Focus στον Καρκίνο Νεφρού, Όρχεως και την Γηριατρική Ογκολογία- Καρκίνος του Νεφρού

Καρκίνος του νεφρού: νεότερα δεδομένα και προοπτικές

Δημήτριος Καραχάλιος, Πέτρος Δεληδημούδης, Ευάγγελος Βούλγαρης, Χαρίσιος Καρανικιώτης

Ογκολογική Κλινική

424 Γενικό Στρατιωτικό Νοσοκομείο Εκπαίδευσης

Το νεφροκυτταρικό καρκίνωμα αντιπροσωπεύει το 2-3% όλων των καρκίνων και αποτελεί σημαντικό αίτιο νοσηρότητας και θνητότητας. Η επίπτωση της νόσου εμφανίζει γεωγραφική κατανομή και φαίνεται να είναι συχνότερη στις αναπτυγμένες χώρες. Η νόσος είναι συχνότερη στην 6^η έως 8^η δεκαετία της ζωής με αναλογία ανδρών προς γυναίκες 1,5:1 και διάμεση ηλικία κατά την αρχική διάγνωση τα 64 έτη. Είναι ασυνήθιστη σε ασθενείς κάτω των 40 ετών και σπάνια αφορά τα παιδιά.[1]

Κατά την αρχική διάγνωση 62% των ασθενών έχουν εντοπισμένη νόσο στο νεφρό, 17% εμφανίζουν προσβολή των επιχώριων λεμφαδένων και 17% παρουσιάζουν απόμακρες μεταστάσεις.[2] Τα τελευταία χρόνια παρατηρείται αύξηση της επίπτωσης του καρκίνου του νεφρού, ιδιαίτερα σε αρχικά στάδια, που αποδίδεται κύρια στην έγκαιρη διάγνωση, πολλές φορές και τυχαία, λόγω της ευρείας εφαρμογής σύγχρονων απεικονιστικών μεθόδων.[3] Παράλληλα, η βελτίωση των χειρουργικών τεχνικών τα τελευταία χρόνια είχε σαν φυσική συνέπεια την μείωση της θνητότητας από τη νόσο.[4] Η πενταετής επιβίωση των ασθενών με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του νεφρού είναι περίπου 50%, ενώ στη μεταστατική νόσο δεν υπερβαίνει το 10-15%.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΕΠΙΚΙΝΔΥΝΟΤΗΤΑΣ

Από επιδημιολογικές μελέτες έχει διαπιστωθεί ότι επίκτητοι παράγοντες, όπως το κάπνισμα, η παχυσαρκία, η αρτηριακή υπέρταση, η κυστική νόσος που σχετίζεται με την αιμοδιάλυση και η πολυκυστική νόσος των νεφρών, η επαγγελματική έκθεση σε ουσίες όπως το κάδμιο, η άσβεστος και τα υποπροϊόντα του πετρελαίου, η παρατεταμένη κατανάλωση αναλγητικών όπως η ασπιρίνη, τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη και η παρακεταμόλη, αυξάνουν το σχετικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του νεφρού.[5, 6] Αν και η νόσος έχει συνήθως σποραδική εμφάνιση, σε λιγότερο από 5% των περιπτώσεων μπορεί να εμφανίζει κληρονομική επίπτωση. Τα σύνδρομα κληρονομικού καρκίνου του νεφρού και οι γονιδιακές μεταλλάξεις που εμπλέκονται στην παθογένεση τους φαίνονται στον πίνακα 1.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Περισσότεροι από 50% των νεφρικών όγκων διαγιγνώσκονται τυχαία, ενώ οι υπόλοιπες περιπτώσεις συχνά γίνονται αντιληπτές σε προχωρημένο στάδιο, κατά τη διερεύνηση συμπτωμάτων που προκύπτουν από την παρουσία μεταστάσεων. Συχνότερες εστίες μετάστασης του καρκίνου του νεφρού αποτελούν οι πνεύμονες (50-60%), τα οστά (30-40%), το ήπαρ (30-40%) και ο εγκέφαλος (5%). Η παρουσία συμπτωμάτων όπως οσφυαλγία, μακροσκοπική αιματουρία, ψηλαφητή μάζα στην κοιλιά, αριστερή κυρίως κιρσοκήλη, ασκίτης και οιδήματα των κάτω άκρων, γενικά υποδηλώνουν τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο.[7] Παρανεοπλασματικά σύνδρομα εμφανίζονται στο 30% των περιπτώσεων νεφρικού καρκίνου και αφορούν πυρετό, καχεξία, απώλεια βάρους, υπέρταση, αναιμία, πολυερυθραιμία, πολυμυαλγία, θρομβοκυττάρωση, υπερασβεστιαιμία και ηπατική δυσλειτουργία.[8]

ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ

Ο καρκίνος του νεφρού δεν αποτελεί ένα μοναδικό όγκο, αλλά μια ετερογενή ομάδα νεοπλασμάτων με διαφορές σε ιστοπαθολογικό, μοριακό και γονιδιακό επίπεδο. Οι κυριότεροι ιστολογικοί τύποι, που αποτελούν συνολικά το 85% των νεφρικών όγκων,  είναι το διαυγοκυτταρικό (75-85%), το θηλώδες ή χρωμόφιλο (10-15%), το χρωμόφοβο (5-10%), και το καρκίνωμα των αθροιστικών σωληναρίων (1%). Το υπόλοιπο 10-15% των νεφρικών όγκων περιλαμβάνει μια σειρά σπάνιων καρκινωμάτων, μια ομάδα αταξινόμητων καρκινωμάτων και αρκετούς καλοήθης όγκους του νεφρού.

ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ

Για τον καθορισμό του σταδίου της νόσου σε όλους τους ιστολογικούς υπότυπους του καρκίνου του νεφρού, χρησιμοποιείται το σύστημα σταδιοποίησης κατά ΤΝΜ.  [Πίνακες 2, 3] Το σύστημα αυτό αναθεωρήθηκε το 2010 και υποστηρίζεται από την American Joint Committee on Cancer (AJCC) και την International Union for Cancer Control (UICC). [9]

ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Οι κυριότεροι προγνωστικοί παράγοντες για την επιβίωση είναι το στάδιο της νόσου κατά την αρχική διάγνωση και ο βαθμός κακοήθειας του όγκου, ενώ ο ιστολογικός υπότυπος δε φαίνεται να διαδραματίζει σημαντικό ρόλο.[10] Ιδιαίτερα για τους ασθενείς με μεταστατική νόσο, η ομάδα του Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), έχει προσδιορίσει πέντε επιπλέον παράγοντες των οποίων η παρουσία σχετίζεται με μικρότερη συνολική επιβίωση. Οι παράγοντες αυτοί είναι:

• Κατάσταση σωματικής ικανότητας κατά Karnofsky <80%
• Επίπεδα LDH στον ορό >1.5 φορές τα ανώτερα φυσιολογικά όρια
• Ασβέστιο ορού >10 mg/dL
• Αιμοσφαιρίνη μικρότερη από τα κατώτερα φυσιολογικά όρια
• Παρουσία μεταστατικής νόσου κατά την αρχική διάγνωση

Ασθενείς με κανένα παράγοντα θεωρούνται ότι έχουν ευνοϊκή πρόγνωση, με έναν έως δύο παράγοντες ενδιάμεση πρόγνωση και με τρεις ή περισσότερους παράγοντες δυσμενή πρόγνωση.[11]

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΝΤΟΠΙΣΜΕΝΗΣ ΝΟΣΟΥ

Η χειρουργική εξαίρεση του όγκου, όταν είναι εφικτή, αποτελεί τη θεραπεία εκλογής σε όλες τις περιπτώσεις καρκίνου του νεφρού.[12] Αν και η ριζική νεφρεκτομή μέχρι πρόσφατα αποτελούσε την καθιερωμένη πρακτική χειρουργικής αντιμετώπισης, σήμερα, σε κατάλληλα επιλεγμένους ασθενείς, θεωρείται εξίσου ασφαλής η μερική νεφρεκτομή.[13] Η χειρουργική εξαίρεση του όγκου μπορεί να πραγματοποιηθεί είτε «ανοικτά», είτε λαπαροσκοπικά.[14, 15] Η λεμφαδενεκτομή βοηθά μόνο στη σταδιοποίηση της νόσου, χωρίς να επηρεάζει τη συνολική επιβίωση.[16] Η αφαίρεση του σύστοιχου επινεφριδίου συστήνεται μόνο όταν υπάρχει προεγχειρητικά υπόνοια νεοπλασματικής διήθησης, σε μεγάλους όγκους (> 4 εκ.) που εντοπίζονται στον άνω πόλο του νεφρού, καθώς επίσης και σε Τ3 ή Τ4 όγκους.[17]

Η χορήγηση ανοσοθεραπείας (ιντερφερόνης) σε ασθενείς με εντοπισμένη νόσο, μετά από χειρουργική εξαίρεση του όγκου, δεν κατέδειξε οποιοδήποτε όφελος στην επιβίωση.[18] Η προεγχειρητική χορήγηση των νεότερων στοχευτικών παραγόντων, με σκοπό την υποσταδιοποίηση της νόσου και την πρώιμη εκρίζωση των μικρομεταστάσεων, αν και είναι εφικτή, δε συστήνεται σε ασθενείς εκτός κλινικών μελετών.[19] Η δε αποτελεσματικότητά αυτών των παραγόντων ως επικουρική θεραπεία στον χειρουργικά εξαιρέσιμο καρκίνο του νεφρού, αξιολογείται ήδη σε κλινικές μελέτες, τα αποτελέσματα των οποίων αναμένονται.

Η μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία δεν προσφέρει όφελος στην επιβίωση ή στο ελεύθερο νόσου διάστημα, όπως φάνηκε σε μετα-ανάλυση πέντε αναδρομικών και δύο τυχαιοποιημένων μελετών. [20]

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ

Πρόσφατα έχει συντελεστεί μια επανάσταση στη φαρμακευτική θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του νεφρού. Έτσι, ενώ πριν λίγα χρόνια υπήρχαν ελάχιστες θεραπευτικές επιλογές με αντικειμενικές ανταποκρίσεις και συνολικές επιβιώσεις μάλλον απογοητευτικές, την τελευταία δεκαετία η στοχεύουσα ογκολογία έχει παρουσιάσει επτά διαφορετικούς παράγοντες που βρέθηκαν αποτελεσματικοί τόσο στην πρώτη όσο και στη δεύτερη γραμμή θεραπείας. Οι παράγοντες αυτοί που διακρίνονται στους  αναστολείς της τυροσινικής κινάσης (TKI’s), τους αναστολείς mTOR και τους αντιαγγειογενετικούς παράγοντες, είναι το sunitinib, το sorafenib, το axitinib, το pazopanib, το temsirolimus, το everolimus και το bevacizumab σε συνδυασμό με την ιντερφερόνη.

Θεραπεία πρώτης γραμμής

Το sunitinib αναστέλλει πολλαπλούς υποδοχείς τυροσινικών κινασών (PDGFRα και PDGFRβ, VEGFR1, VEGFR2 και VEGFR3, KIT, FL3) που εμπλέκονται στην αύξηση του όγκου, τη νεο-αγγειογένεση και τη μεταστατική εξέλιξη του καρκίνου. Σε μία μελέτη φάσης 3, τo sunitinib συγκρίθηκε απευθείας με την ιντερφερόνη, σε ένα πληθυσμό 750 αθενών. To πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο χρόνος επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression free survival – PFS), που βρέθηκε να είναι 11 μήνες για το sinitinib έναντι 5 μηνών για την ιντερφερόνη (p<0,001). Επίσης και στους δευτερεύοντες στόχους της μελέτης παρατηρήθηκε τάση για αύξηση της συνολικής επιβίωσης (OS) (26,4 έναντι 21,8 μήνες) και βελτίωση της ποιότητας της ζωής των ασθενών που έλαβαν το sunitinib. Οι συχνότερες παρενέργειες ήταν ουδετεροπενία, θρομβοπενία, διάρροια, υπεραμυλασαιμία, υπέρταση, πελματο-παλαμιαία ερυθροδυσαισθησία και κόπωση. [21, 22]

Το pazopanib είναι ένας αναστολέας αγγειογένεσης που στοχεύει τα Raf, VEGFR 1-2-3, PDGFR-B, C-KIT, και RET. Σε μια φάσης μελέτη 3, 435 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο νεφρού χωρίς προηγούμενη θεραπεία ή έχοντας ήδη λάβει αναστολέα της τυροσινικής κινάσης ως 1^η γραμμή, τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν pazopanib έναντι placebo. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου στους ασθενείς που έλαβαν pazopanib αυξήθηκε κατά 5 μήνες (9,2 έναντι 4,2 μήνες, p<0,000001), ενώ στην υποομάδα των ασθενών που δεν είχε προηγηθεί καμία θεραπεία αυτή αυξήθηκε κατά 8 μήνες περίπου (11,1 έναντι 2,8 μήνες, p<0,000001). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν διάρροια, ανορεξία, υπέρταση, ναυτία – έμετος, καταβολή, κοιλιακό άλγος και κεφαλαλγία. Η συχνότερη εργαστηριακή τοξικότητα που διαπιστώθηκε ήταν η διαταραχή της ηπατικής βιοχημείας (έως 30% grade 3 ηπατοτοξικότητα) και συνεπώς η συχνή παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας κρίνεται αναγκαία στους ασθενείς που λαμβάνουν αυτόν τον παράγοντα. Μια άλλη μελέτη μη κατωτερότητας (non inferiority study) του pazopanib έναντι του sunitinb έδειξε παρόμοια αποτελεσματικότητα με καλύτερα ανεκτό σκεύασμα το pazopanib. Με βάση τα αποτελέσματα αυτών των μελετών, το pazopanib εγκρίθηκε ως θεραπεία πρώτης γραμμής του προχωρημένου νεφροκυτταρικού καρκίνου (RCC) και για ασθενείς με προχωρημένη νόσο που έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία με κυτοκίνες. [23, 24]

Το temsirolimus είναι αναστολέας της m-TOR πρωτεΐνης, η οποία ελέγχει την κυτταρική αύξηση, την αγγειογένεση και την απόπτωση. Σε μία μελέτη φάσης 3, 626 ασθενείς με 3 έως 6 δυσμενείς προγνωστικούς παράγοντες κατά MSKCC, τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν μόνο ιντερφερόνη, μόνο temsirolimus ή ιντερφερόνη ταυτόχρονα με temsirolimus. Οι ασθενείς που έλαβαν μόνο temsirolimus είχαν αύξηση στη συνολική επιβίωση κατά 3 μήνες έναντι της μονοθεραπείας με ιντερφερόνη (10,9 έναντι 7,3 μηνών), ενώ οι ασθενείς που έλαβαν διπλή θεραπεία δεν αποκόμισαν ιδιαίτερο όφελος (συνολική επιβίωση 8,4 μήνες). Με βάση τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης το temsirolimus εγκρίθηκε ως 1^ης γραμμής θεραπεία στους ασθενείς, που κατά την αρχική διάγνωση εμφανίζουν πτωχής πρόγνωσης νόσο. Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργεις του φαρμάκου ήταν κόπωση, εξάνθημα, βλεννογονίτιδα, ναυτία, περιφερικό οίδημα και ανορεξία. Επίσης το temsirolimus είναι το μόνο φάρμακο που είναι αποτελεσματικό και για το μη-διαυγοκυτταρικό ιστολογικό τύπο καρκίνωματος του νεφρού.[25]

Το bevacizumab είναι ένας αντιαγγειογενετικός παράγοντας – εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα, που συνδέεται με τον αυξητικό παράγοντα του αγγειακού ενδοθηλίου VEGF, αναστέλλοντας τη σύνδεση του με τους υποδοχείς του, Flt-1 (VEGFR-1) και KDR (VEGFR-2). Σε μια μελέτη φάσης 3, 641 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε ιντερφερόνη με bevacizumab είτε μόνο ιντερφερόνη. Οι ασθενείς που έλαβαν το συνδυασμό με bevacizumab είχαν αύξηση στο χρόνο επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου κατά 5 περίπου μήνες (10,2 έναντι 5,4 μήνες, p<0,0001), ενώ δεν υπήρξε διαφορά στη συνολική επιβίωση. Παρόμοια αποτελέσματα όσον αφορά το κλινικό όφελος από το συνδυασμό ιντερφερόνης με bevacizumab κατέδειξε και η μελέτη της CLGB (8,4 έναντι 4,9 μήνες, p<0,001). Οι σημαντικότερες ανεπιθύματες ενέργειες του bevacizumab σε αυτές τις μελέτες ήταν αιμορραγικές διαταραχές, υπέρταση, πρωτεϊνουρία και θρομβοεμβολικά συμβάματα. [26, 27]

Θεραπεία δεύτερης γραμμής

Το sorafenib είναι αναστολέας πολλαπλών κινασών, όπως των κινασών σερίνης/θρεονίνης (BRAF, CRAF) και των υποδοχέων των κινασών της τυροσίνης (c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 και PDGFR-β). Σε μια μελέτη φάσης 2 το sorafenib συγκρίθηκε με την ιντερφερόνη σε 189 ασθενείς. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου στους ασθενείς που έλαβαν sorafenib ήταν 5,2 μήνες έναντι 5,1 μηνών στους ασθενείς που έλαβαν ιντερφερόνη, αλλά με καλύτερη ποιότητα ζωής και μεγαλύτερη ικανοποίηση από τη θεραπεία. Σε άλλη μελέτη φάσης 3, τo sorafenib συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με κυτοκίνες και κατέδειξε αύξηση του χρόνου επιβίωσης χωρίς πρόοδο της νόσου κατά 3 μήνες (5,5 έναντι 2,8 μήνες, p<0,001), με σημαντικότερη όμως τοξικότητα, ενώ μετά το crossover των ασθενών, η ομάδα του sorafenib είχε αύξηση της συνολικής επιβίωσης κατά 4 μήνες. Οι συχνότητες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν διάρροια, εξάνθημα, αλωπεκία και σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας. Με βάση τις παραπάνω μελέτες το sorafenib εκγκρίθηκε για τη θεραπεία των ασθενών με προχωρημένο καρκίνωμα νεφρών που έχουν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία βασισμένη σε άλφα-ιντερφερόνη ή ιντερλευκίνη -2 ή θεωρούνται ακατάλληλοι να λάβουν τέτοια θεραπεία. [28, 29, 30]

Το everolimus είναι από του στόματος αναστολέας της mTOR. 410 ασθενείς των οποίων η νόσος επιδεινώθηκε μετά από θεραπεία 1^ης γραμμής με sorafenib ή sunitinb, τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν everolimus έναντι εικονικού φαρμάκου. Οι ασθενείς που έλαβαν everolimus είχαν αύξηση στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου κατά 3 μήνες (4,9 έναντι 1,9 μήνες, p<0,0001), που αποτυπώνει κυρίως πληθυσμό με σταθεροποίηση της νόσου και όχι με αντικειμενική ανταπόκριση. Στοματίτιδα, εξάνθημα και καταβολή ήταν οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργεις, ενώ διάμεση πνευμονία εμφάνισε 8% των ασθενών. [31]

Το axitinib είναι  2^ης γενιάς εκλεκτικός αναστολέας των VEGFR 1-2 και PDGFR-β. Συγκρινόμενο με το sοrafenib σε 723 ασθενείς που ειχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με κυτοκίνες ή sunitinib, κατέδειξε σημαντική αύξηση του χρόνου επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (6,7 έναντι 4,7 μήνες, p<0,0001). Το όφελος αυτό, που αφορούσε ιδιαίτερα τους ασθενείς που είχαν λάβει κυτοκίνες, δε μεταφράστηκε σε όφελος στη συνολική επιβίωση (20,1 έναντι 19,2 μήνες). Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν διάρροια, υπέρταση και καταβολή δυνάμεων και ανορεξία. [32]

Με βάση τις μελέτες τεκμηρίωσης όλων των διαθέσιμων παραγόντων για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του νεφρού, ο προτεινόμενος αλγόριθμος επιλογής καθενός από αυτούς φαίνεται στον πίνακα 4.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Από την ανάλυση των δημοσιευμένων μελετών διαπιστώνεται ότι η έγκριση κυκλοφορίας των θεραπευτικών παραγόντων στον μεταστατικό καρκίνο του νεφρού στηρίχθηκε, στην πλειονότητα των περιπτώσεων, σε μία μόνο τυχαιοποιημένη μελέτη. Ως κριτήριο αποτελεσματικότητας ορίσθηκε ο χρόνος επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου και όχι η συνολική επιβίωση των ασθενών. Στις περισσότερες από τις μελέτες διαπιστώθηκε σταθεροποίηση της νόσου με ικανοποιητική ποιότητα ζωής των ασθενών και όχι αντικειμενικές ανταποκρίσεις. Μέχρι να πραγματοποιηθούν συγκριτικές μελέτες, αναπάντητα θα παραμείνουν ερωτήματα που αφορούν τον αποτελεσματικότερο παράγοντα σε κάθε γραμμή θεραπείας αλλά και την κατάλληλότερη διαδοχή στη φαρμακευτική θεραπεία.

Πίνακας 1. Κληρονομικά σύνδρομα καρκίνου του νεφρού.

Πίνακας 2. Σύστημα ταξινόμησης κατά ΤΝΜ

TX: Όγκος που δεν μπορεί να εκτιμηθεί

Τ0: Όγκος που δεν μπορεί αποδειχθεί

Τ1: Όγκος ≤7cm που περιορίζεται στον νεφρό

• T1a: Όγκος ≤4cm που περιορίζεται στον νεφρό
• Τ1b: Όγκος >4cm αλλά ≤7cm

T2: Όγκος >7cm που περιορίζεται στον νεφρό

• Τ2a: Όγκος >7cm αλλά ≤10 cm
• T2b: Όγκος > 10cm που περιορίζεται στον νεφρό

Τ3: Όγκος που επεκτείνεται στη νεφρική φλέβα ή το περινεφρικό λίπος αλλά όχι πέραν της περιτονίας του Gerota ή στο σύστοιχο επινεφρίδιο

• T3a: Όγκος που μακροσκοπικά επεκτείνεται στη νεφρική φλέβα ή στους τμηματικούς κλάδους αυτής ή όγκος που διηθεί το περινεφρικό και/ή το παραπυελικό λίπος αλλά δεν εκτείνεται πέραν της περιτονίας του Gerota.
• T3b: Όγκος που μακροσκοπικά επεκτείνεται στην κάτω κοίλη φλέβα πάνω από το διάφραγμα.
• Τ3c: Όγκος που μακροσκοπικά επεκτείνεται στην κάτω κοίλη φλέβα ή στο τοίχωμα αυτής πάνω από το διάφραγμα ή που διηθεί το τοίχωμα αυτής.

Τ4: Όγκος που επεκτείνεται πέραν της περιτονίας του Gerota ή διηθεί κατ’ επέκταση το σύστοιχο επινεφρίδιοΝ Περιοχικοί λεμφαδένες

ΝX: Δεν μπορούν να εκτιμηθούν

Ν0: Απουσία μεταστάσεων στους περιοχικούς λεμφαδένες

Ν1: Μετάσταση σε ένα περιοχικό λεμφαδένα

Ν2: Μετάσταση σε περισσότερους από ένα περιοχικούς λεμφαδένεςΜ Μεταστάσεις

Μ0: Καμία μετάσταση

Μ1: Απομακρυσμένες μεταστάσεις

Πίνακας 3. Κατηγοριοποίηση του καρκίνου του νεφρού

T3N0M0 ή T3N1M0Στάδιο IVT4N0M0 ή T4N1M0

Κάθε T, κάθε N, Μ1

Πίνακας 4. Προτεινόμενος θεραπευτικός αλγόριθμος στη θεραπεία του προχωρημένου/μεταστατικού καρκίνου του νεφρού

Bevacizumab + ιντερφερόνη

PazopanibΔυσμενής πρόγνωσηTemsirolimusΔεύτερης γραμμήςΠροηγούμενη θεραπεία με κυτοκίνεςAxitinib

Sorafenib

PazopanibΠροηγούμενη θεραπεία με VEGFR ή αναστολέα mTORAxitinib

Everolimus

*Σύμφωνα με τα κριτήρια του Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin. 2013;63(1):11-30.
2. SEER Stat Fact Sheets: Kidney and Renal Pelvis http://seer.cancer.gov/statfacts/html/kidrp.html
3. Chow W, Dong L, Devesa S. Epidemiology and risk factors for kidney cancer. Nat Rev Urol. 2010;7(5):245-57.
4. Hollingsworth J, Miller D, Daignault S et al. Rising incidence of small renal masses: a need to reassess treatment effect. J Natl Cancer Inst. 2006;98(18):1331-34.
5. Ljungberg B, Campbell S, Choi H. The epidemiology of renal cell carcinoma. Eur Urol. 2011 Oct;60(4):615-21.
6. Cho E, Curhan G, Hankinson S et al. Prospective evaluation of analgesic use and risk of renal cell cancer. Arch Intern Med. 2011;171(16):1487-93.
7. Garnick B. Primary neoplasms of the kidney. In: Therapy in Nephrology and Hypertension: A Companion to Brenner and Rector’s the Kidney, Brady HR, Wilcox CS (Eds), WB Saunders, Philadelphia 1998.
8. Gold P, Fefer A, Thompson J. Paraneoplastic manifestations of renal cell carcinoma. Semin Urol Oncol. 1996;14(4):216.
9. Kidney. In: American Joint Committee on Cancer Staging Manual, Springer, New York 2009. p.447.
10. Patard J, Leray E, Rioux-Leclercq N et al. Prognostic value of histologic subtypes in renal cell carcinoma: a multicenter experience. J Clin Oncol. 2005;23(12):2763-71.
11. Motzer R, Mazumdar M, Bacik J et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 1999;17(8):2530-40.
12. Vogelzang N, Stadler W. Kidney cancer. Lancet 1998; 352:1691.
13. Jeldres C, Patard J, Capitanio U et al. Partial versus radical nephrectomy in patients with adverse clinical or pathologic characteristics. Urology 2009; 73:1300.
14. Ono Y, Hattori R, Gotoh M et al. Laparoscopic radical nephrectomy for renal cell carcinoma: the standard of care already? Curr Opin Urol 2005; 15:75.
15. Berger A, Brandina R, Atalla M et al. Laparoscopic radical nephrectomy for renal cell carcinoma: oncological outcomes at 10 years or more. J Urol 2009; 182:2172.
16. Studer U, Birkhäuser F. Lymphadenectomy combined with radical nephrectomy: to do or not to do? Eur Urol 2009; 55:35.
17. O’Malley R, Godoy G, Kanofsky J, Taneja S. The necessity of adrenalectomy at the time of radical nephrectomy: a systematic review. J Urol 2009; 181:2009.
18. Scherr A, Lima J, Sasse E et al. Adjuvant therapy for locally advanced renal cell cancer: a systematic review with meta-analysis. BMC Cancer 2011; 11:115.
19. Thomas A, Rini B, Lane B et al. Response of the primary tumor to neoadjuvant sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma. J Urol 2009; 181:518.
20. Tunio M, Hashmi A, Rafi M. Need for a new trial to evaluate postoperative radiotherapy in renal cell carcinoma: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Oncol 2010; 21:1839.
21. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:115-124
22. Motzer R, Michaelson M, Redman B et al. Activity of SU11248,a  multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet- derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006;24:16-24
23. Sternberg C, Davis I, Mardiak J et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010;28:1061-1068
24. Motzer R, Hudson T, Reeves J et al. Randomized, open-label, phase III trial of pazopanib versus sunitinib in first-line treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma (mrcc): results of the COMPARZ trial [abstract]. Vienna, Austria: European Society for Medical Oncology 2012;Abstract LBA 8.
25. Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:2271-2281
26. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007;370:2103-2111.
27. Rini B, Halabi S, Rosenberg J et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: final results of CALGB 90206. J Clin Oncol. 2010;28:2137-2143.
28. Escudier B, Szczylik C, Hutson T et al. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27:1280-1289.
29. Escudier Β, Eisen Τ, Stadler W et al. Sorafenib in Advanced Clear-Cell Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2007;356:125-34.
30. Eisen T, Bukowski R, Staehler M et al. Randomized phase III trial of sorafenib in advanced renal cell carcinoma (RCC): Impact of crossover on survival [abstract]. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2006;24:Abstract 4524.
31. Motzer R, Escudier B, Oudard S et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372:449-456.
32. Motzer R, Escudier B, Tomczak P et al. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14:552-62.