Η Ακτινοθεραπεία FLASH

Παρότι έχουν περάσει σχεδόν 130 χρόνια από την ανακάλυψή τους, οι ακτίνες-Χ εξακολουθούν να αποτελούν βασικό θεραπευτικό παράγοντα στην αντιμετώπιση των νεοπλασιών. Υπολογίζεται ότι πάνω από το 65% των αντίστοιχων ασθενών υποβάλλονται σε ακτινοθεραπεία. Η εξέλιξη της τεχνολογίας εμπλουτίζει την ακτινοθεραπευτική φαρέτρα με όπλα και λύσεις που έχουν αυξήσει θεαματικά την αποτελεσματικότητα, μειώνοντας παράλληλα την τοξικότητα. Όμως, παρά την πρόοδο αυτή, κάποια νοσήματα εξακολουθούν να έχουν φτωχή απόκριση στη θεραπεία και δυσμενή πρόγνωση. Είτε λόγω της ιδιαίτερης βιολογίας και συμπεριφοράς τους (π.χ. πολύμορφο γλοιοβλάστωμα) είτε λόγω της θέσης τους (π.χ. καρκίνος παγκρέατος) η αντιμετώπισή τους με χρήση ακτινοβολίας δυστυχώς συχνά αποτυγχάνει.

Τα τελευταία χρόνια πλησιάζουμε το κατώφλι μιας νέας εποχής με την εμφάνιση της ακτινοθεραπείας FLASH (FLASH-RT), η οποία υπόσχεται να αλλάξει τα δεδομένα στον αγώνα κατά του καρκίνου. Η διαφορά της από τη συμβατική ακτινοθεραπεία (CONV-RT) έγκειται στον εξαιρετικά υψηλό ρυθμό δόσης που υπερβαίνει τα 40Gy/s, πάνω από 1.000 φορές υψηλότερο σε σχέση με τα σημερινά συστήματα ακτινοθεραπείας. Έτσι, η θεραπευτική δόση αποδίδεται σε χιλιοστά του δευτερολέπτου. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα διαφορικές αποκρίσεις μεταξύ όγκων και φυσιολογικών ιστών, με τους τελευταίους να «γλιτώνουν» μεγάλο μέρος της επιζήμιας δράσης της ακτινοβολίας. Συνεπώς, έχουμε σημαντική αύξηση του θεραπευτικού οφέλους.

Οι βάσεις για την FLASH-RT τέθηκαν το 1966, με πειράματα σε ποντίκια που υποβλήθηκαν σε ολοσωματική ακτινοβόληση.¹ Αυτά που έλαβαν την ίδια δόση με υψηλότερο ρυθμό επέδειξαν μεγαλύτερη επιβίωση, υποδηλώνοντας για πρώτη φορά ότι ο αυξημένος ρυθμός δόσης προστατεύει περισσότερο τους φυσιολογικούς ιστούς. Παρομοίως, το 2014, μελέτες επίσης σε ποντίκια έδειξαν ότι η FLASH-RT προκαλεί μικρότερα ποσοστά ακτινικής πνευμονικής ίνωσης,² ενώ το 2019 άλλοι ερευνητές απέδειξαν σε διάφορα πειραματόζωα σημαντικά μειωμένες παρενέργειες στο δέρμα.³

Η πρώτη κλινική εφαρμογή της FLASH-RT έγινε το 2018 σε έναν 75χρονο ασθενή με πολυανθεκτικό CD30+ Τ λέμφωμα δέρματος, ο οποίος είχε προηγουμένως υποβληθεί σε τοπική ακτινοθεραπεία δέρματος περισσότερες από 110 φορές. Οι πιο ανθεκτικές και προοδεύουσες δερματικές βλάβες έλαβαν συνολική δόση 15Gy σε 10 παλμούς του 1μsec. Η συνολική διάρκεια της θεραπείας ανήλθε σε 90 msec, με μέσο ρυθμό δόσης 167 Gy/s. Η ανταπόκριση των βλαβών ήταν γρήγορη και πλήρης και οι παρενέργειες ήταν δερματίτιδα και οίδημα gr I.⁴ Η πρώτη κλινική μελέτη πραγματοποιήθηκε από τη Varian  σε συνεργασία με το Cincinnati Children’s University of California Health Proton Therapy Center το 2021 (FAST-01), ακτινοβολώντας μεταστατικό καρκίνο σε οστά των άκρων σε δέκα ασθενείς με τροποποιημένο σύστημα πρωτονίων και ρυθμό δόσης 56Gy/s. Το 2022 ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα με υποχώρηση των οκτώ από τις δώδεκα εστίες (πλήρης απόκριση στις έξι από αυτές) με πολύ ήπιες δερματικές αντιδράσεις.⁵ Ήδη τρέχει η FAST-02 από το 2022 στο ίδιο κέντρο και  αντίστοιχα η LANCE από το 2023 στην Ελβετία. Τα αποτελέσματά τους αναμένονται με ιδιαίτερο ενδιαφέρον.

Επί του παρόντος, οι βιολογικοί μηχανισμοί που διέπουν τη δράση της FLASH-RT παραμένουν άγνωστοι. Οι διάφορες υποθέσεις που έχουν διατυπωθεί αφορούν το φαινόμενο οξυγόνου (εξάντληση του οξυγόνου και κατά συνέπεια των δραστικών ελευθέρων ριζών που οριστικοποιούν τις βλάβες του DNA) και το ανοσολογικό μικροπεριβάλλον (μειωμένη παραγωγή TGF-β, μειωμένη επίδραση στα προγονικά κύτταρα του μυελού των οστών και τα κυκλοφορούντα κύτταρα της ανοσολογικής απόκρισης). Τέλος, έχει βρεθεί ότι η FLASH-RT, αν και προκαλεί τον ίδιο αριθμό διασπάσεων διπλής έλικας του DNA, προκαλεί μικρότερο αριθμό διασπάσεων μονής αλύσου σε σχέση με την CONV-RT. Αυτό συνεπάγεται μικρότερη γενομική αστάθεια στα φυσιολογικά κύτταρα σε σχέση με τα νεοπλασματικά.⁶

Αυτή τη στιγμή η έρευνα στον τομέα της FLASH-RT βρίσκεται σε αρχικό στάδιο και απέχουμε αρκετά από την καθημερινή κλινική πράξη.  Χρειάζονται αρκετές μελέτες σε προκλινικό και κλινικό επίπεδο για να διερευνηθούν διεξοδικά οι παράμετροι ασφαλείας και οι υποκείμενοι βιολογικοί μηχανισμοί. Επίσης πρέπει να απαντηθούν καίρια ερωτήματα που αφορούν τις ειδικές απαιτήσεις των εγκαταστάσεων, το σχεδιασμό της θεραπείας, τη δοσιμετρία, την κλασματοποίηση και την «τυποποίηση» της θεραπείας, κ.α. Το κόστος του ειδικού εξοπλισμού είναι ένα ακόμα δεδομένο που πρέπει να ληφθεί υπ’ όψιν, καθώς οι ευρέως διαδεδομένοι γραμμικοί επιταχυντές που χρησιμοποιούνται στα περισσότερα κέντρα σήμερα δεν μπορούν ούτε κατά διάνοια να πλησιάσουν τους ρυθμούς δόσης της FLASH-RT.

Συμπερασματικά, η FLASH-RT δύναται να αποτελέσει ανατρεπτική καινοτομία στην τρέχουσα ακτινοθεραπεία, προσφέροντας αυξημένο έλεγχο νόσου και σημαντικά μειωμένες παρενέργειες. Η ακτινοθεραπευτική ογκολογία έχει προοπτική και θα αντέξει στη σαρωτική επέλαση των στοχευτικών παραγόντων που αλλάζουν άρδην την αντιμετώπιση των νεοπλασματικών νοσημάτων.

Βιβλιογραφία

1. Hornsey S, Alper T. Unexpected dose-rate effect in the killing of mice by radiation. Nature. 1966;210(5032):212–213.
2. Favaudon V, Caplier L, Monceau V, et al. Ultrahigh dose-rate FLASH irradiation increases the differential response between normal and tumor tissue in mice. Sci Transl Med. 2014;6(245):245ra93.
3. Vozenin MC, De Fornel P, Petersson K, et al. The advantage of FLASH radiotherapy confirmed in mini-pig and cat-cancer patients. Clin Cancer Res. 2019;25(1):35–42.
4. Bourhis J, Sozzi WJ, Jorge PG, et al. Treatment of a first patient with FLASH radiotherapy. Radiother Oncol. 2019;139:18–22.
5. Jarvis LA, Zhang R, Pogue BW. The first FLASH clinical trial—the journey of a thousand miles begins with 1 step. JAMA Oncol. 2022;9(1):69–70.
6. Liu J, Zhou G, Pei H. The clinical prospect of FLASH radiotherapy. Radiation Medicine and Protection 4(2023)190–196