήβους και νεαρούς ενήλικες. Λόγω εντόπισης στη συμβολή λευκής και φαιάς ουσίας, εμφανίζει υψηλή συχνότητα επιληπτικών κρίσεων που συχνά ελέγχονται δύσκολα με φαρμακευτική αγωγή. Συχνά σχετίζονται με κυτταρογενετικές ανωμαλίες των χρωμοσωμάτων 1 και 19 (1p και 19q del). Η παρουσία της μιας (75% των περιπτώσεων) ή και των δυο αυτών χρωμοσωμικών ανωμαλιών (60% των περιπτώσεων) σχετίζεται με αυξημένη ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία. Αυτό συμβαίνει λιγότερο συχνά αλλά και με μικρότερη ένταση σε ασθενείς παιδικής και εφηβικής ηλίκίας (Kreiger 2005, Raghavan 2003). Η θεραπεία εκλογής είναι η πλήρης χειρουργική αφαίρεση. Σε αναπλαστικά ολιγοδενδρογλοιώματα συστήνεται συμπληρωματική ακτινοθεραπεία και μόνο επί υποτροπής χημειοθεραπεία. Το σχήμα εκλογής υπήρξε για αρκετά χρόνια ο συνδυασμός PCV (προκαρβαζίνη/λομουστίνη/βινκριστίνη) (Soffietti 1998), ωστόσο νεότερες μελέτες έδειξαν παρεμφερή αποτελεσματικότητα με την τεμοζολομίδη, με μικρότερη τοξικότητα και ευκολία στη χορήγηση (Lassman 2011, Brada 2010). Σε ασθενείς με χαμηλής κακοήθειας ολιγοδενδρογλοιώματα ή ολιγοαστροκυτώματα, η πλήρης χειρουργική εξαίρεση μπορεί να αποτελέσει το μοναδικό θεραπευτικό χειρισμό και η ακτινο- και χημειοθεραπεία να χορηγηθούν μόνο επί υποτροπής (Pfister 2009). Πρέπει να σημειωθεί ότι στην παιδική ηλικία, η διεθνής τάση είναι να αποφεύγεται η ακτινοβόληση του νευράξονα για την αποφυγή των όψιμων νευρολογικών επιλοκών και να προτιμώνται τακτικές παρακολούθησης ή μόνο χημειοθεραπείας.

Τα αστροκυτώματα είναι ο συχνότερος τύπος γλοιωμάτων τόσο στα παιδιά όσο και στους ενήλικες. Τα υψηλής κακοήθειας αστροκυτώματα (αναπλαστικό Grade III και πολύμορφο γλοιοβλάστωμα-GBM Grade IV) αναπτύσσονται σε όλες τις εντοπίσεις του ΚΝΣ. Το γλοιοβλάστωμα σε νεαρούς ενήλικες αναπτύσσεται είτε πρωτοπαθώς (de novo) είτε σε έδαφος προϋπάρχοντος αστροκυτώματος χαμηλής κακοήθειας. Η θεραπεία εκλογής είναι κατά το δυνατόν πλήρης χειρουργική εξαίρεση και η μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία. Κατά τη διάρκεια και μετά το τέλος της ακτινοθεραπείας για συνολική διάρκεια 6 μηνών χορηγείται τεμοζολομίδη (Stupp 2005). Σε περιπτώσεις υποτροπής, η πρόγνωση είναι δυσμενής και προτιμάται η ένταξη ασθενών σε κλινικές δοκιμές με νέους παράγοντες. Επιλογές αποτελούν η επανεπέμβαση (κυρίως για ανακούφιση συμπτωμάτων) με τοποθέτηση δισκίων καρμουστίνης (βιοδιασπώμενο πολυμερές-wafer), τοπική επανακτινοβόληση (συμβατική ή με νεότερες μεθόδους όπως η στερεοτακτική ακτινοθεραπεία) και η συστηματική χημειοθεραπεία. Στην τελευταία περίπτωση ενδείκνυται ο συνδυασμός ιρινοτεκάνης με αντιαγγειογενετική θεραπεία (bevacizumab), που σύμφωνα με μελέτες φάσης ΙΙ  αυξάνει τα ποσοστά αντικειμενικών ανταποκρίσεων, ελαττώνει τις ανάγκες σε κορτικοστεροειδή και έχει επίσημη έγκριση από τον Αμερικανικό Οργανισμό Φαρμάκων (FDA) (Friedman 2009).

Στα χαμηλής κακοήθειας αστροκυτώματα η θεραπευτική αντιμετώπιση εξατομικεύεται λόγω της συχνά λανθάνουσας κλινικής πορείας και της έλλειψης δεδομένων από τυχαιοποιημένες συγκριτικές μελέτες. Κοινή πρακτική είναι η αρχική χειρουργική εξαίρεση, ενώ σε επιλεγμένες περιπτώσεις με βραδεία εξέλιξη και απουσία συμπτωματολογίας, μπορεί να ακολουθηθεί προσεκτική παρακολούθηση και επέμβαση μόνο επί τοπικής αύξησης των πιεστικών φαινομένων ή ταχείας αύξησης του μεγέθους του όγκου (Pignatti 2002). Μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία επιλέγεται σε περιπτώσεις υψηλού κινδύνου (υπολειπόμενη νόσος μετά το χειρουργείο, επίμονα νευρολογικά συμπτώματα συμπεριλαμβανομένων επιληπτικών κρίσεων, ηλικία < 40 ετών, μέγεθος όγκου > 6 cm, επέκταση πέραν της μέσης γραμμής, δείκτης ΜΙΒ-1 > 3%) και χορηγείται έως συνολική δόση περίπου 54 Gy σε 6 εβδομάδες για αποφυγή απώτερων νευρολογικών επιπλοκών. Η μετεγχειρητική χημειοθεραπεία με τεμοζολαμίδη δεν έχει τεκμηριωμένη θέση στα χαμηλής κακοήθειας γλοιώματα και συνήθως χορηγείται μόνο σε περίπτωση υποτροπής ή μετάπτωσης σε υψηλότερου βαθμού κακοήθειας όγκο (Pignatti 2002).

Πρέπει να τονιστούν οι ιδιαιτερότητες της διαγνωστικής και θεραπευτικής προσέγγισης των όγκων του ΚΝΣ στην εφηβική και νεαρή ενήλικο ζωή, λόγω της ξεχωριστής ψυχοσωματικής ιδιοσυγκρασίας των ατόμων αυτών των ηλικιακών ομάδων. Οι θεραπευτικοί χειρισμοί εν πολλοίς καθορίζονται μόνο από τον ιστολογικό τύπο και την έκταση της νόσου και όχι από αυτή καθ’ αυτή την ηλικία, ωστόσο απαιτείται η αρμονική συνεργασία των εμπλεκομένων ειδικοτήτων, συχνά συμπεριλαμβανομένης και της παιδιατρικής ογκολογίας λόγω της εκτεταμένης γνώσης στο αντικείμενο, για να επιτευχθεί βέλτιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα. Εξαιρετικά σημαντική είναι η συμμετοχή των ασθενών αυτών σε κλινικές δοκιμές κατά προτίμηση σε εξειδικευμένα ερευνητικά κέντρα για την αντιμετώπιση όγκων του ΚΝΣ.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Abacioglu U, Uzel O, Sengoz M, Turkan S, Ober A. Medulloblastoma in adults: treatment results and prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54(3): 855.

Allen JC, Siffert J, Hukin J. Clinical manifestations of childhood ependymoma: a multitude of syndromes. Pediatr Neurosurg 1998; 28(1): 49.

Bondy ML, Lustbader ED, Buffler PA, Schull WJ, Hardy RJ, Strong LC. Genetic epidemiology of childhood brain tumors. Genet Epidemiol 1991; 8: 253.

Brada M, Stenning S, Gabe R, Thompson LC, Levy D, Rampling R. Temozolomide Versus Procarbazine, Lomustine, and Vincristine in Recurrent High-Grade Glioma. J Clin Oncol 2010; 28 (30): 4601-8.

Brandes AA, Ermani M, Amista P, Basso U, Vastola F, Gardiman M. The treatment of adults with myeloblastoma: a prospective study. Int J Rad Oncol Biol Phys 2003; 57(3): 755-61.

Brandes AA, Franceschi E, Tosoni A, et al. Efficacy of tailored treatment for high- and low-risk medulloblastoma in adults: A large prospective phase II trial (abstract #2003). J Clin Oncol 2010; 28: 182s.

Chan AW, Tarbell NJ, Black PM, Louis DN, Frosch MP, Ancukiewicz M, et al. Adult medulloblastoma: prognostic factors and patterns of relapse. Neurosurgery 2000; 47(3): 623.

Chang CH, Housepian EM, Herbert C Jr. An operative staging system and a megavoltage radiotherapeutic technic for cerebellar medulloblastomas. Radiology 1969; 93(6): 1351.

del Charco JO, Bolek TW, McCollough WM, Maria BL, Kedar A, Braylan RC, et al. Medulloblastoma: time-dose relationship based on a 30-year review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42(1): 147.

Friedman HS, Prados MD, Wen PY, Mikkelsen T, Schiff D, Abrey LE, et al. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2009; 27(28): 4733.

Hughes EN, Shillito J, Sallan SE, Loeffler JS, Cassady JR, Tarbell NJ. Medulloblastoma at the joint center for radiation therapy between 1968 and 1984. The influence of radiation dose on the patterns of failure and survival. Cancer 1988; 61(10): 1992.

Kleihues P, Burger PC, Scheithauer BW. The new WHO classification of brain tumours. Brain Pathology 1993; 3: 255-68.

Kohler BA, Ward E, McCarthy BJ, Schymura MJ, Ries LA, Eheman C, et al. Annual Report to the Nation on the Status of Cancer, 1975-2007, Featuring Tumors of the Brain and Other Nervous System. J Natl Cancer Inst 2011; 103: 714.

Kreiger PA, Okada Y, Simon S, et al: Losses of chromosomes 1p and 19q are rare in pediatric oligodendrogliomas. Acta Neuropathol 2005; 109: 387-392.

Kretschmar C, Kleinberg L, Greenberg M, Burger P, Holmes E, Wharam M. Pre-radiation chemotherapy with response-based radiation therapy in children with central nervous system germ cell tumors: a report from the Children’s Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 2007; 48(3): 285.

Lassman AB, Iwamoto FM, Cloughesy TF, Aldape KD, Rivera AL, Eichler AF, et al. International retrospective study of over 1000 adults with anaplastic oligodendroglial tumors. Neuro Oncol 2011; 13(6): 649.

Linabery AM, Ross JA. Trends in childhood cancer incidence in the U.S. (1992-2004). Cancer 2008; 112(2): 416.

Louis DL, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Burger PC, Jouvet A, et al. The 2007 WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. Acta Neuropathol 2007; 114: 97-109.

McNeil DE, Coté TR, Clegg L, Rorke LB. Incidence and trends in pediatric malignancies medulloblastoma/primitive neuroectodermal tumor: a SEER update. Surveillance Epidemiology and End Results. Med Pediatr Oncol 2002; 39(3): 190.

Miralbell R, Bieri S, Huguenin P, Feldges A, Morin AM, Garcia E, et al. Prognostic value of cerebrospinal fluid cytology in pediatric medulloblastoma. Swiss Pediatric Oncology Group. Ann Oncol 1999; 10(2): 239.

Pfister S, Witt O. Pediatric gliomas. Recent Results. Cancer Res 2009; 171: 67-81.

Pignatti F, van den Bent M, Curran D, Debruyne C, Sylvester R, Therasse P, et al. Prognostic factors for survival in adult patients with cerebral low-grade glioma. J Clin Oncol 2002; 20(8): 2076.

Raghavan R, Balani J, Perry A, et al: Pediatric oligodendrogliomas: A study of molecular alterations on 1p and 19q using fluorescence in situ hybridization. J Neuropathol Exp Neurol 2003; 62: 530-537.

Relling MV, Rubnitz JE, Rivera GK, Boyett JM, Hancock ML, Felix CA, et al. High incidence of secondary brain tumours after radiotherapy and antimetabolites. Lancet 1999; 354: 34.

Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, Hankey BF, Miller BA, Clegg L, et al (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2001, National Cancer Institute. Bethesda, MD. URL: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2001/results_merged/sect_03_brain_ons.pdf (προσβ. 6 Νοεμβρίου 2011).

Robertson PL, DaRosso RC, Allen JC. Improved prognosis of intracranial non-germinoma germ cell tumors with multimodality therapy. J Neurooncol 1997; 32(1): 71.

Rutkowski S, von Hoff K, Emser A, Zwiener I, Pietsch T, Figarella-Branger D, et al. Survival and prognostic factors of early childhood medulloblastoma: an international meta-analysis. J Clin Oncol 2010; 28(33): 4961.

Schneider DT, Calaminus G, Koch S, et al. Epidemiologic analysis of 1,442 children and adolescents registered in the German germ cell tumor protocols. Pediatr Blood Cancer 2004; 42: 169-175.

Soffietti R, Rudà R, Bradac GB, Schiffer D. PCV chemotherapy for recurrent oligodendrogliomas and oligoastrocytomas. Neurosurgery 1998; 43(5): 1066.

Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJB, et al. Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352: 987-96.