Log In
10/01/2022

Νεότερες εξελίξεις στη συστηματική θεραπεία του καρκίνου ενδομητρίου

Ο καρκίνος του ενδομητρίου αποτελεί τον συχνότερα εμφανιζόμενο γυναικολογικό καρκίνο στις αναπτυγμένες χώρες. Μόνο για το 2021 η Αμερικάνικη καρκινική εταιρία υπολογίζει ότι 65 χιλιάδες γυναίκες θα νοσήσουν και 12,5 χιλιάδες θα καταλήξουν από τη νόσο [1]. Παρά τη μεγάλη επίπτωση της νόσου, οι θεραπευτικοί χειρισμοί για την αντιμετώπισή της παρέμεναν μέχρι πρόσφατα σχετικά αμετάβλητοι.

Η ταξινόμηση κατά το μοντέλο του Bokhman χωρίζει τα καρκινώματα του ενδομητρίου σε 2 τύπους βάσει των κλινικών, μεταβολικών και ενδοκρινικών χαρακτηριστικών τους. Ο τύπος Ι περιλαμβάνει τα χαμηλού grade ενδομητριοειδή ενώ ο τύπος ΙΙ τα grade 3 ενδομητριοειδή και τα μη ενδομητριοειδή νεοπλάσματα [2]. Πλέον, η νέα μοριακή ταξινόμηση κατά FIGO κατανέμει τα καρκινώματα του ενδομητρίου σε 4 προγνωστικές κατηγορίες: 1. Ultramutated (POLEmut), 2. Hypermutated/mismatch repair deficient (MMRd), 3. copy-number high με μεταλλάξεις του TP53 (p53abn) και 4. copy-number low χωρίς κάποια συγκεκριμένη μετάλλαξη (NSMP) [3,4]. Τα POLEmut νεοπλάσματα έχουν την καλύτερη πρόγνωση με 98% πιθανότητα να μην υποτροπιάσουν εντός 5-ετίας. Τα NSMP και MMRd καρκινώματα του ενδομητρίου έχουν κατά 74% και 72% πιθανότητες 5 έτη ελεύθερα υποτροπής αντίστοιχα, ενώ το ανάλογο ποσοστό στα p53abn βρίσκεται στο 48% [5].

Οι κατευθυντήριες οδηγίες ESGO/ESTRO/ESP (2020) συμπεριλαμβάνουν πλέον κατά την κατηγοριοποίησή τη νέα μοριακή ταξινόμηση, εφόσον αυτή είναι διαθέσιμη (Πίνακας 1) [6]. Σύμφωνα με αυτές, τα POLEmut νεοπλάσματα σταδίου Ι-ΙΙ χωρίς υπολειμματική νόσο, ενδομητριοειδή και μη, θεωρούνται πλέον χαμηλού κινδύνου αποκλιμακώνοντας τους θεραπευτικούς χειρισμούς σε γυναίκες που ως τώρα θεωρούνταν μετρίου-υψηλού (στάδιο ΙΙ) ή και υψηλού κινδύνου (μη ενδομητριοειδή νεοπλάσματα).

Ο μοριακός έλεγχος συνιστάται πλέον σε όλα τα νεοδιαγνωσθέντα  καρκινώματα του ενδομητρίου καθώς δύναται να αλλάξει την ταξινόμησή τους και καθοδηγεί τους θεραπευτικούς χειρισμούς. Η anti-PD1 ανοσοθεραπεία με pembrolizumab ή dorstalimab [7] μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε MSI/MMRd καρκινώματα ως δεύτερη γραμμή θεραπείας ενώ ο συνδυασμός του pembrolizumab με τον αναστολέα τυροσινικής κινάσης lenvatinib μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν δεύτερη γραμμή θεραπείας σε καρκινώματα χωρίς μικροδορυφορική αστάθεια [6]. Επιπροσθέτως, νέες μελέτες ελέγχουν τη χρήση του pembrolizumab σαν επικουρική ή πρώτης γραμμής θεραπεία [8]. Τέλος στα  HER2 θετικά νεοπλάσματα η χρήση του trastuzumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (paclitaxel and carboplatin) έχει δείξει βελτίωση του διάμεσου χρόνου χωρίς πρόοδο νόσου [9].

Πρόσφατες μελέτες οι οποίες στηρίζονται στον μοριακό έλεγχο διερευνούν την επίδραση πληθώρας φαρμάκων στην βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών με καρκίνο ενδομητρίου. Η στόχευση του μονοπατιού P13K/PTEN/AKT/mTOR φαίνεται να παράγει ενδιαφέροντα αποτελέσματα. Ο συνδυασμός του αναστολέα mTOR everolimus με αναστολείς αρωματάσης όπως η λετροζόλη και η αναστροζόλη έχει δείξει ενθαρρυντικά αποτελέσματα στον μεταστατικό, προθεραπευμένο καρκίνο του ενδομητρίου [10]. Επιπλέον, η μονοθεραπεία με temsirolimus σε μεταστατικούς ασθενείς έχει δείξει βελτιωμένα αποτελέσματα κυρίως σε μη χημειοθεραπευμένους ασθενέις [11] ενώ ο συνδυασμός temsirolimus και bevasizumab βρίσκεται υπό διερεύνηση [12].

Ενδεικτικές εν εξελίξει μελέτες για τον καρκίνο του ενδομητρίου περιλαμβάνουν μεταξύ άλλων: 1. χρήση του PARP αναστολέα Olaparib και/ή του αγγειογενετικου αναστολέα cediranib σε συνδυασμό με durvalumab [13], 2. μετφορμίνη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία [14], 3. Ο αναστολέας τυροσινικής κινάσης Cabozantinib και η anti-PD1 ανοσοθεραπεία με nivolumab [15], 4. O EZH2 αναστολέας Tazemostat [16], 5. Ο συνδυασμός λετροζόλης με τον CDK4/6 αναστολέα ribociclib [17]. Ένα ακόμη πεδίο έρευνας στα ορώδη καρκινώματα του ενδομητρίου είναι η χρήση του Selinexor (Selective inhibitor of Nuclear Export) [18].

Εν κατακλείδι, με τη νέα μοριακή ταξινόμηση των καρκινωμάτων του ενδομητρίου η αντιμετώπιση των ασθενών εξατομικεύεται τόσο σε επίπεδο διαστρωμάτωσης του κινδύνου όσο και στις θεραπευτικές επιλογές και ανοίγει νέα πεδία μελέτης με στόχο τη βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών αυτών.

Εικόνα 1 Τροποιημένος πίνακας από “ESGO/ESTRO/ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma”

Βιβλιογραφία:

1. Epidemiology of Endometrial Cancer Consortium (E2C2) https://epi.grants.cancer.gov/eecc/ (Accessed on October 10, 2019)

2. Wilczyński, M.; Danielska, J.; Wilczyński, J. An update of the classical Bokhman’s dualistic model of endometrial cancer. Prz Menopauzalny 2016, 15, 63-68, doi:10.5114/pm.2016.61186.

3. Kandoth, C.; Schultz, N.; Cherniack, A.D.; Akbani, R.; Liu, Y.; Shen, H.; Robertson, A.G.; Pashtan, I.; Shen, R.; Benz, C.C.; et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature 2013, 497, 67-73, doi:10.1038/nature12113.

4. Bell, D.W.; Ellenson, L.H. Molecular Genetics of Endometrial Carcinoma. Annu Rev Pathol 2019, 14, 339-367, doi:10.1146/annurev-pathol-020117-043609.

5. León-Castillo, A.; Boer, S.M.d.; Powell, M.E.; Mileshkin, L.R.; Mackay, H.J.; Leary, A.; Nijman, H.W.; Singh, N.; Pollock, P.M.; Bessette, P.; et al. Molecular Classification of the PORTEC-3 Trial for High-Risk Endometrial Cancer: Impact on Prognosis and Benefit From Adjuvant Therapy. Journal of Clinical Oncology 2020, 38, 3388-3397, doi:10.1200/jco.20.00549.

6. Concin, N.; Matias-Guiu, X.; Vergote, I.; Cibula, D.; Mirza, M.R.; Marnitz, S.; Ledermann, J.; Bosse, T.; Chargari, C.; Fagotti, A.; et al. ESGO/ESTRO/ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer 2021, 31, 12-39, doi:10.1136/ijgc-2020-002230.

7. Oaknin, A.; Tinker, A.V.; Gilbert, L.; Samouëlian, V.; Mathews, C.; Brown, J.; Barretina-Ginesta, M.P.; Moreno, V.; Gravina, A.; Abdeddaim, C.; et al. Clinical Activity and Safety of the Anti-Programmed Death 1 Monoclonal Antibody Dostarlimab for Patients With Recurrent or Advanced Mismatch Repair-Deficient Endometrial Cancer: A Nonrandomized Phase 1 Clinical Trial. JAMA Oncol 2020, 6, 1766-1772, doi:10.1001/jamaoncol.2020.4515.

8. A Study to Test the Addition of the Immunotherapy Drug Pembrolizumab to the Usual Chemotherapy Treatment (Paclitaxel and Carboplatin) in Stage III-IV or Recurrent Endometrial Cancer

9. Fader, A.N.; Roque, D.M.; Siegel, E.; Buza, N.; Hui, P.; Abdelghany, O.; Chambers, S.; Secord, A.A.; Havrilesky, L.; O’Malley, D.M.; et al. Randomized Phase II Trial of Carboplatin-Paclitaxel Compared with Carboplatin-Paclitaxel-Trastuzumab in Advanced (Stage III-IV) or Recurrent Uterine Serous Carcinomas that Overexpress Her2/Neu (NCT01367002): Updated Overall Survival Analysis. Clin Cancer Res 2020, 26, 3928-3935, doi:10.1158/1078-0432.Ccr-20-0953.

10. Slomovitz, B.M.; Jiang, Y.; Yates, M.S.; Soliman, P.T.; Johnston, T.; Nowakowski, M.; Levenback, C.; Zhang, Q.; Ring, K.; Munsell, M.F.; et al. Phase II study of everolimus and letrozole in patients with recurrent endometrial carcinoma. J Clin Oncol 2015, 33, 930-936, doi:10.1200/jco.2014.58.3401.

11. Oza, A.M.; Elit, L.; Tsao, M.S.; Kamel-Reid, S.; Biagi, J.; Provencher, D.M.; Gotlieb, W.H.; Hoskins, P.J.; Ghatage, P.; Tonkin, K.S.; et al. Phase II study of temsirolimus in women with recurrent or metastatic endometrial cancer: a trial of the NCIC Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2011, 29, 3278-3285, doi:10.1200/jco.2010.34.1578.

12. Temsirolimus and Bevacizumab in Treating Patients with Advanced Endometrial, Ovarian, Liver, Carcinoid, or Islet Cell Cancer

13. NRG-GY012 “A Randomized Phase II Study Comparing Single-Agent Olaparib, Single Agent Cediranib, the Combinations of Cediranib/Olaparib, Olaparib/Durvalumab (MEDI4736), Cediranib/Durvalumab (MEDI4736), Olaparib/AZD5356 (Capivasertib) in Women with Recurrent, Persistent or Metastatic Endometrial Cancer. A Multi-Arm Trial for Women with Recurrent or Persistent Endometrial Cancer”

14. Paclitaxel and Carboplatin With or Without Metformin Hydrochloride in Treating Patients With Stage III, IV, or Recurrent Endometrial Cancer

15. Cabozantinib and Nivolumab in Treating Patients With Advanced, Recurrent or Metastatic Endometrial Cancer

16. A Study of Tazemetostat in Treating Patients With Recurrent Ovarian, Primary Peritoneal, or Endometrial Cancer

17. Ribociclib and Letrozole in Treating Patients With Relapsed ER Positive Ovarian, Fallopian Tube, Primary Peritoneal, or Endometrial Cancer

18. Vergote, I.; Perez-Fidalgo, J.A.; Hamilton, E.P.; Gorp, T.V.; Valabrega, G.; Laenen, A.; Oza, A.M.; Levy, T.; Cibula, D.; Sehouli, J.; et al. SIENDO/ENGOT-EN5/GOG-3055: A randomized phase 3 trial of maintenance selinexor versus placebo after combination platinum-based chemotherapy in advanced or recurrent endometrial cancer. Journal of Clinical Oncology 2021, 39, TPS5610-TPS5610, doi:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.TPS5610.

Από τους Μιχάλη Λιόντο, Παθολόγο Ογκολόγο

και την Άννα Σβάρνα, ειδικευόμενη Παθολογίας

Θεραπευτική Κλινική, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Νοσοκομείο Αλεξάνδρα

Αφήστε μια απάντηση

Η ηλ. διεύθυνση σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *

Newsletter

footer

Όροι Χρήσης

Κλινικές μελέτες ΕΟΠΕ

copyrights HTML