Στο MMKΠ πνεύμονα, τα τελευταία χρόνια, έχουμε ζήσει αλλαγές στο πεδίο της προτεινόμενης 1ης, 2ης και επόμενων γραμμών (subsequent) θεραπευτικών επιλογών, βάσει εγκριτικών δημοσιευμένων μελετών(π.χ. για τη χρήση chemo-IO,IO,IO-IO,targeted therapies). Αποτελεί εφαρμοσμένη κλινική πράξη βάση προτεινόμενου θεραπευτικού αλγορίθμου ασθενών με διάγνωση ΜΜΚΠ(με τεκμηριωμένη ιστολογία αδενικού τύπου),a priori μελέτη στο υλικό της βιοψίας ή σε πάνελ γονιδίων (NGS ή ct/cf DNA) για έκφραση ανοσοϊστοχημική ή άλλη βιοδεικτών όπως EGFR, ALK, ROS1, KRAS(G12C), BRAF, RET, MET, PDL-1. Η ανάδειξη θετικότητας ενός εξ αυτών, δρομολογεί στρατηγική θεραπευτική διαχείρισης των εν λόγω ασθενών, με συγκεκριμένα εκ των πολλών διαθέσιμων στις μέρες μας, μόρια στοχεύουσας θεραπείας (targeted treatments).
Η ανάδειξη σημειακών η άλλων μεταλλάξεων στο EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), αφορά ως γνωστόν από ετών, υπομάδα με ασθενείς ΜΜΚΠ κυρίως γυναίκες, μη καπνιστές, Ασιάτες (50% στη φυλή αυτή) με ιστολογία αδενοκαρκινώματος. Οι μεταλλάξεις EGFR απαντώνται στο 12% των ασθενών αυτών, με το 47% να αφορούν σε deletions στο εξώνιο 19 και στο 41% να αφορούν σε σημειακή συγκεκριμένη μετάλλαξη την L858R.Οι μεταλλάξεις αυτές προβλέπουν ευαισθησία και καλή απάντηση στα EGFR TKIs.Στο υπόλοιπο 12%, η πιο συχνή μετάλλαξη, αφορά insertions/ εισαγωγές στο εξώνιο 20 (0,5%-4%) που θεωρείται εξορισμού ανθεκτικό στην ανταπόκριση σε χρήση EGFR TKIs,με κακή πρόγνωση. Έχει αποδοθεί στη στερεοδομή του EGF υποδοχέα, που επηρεάζεται όταν συμβαίνουν εισαγωγές στο εξώνιο 20, και πιο συγκεκριμένα στη περιοχή (“the pocket”) πρόσδεσης του EGFR TKI. Το αποτέλεσμα να είναι δυνατή η σύνδεση-αλληλεπίδραση EGFR- EGFR TKI. Αυτή η αλλαγή στη στερεοδομή του EGFR δεν συμβαίνει με τις τις σημειακές μεταλλάξεις στο L858R ή σε deletions στο εξώνιο 19,και δεν επηρεάζει τη δραστικότητα των στοχευουσων θεραπειων TKIs.
Η υπομάδα των ασθενών με τεκμηριωμένες εισαγωγές στο εξώνιο 20, θεωρείται διαφορετική από τις λοιπές EGFR μεταλλάξεις και προτείνεται από τη βιβλιογραφία, η μη χορήγηση θεραπευτικά EGFR TKIs αλλά κλασσική χημειοθεραπεία όπως σε ασθενείς EGFR wild type, με μια καταγραφόμενη μέση επιβίωση 4-17 μηνών.
Αλήθεια όμως, αναρωτιέται κανείς, δεν υπάρχουν άλλες θεραπευτικές επιλογές για τους ασθενείς αυτούς; Η ανασκόπηση της σχετικής βιβλιογραφίας, δείχνει 6 κλινικές μελέτες που προσπάθησαν να ρίξουν φως στο πρόβλημα αυτό και να προτείνουν θεραπευτική στρατηγική για τη συγκεκριμένη υπομάδα μεταλλάξεων :
1. Chrysalis (Phase 1): Η χρήση του Amivantanab, ενός bispecific αντισώματος που στοχεύει το EGFR και το MET σε ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ, οι οποίοι εμφάνισαν πρόοδο νόσου, μετά από αντι-EGFR αγωγή, οδήγησε σε ORR 40%,DOR 1,1m και mPFS=8,3 m(αναδεικνύοντας ισχυρή αποτελεσματικότητα).
2.PPP (platinum pretreated patients)(phase 1 / 2), EXCLAIM (phase 1 / 2): H χρήση Μοbocertinib,ένας μη αντιστρεπτός TKI που στοχεύει το EGFR και Her-2, σε ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ, οι οποίοι εμφάνισαν πρόοδο νόσου μετά από αντι-EGFR αγωγή, οδήγησε σε ΟRR 26% και 23% αντίστοιχα (αναδεικνύοντας ισχυρή αποτελεσματικότητα).
3.Zenith 20:(phase 2 trial): Η χρήση Poziotinib, ενός μη αντιστρεπτού TKI που στοχεύει το EGFR και MET σε ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ, οι οποίοι εμφάνισαν πρόοδο νόσου μετά από αντι-EGFR αγωγή ή ήταν treatment naive, oδήγησε σε ΟRR 15% αλλά η τοξικότητα του(διάρροια, εξάνθημα, στοματίτιδα) έδειξε ότι επηρεάζει τους ασθενείς και μειώνει δραστικά την έκθεση στο φάρμακο.
4. ECOG-ACRIN 5162(phase 2): Η χρήση osimertinib έχει μέτρια αποτελεσματικότητα σε 2η γραμμή και beyond στην αγωγή ασθενών με εισαγωγές στο εξώνιο 20 (ΟRR=24%, mPFS=9,6m και mDOR=not reached)
5.Τέλος, μια pooled ανάλυση, που αξιολόγησε τα κλινικά αποτελέσματα της χρήσης afatinib σε 693 EGFR mutant ασθενείς με σπάνιες μεταλλάξεις (συμπεριλαμβανομένων και των εισαγωγών στο εξώνιο 20) ανέδειξε ORR=78,3% TTF duration=16,6 μήνες
Φαίνεται οτι εξακολουθούσε, το standard of care για ασθενείς, με εισαγωγές στο εξώνιο 20 του EGFR,να είναι η χημειοθεραπεία,μέχρι πρότινος,με μεγαλύτερη συχνότητα ΑΕ απο μια στοχευμένη αντι-EGFR θεραπεία. Τα συμπεράσματα από τις πιο πάνω κλινικές μελέτες, δείχνουν, ότι η δύσκολα έως σήμερα, διαχειρίσιμη θεραπευτικά υπομάδα ασθενών με εισαγωγές στο εξώνιο 20 του EGFR,αρχίζουν να έχουν ένα «εφικτό» θεραπευτικό στόχο για συγκεκριμένα TKIs όπως το mobocertinib και το amavantanab, με αποδεδειγμένη ισχυρή αποτελεσματικότητα στη 2η γραμμή. Στις 21 Μαΐου 2021, ο FDA έδωσε accelerated approval στη χρήση του amivantanab (Rybrevant) (σε δόση 1050 mg επί ΣΒ <80kg και 1400mg επί ΣΒ>80kg) ως η πρώτη στοχευμένη θεραπεία για ασθενείς με ΜΜΚΠ, με μετάλλαξη στο εξώνιο 20 του EGFR,με πρόοδο νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά από λήψη χημειοθεραπεία με βάση τη πλατίνα. Επίσης, εγκρίθηκε, το Guadrant360 CDx ως (συνοδευτικό) διαγνωστικό εργαλείο για το φάρμακο. Η έγκριση αυτή οφείλεται στα αποτελέσματα της μελέτης Chrysalis.
Βιβλιογραφία:
1. A Phase 1, First-in-Human, Open-Label, Dose Escalation Study of Amivantamab, Human Bispecific EGFR and cMet Antibody, in Subjects With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(Chrysalis)
2. Mobocertinib (TAK-788) in EGFR exon 20 insertion (ex20ins)+ metastatic NSCLC (mNSCLC): Additional results from platinum-pretreated patients (pts) and EXCLAIM cohort of phase 1/2 study. Suresh S. Ramalingam,Caicun Zhou,Tae min Kim,Sang-We Kim
3. ECOG-ACRIN 5162: A phase II study of osimertinib 160 mg in NSCLC with EGFR exon 20 insertions. Zofia Piotrowska, Yating Wang, Lecia V. Sequist, Suresh S. Ramalingam
4. ZENITH20, a multinational, multi-cohort phase II study of poziotinib in NSCLC patients with EGFR or HER2 exon 20 insertion mutations M.A. Socinski, R. Cornelissen, M.C. Garassino, J. Clarke, N. Tchekmedyian, J. Molina, J.W. Goldman, G. Bhat, F. Lebel, X. Le
5. Afatinib for the Treatment of NSCLC Harboring Uncommon EGFR Mutations: A Database of 693 CasesJames Chih-Hsin Yang, MD, PhD,a, * Martin Schuler, MD,b Sanjay Popat, FRCP, PhD,c,d Satoru Miura, MD, PhD,e Simon Heeke, PhD,f Keunchil Park, MD,g Angela Märten, PhD,h Edward S. Kim, MD
Ογκολογική κλινική, ΓΝΑ “Ο Ευαγγελισμός”
