Με αφορμή δυο κλινικές μελέτες ή…όταν ο ρομαντισμός είναι το ζητούμενο

Στο πρόσφατο συνέδριο της ESMO  στη μακρινή Ολλανδία παρουσιάστηκαν αρκετά ενδιαφέροντα θέματα. Ξεχώρισα από αυτά, δύο ετερογενή μεταξύ τους, αλλά με ιδιαίτερη αξία να σταθεί ο ογκολόγος του σήμερα, όχι τόσο γιατί ανακαλύφθηκε κάτι φοβερό αλλά γιατί τονίζει το πείσμα του ανθρώπου να δαμάσει και να ελέγξει τα πάντα, ακόμη και το ανίατο.

Η πρώτη μελέτη φέρει τον τίτλο “Advanced pancreatic cancer: Phase 3 study of nab–paclitaxel plus gemcitabine.” και δείχνει τελικά υπεροχή του συνδυασμού nab-paclitaxel/gemcitabine έναντι της μονοθεραπείας με gemcitabine. Όμως τι είναι τόσο σημαντικό; Μήπως είναι ότι το  nab-paclitaxel αποτελεί την μετεξέλιξη της απλής Ταξάνης; Του φαρμάκου αυτού, που η ιστορία του, από την αρχή περιπλέκεται με ίντριγκες, δικαστικές διαμάχες, οικολογικές ανησυχίες και τεράστιες επιτυχίες;

Το nab-paclitaxel είναι η παλιά λοιπόν πακλιταξέλη, η οποία έχει συνδεθεί με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων. Το γεγονός αυτό δίνει το πλεονέκτημα στο φάρμακο να μην προκαλεί γενικευμένες τοξικότητες και έτσι η συνολική δόση τελικά να είναι μεγαλύτερη. Συχνά σε μονοθεραπεία χρησιμοποιείται έως και 260mg/m², έναντι τις πακλιταξέλης που δεν ξεπερνά τα 175mg/m².

Ακόμη σημαντικό είναι να αναφέρουμε πως το gemcitabine έχει ένδειξη για την αντιμετώπιση του καρκίνου του παγκρέατος από το 1996.

Επιστρέφοντας λοιπόν στη μελέτη, ο συνδυασμός nab-paclitaxel/gemcitabine κατάφερε να “πιάσει” τον πρωταρχικό στόχο, που ήταν η αύξηση της συνολικής επιβίωσης καθώς και τους δευτερεύοντες που είχε θέσει, όπως το διάστημα ελεύθερο νόσου και η συνολική ανταπόκριση. Η εν λόγω μελέτη ήταν φάσης 3, καλά τυχαιοποιημένη, που πραγματοποιήθηκε σε 151 αντικαρκινικά κέντρα με πληθυσμούς από Αυστραλία, Ευρώπη και Αμερική, και συμμετείχαν 11 χώρες.

Για την απόδειξη της ανταπόκρισης χρησιμοποιήθηκαν τα RECIST κριτήρια Version 1,0 και ο καρκινικός δείκτης Ca 19-9 κάθε οκτώ εβδομάδες. Συμμετείχαν 861 ασθενείς, οι 431 έλαβαν τον συνδυασμό nab-paclitaxel/gemcitabine και οι 430 μονοθεραπεία με gemcitabine. Τέλος, το performance status κατά karnofsky ήταν από 70 και πάνω.

Μερικούς μήνες πριν στο Chicago, στο Annual meeting του ASCO 2013, είχε παρουσιαστεί μία μελέτη της ECOG, για πρώτης γραμμής χημειοθεραπεία σε καρκίνο παγκρέατος χρησιμοποιώντας τον συνδυασμό FOLFIRINOX και συγκρίνοντας τον όπως και στην προηγούμενη μελέτη με το standard of treatment που ήταν το gemcitabine. Η διαφορά αυτής της μελέτης είναι ότι πραγματοποιήθηκε εξ ολοκλήρου σε Γαλλικά αντικαρκινικά κέντρα, (48 τον αριθμό) και οι ασθενείς που πήραν μέρος ήταν 342. Ο πρωταρχικός και οι δευτερεύοντες στόχοι ήταν οι ίδιοι, και αυτή η μελέτη, όπως και η προηγούμενη, έδειξε υπεροχή του συνδυασμού έναντι της μονοθεραπείας με gemcitabine. Καλά λοιπόν “ζυγισμένη” και αυτή, φάσεως 3, με ασθενείς που ελέχθησαν και τυχαιοποιήθηκαν βάση ηλικίας, φύλου, performance status, εντόπισης της πρωτοπαθούς εστίας (κεφαλή, σώμα, ουρά), ύπαρξης ή όχι stent στα ηπατικά χοληφόρα, έκτασης της μεταστατικής νόσου και των επίπεδων Ca 19-9, όπως και η προηγούμενη μελέτη με το nab-paclitaxel/gemcitabine.

Άρα τι θα επιλέξει ο σημερινός ογκολόγος; Ποιό συνδυασμό θα χρησιμοποιήσει για πρώτη και τι θα κρατήσει για τη δεύτερη γραμμή; Ας δούμε όμως λίγο και τους αριθμούς:

Για την ιστορία αλλά και για καλύτερη σύγκριση αξίζει να αναφερθεί πως η πρώτη μελέτη μεταξύ δύο φαρμάκων στην πρώτη γραμμή του καρκίνου παγκρέατος ήταν ανάμεσα στο gemcitabine και το fluorouracil με mOS 5,6 Vs 4,4 μήνες αντίστοιχα, το 1997 και από τότε το gemcitabine θεωρείται standard of treatment.

Το “Value for money” φαίνεται να είναι περίπου ισοδύναμο με το nab-paclitaxel να είναι ακριβότερο της τριπλέτας αλλά να “εξοικονομεί” χρήματα από το φιλικότερο προφίλ του, με μικρότερες τοξικότητες και κατ΄επέκταση λιγότερη ανάγκη σε αυξητικούς παράγοντες της κοκκιώδους σειράς, μικρότερες γαστρεντερολογικές τοξικότητες και λιγότερες νοσηλείες από τις επιπλοκές.

Άρα το ερώτημα μένει να απαντηθεί από τον θεράποντα ογκολόγο ο οποίος καλείται να διακρίνει σε ποιά από τις δύο κατηγορίες τοποθετείται ο ασθενής του.

Το ρομαντικό στην περίπτωση αυτή είναι ότι με την “πλαστελίνη” μπορείς να φτιάξεις ότι φανταστείς. Συνδυασμός παλιών φαρμάκων, σε νέες δοκιμές, και νέα φάρμακα με παλιά βάση, και όλα αυτά με θετικά αποτελέσματα στην καταπολέμηση του καρκίνου και στην υπηρεσία του δίπολου ασθενής – ιατρός, όπως μία φωτογραφία της σημερινής νοσταλγικής Κούβας όχι όμως σε φωτογραφικό χαρτί αλλά σε οθόνη με 12.000 pixels.

Η δεύτερη ανακοίνωση έχει να κάνει με το  μελάνωμα και φέρει τον τίτλο “Advanced melanoma : Pooled analysis of longs-term survival with Ipilimumab.” Όπως λέει και ο τίτλος, αφορά ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα που έχουν λάβει θεραπεία με το μονοκλωνικό αντίσωμα Ipilimumab και είναι μία μελέτη συγκεντρωτικής ανάλυσης, που ανακοινώθηκε στο ECC 2013. Στο ESMO, ο καθηγητής Stephen Hodi (MD), Assistant Professor of Medicine at the Dana Farber Cancer Institute τόνισε ότι τα “ευρήματα”, μας δείχνουν ότι υπάρχει ένα πλατό στην συνολική επιβίωση η οποία είναι από τρία έως δέκα χρόνια. Ο Dr. Hodi και οι συνεργάτες του από την Αμερική, τη Γερμανία και τη Γαλλία εξήγαγαν αυτό το συμπέρασμα ύστερα από μία σύνοψη δώδεκα προοπτικών και αναδρομικών μελετών στις οποίες συμμετείχαν 1861 ασθενείς. Οι ασθενείς αυτοί εμφάνισαν μέση ολική επιβίωση 11,4 μήνες, από τους οποίους, 254 (το 22%) ήταν ζωντανοί μετά από τρία χρόνια και το 17% μετά από εφτά χρόνια, ενώ το μεγαλύτερο διάστημα που παρατηρήθηκε ήταν τα δέκα χρόνια (9,9). Στις παραπάνω δώδεκα μελέτες οι ασθενείς που συμμετείχαν έλαβαν από 3mg/kg έως 10mg/kg Ipilimumab, ωστόσο δεν μπορούν να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα δεδομένου ότι η εν λόγω μελέτη είναι αναδρομική. Έτσι ερωτήματα σχετικά με τη διαφορά των δόσεων ή των πληθυσμών, αν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία ή όχι και αν είχαν διατηρηθεί σε δόσεις συντήρησης του φαρμάκου (maintenance) δεν μπορούν να απαντηθούν. Ο Professor Hodi επισήμανε ότι δεν αφορούν δεδομένα τυχαιοποιημένης μελέτης, ωστόσο τα αποτελέσματα αυτά είναι συμβατά με αποτελέσματα τυχαιοποιημένων μελετών.

Ο πρώην πρόεδρος του ECCO Professor Alexander Eggermont από το Γαλλικό νοσοκομείο Gustave Roussy σχολίασε ότι η μελέτη αυτή υποδεικνύει πως το Ipilimumab μπορεί να οδηγήσει σε μακροχρόνιο έλεγχο της κακοήθειας σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα με R.R μόνο 10-15% και μπορεί να πετύχει τρία έως δέκα χρόνια επιβίωσης για το 17-25% που έλαβαν θεραπεία με το εν λόγω μονοκλωνικό αντίσωμα. Ακόμη πρόσθεσε πως τα αποτελέσματα επιβίωσης θα μπορούσαν να βελτιωθούν με τη χρήση του anti-PD1/PDL1 μονοκλωνικού αντισώματος και εξέφρασε την ελπίδα ότι ίσως στο μέλλον, το μεταστατικό μελάνωμα, αποτελέσει μία ιάσιμη νόσο κάνοντας “reset” στο ανοσοποιητικό σύστημα του ανθρώπου και προέβλεψε ότι σύντομα το 50% των ασθενών θα έχει ολική επιβίωση από πέντε έως δέκα χρόνια.

Το μέλλον ούτως ή άλλως επιφυλάσσει αρκετές εκπλήξεις όχι μόνο στη θεραπεία του μελανώματος αλλά σε πλήθος συμπαγών και μη, κακοηθειών υποδηλώνοντας την άσβεστη ελπίδα του ανθρώπου να βγει νικητής στη μάχη με τον καρκίνο.

Νικολάου Μιχαήλ

Ειδ/νος Παθολογικής-Ογκολογίας ΠΓΝΛ

Υπεύθυνος επικοινωνίας ΟΝΕΟ