ASCO GU 2014 Highlights

Από τους
  Μ. Λιόντο και Καθ. Α. Μπάμια

ΠΓΝΑ Αλεξάνδρα

Μια σειρά από ενδιαφέρουσες μελέτες ανακοινώθηκαν πρόσφατα στο συνέδριο ουροποιογεννητικού καρκίνου της Αμερικανικής Εταιρείας Ογκολογίας (ASCO GU) στο Σαν Φρανσίσκο. Οι πιο σημαντικές κατά τη γνώμη μας, τόσο γιατί μπορεί να αλλάξουν τις τρέχουσες θεραπευτικές πρακτικές όσο και γιατί δίνουν ενδιαφέροντα στοιχεία για μελλοντικές έρευνες παρουσιάζονται με κριτική διάθεση παρακάτω ανά κατηγορία νεοπλάσματος:

1.  Καρκίνος προστάτη

Σίγουρα η ανακοίνωση των τελικών αποτελεσμάτων της μελέτης PREVAIL (1) για την αποτελεσματικότητας της Ενζαλουταμίδης (MDV3100) σε ασθνείς με ευνουχοάντοχο μεταστατικό καρκίνο προστάτη που δεν έχουν λάβει χημειοθεραπεία, ήταν από τους πόλους έλξης του συνεδρείου. Η ενζαλουταμίδη – ένα αντιανδρογόνο δεύτερης γενιάς – στη βάση των θετικών αποτελεσμάτων της μελέτης AFFIRM (2) έχει λάβει ήδη έγκριση από FDA και ΕΜΕΑ για τη θεραπεία ασθενών με ευνουχοάντοχο μεταστατικό καρκίνο του προστάτη σε υποτροπή μετά από χημειοθεραπεία με δοσιταξέλη. Η μελέτη PREVAIL διενεργήθηκε για να αποδείξει ότι ο παράγοντας αυτός είναι δραστικός και σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει χημειοθεραπεία όπως θεωρητικά αναμένεται με βάση το μηχανισμό δράσης του φαρμάκου και τους προτεινόμενους μηχανισμούς ανάπτυξης ευνοχουαντοχής στον καρκίνο του προστάτη (3). Πρόκειται για μια τυχαιοποιημένη φάσης ΙΙΙ μελέτη που συμπεριέλαβε 1711 ασθενείς με μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο προστάτη – ασυμπτωματικούς ή όλιγοσυμπτωματικούς – που δεν είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν σε αναλογία 1:1 είτε ενζαλουταμίδη 160mg ημερισίως είτε placebo. Πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η συνολική επιβίωση και το ακτινολογικά καθοριζόμενο διάστεημα μέχρι την πρόοδο νόσου.

Η ενζαλουταμίδη υπερείχε του placebo σε στατιστικώς σημαντικό βαθμό (p<0,0001) και στα δύο πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία. Συγκεκριμένα, το σκέλος των ασθενών που ελάμβαναν ενζαλουταμίδη είχε διάμεση συνολική επιβίωση 32,4 μήνες, ενώ οι ασθενείς που ελάμβαναν placebo 30,2 μήνες. Αντίστοιχα, το διάμεσο διάστημα μέχρι την ακτινολογική επιδείνωση δεν έχει ακόμη συμπληρωθεί για τους ασθενείς στο σκέλος της ενζαλουταμίδης, ενώ ήταν 3,9 μήνες για εκείνους που ελάμβαναν placebo. Επιπλέον το ποσοστό ανταποκρίσεων ήταν 59% για την ενζαλουταμίδη (20% πλήρεις ανταποκρίσεις και 39% μερικές) έναντι 5% για το σκέλος ελέγχου. Συνολικά, η ενζαλουταμίδη προσέφερε καθυστέρηση στηνέναρξη χημειοθεραπείας κατά 17 μήνες με το διάστημα μέχρι την έναρξη χημειοθεραπείας να προσδιορίζεται στους 28 μήνες στο σκέλος της ενζαλουταμίδης έναντι 10,8 μηνών στο σκέλος ελέγχου.

Η χρήση της ενζαλουταμίδης ήταν γενικώς καλά ανεκτή με συνηθέστερες ανεπιθύμητες ενέργειες την κόπωση, την αρθραλγία και τη δυσκοιλιότητα. Δεν υπήρχε διαφορά στα επιληπτικά επεισόδια μεταξύ των δύο σκελών σε αντίθεση με ότι είχε διαπιστωθεί στη μελέτη AFFIRM (2).

Με βάση τα παραπάνω στοιχεία από την ενδιάμεση ανάλυση η ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου θεώρησε σημαντικό το όφελος της ενζαλουταμίδης και συνέστησε την διακοπή της μελέτης και τη χορήγηση ενζαλουταμίδης στους ασθενείς που ήταν στο σκέλος ελέγχου.

Η μελέτη PREVAIL επιβεβαίωσε τη δραστικότητα της ενζαλουταμίδης σε ασθενείς με μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη που δεν έχουν λάβει χημειοθεραπεία. Στην ίδια κατηγορία ασθενών η μελέτη COU-AA-302 έχει αποδείξει και τη δραστικότητα της οξικής αμπιρατερόνης (4) και σίγουρα μια συγκριτική μελέτη μεταξύ των δυο φαρμάκων θα έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον. Η ύπαρξη δύο δραστικών παραγόντων για την κατηγορία αυτή των ασθενών θέτει βέβαια και το θέμα της σωστής διαδοχής των θεραπειών, ιδίως αν ληφθούν υπόψη πρόσφατες μελέτες που δείχνουν πιθανώς την ύπαρξη διασταυρούμενης ανθεκτικότητας μεταξύ ενζαλουταμίδης και αμπιρατερόνης (5-7). Ανάλογα δεδομένα παρουσιάστηκαν και στο ASCO GU 2014 (8-10). Πρόκειται βέβαια για μικρές αναδρομικές καταγραφές και σε όλες τονίζεται ότι υπάρχει ένα ποσοστό περίπου 30% των ασθενών που μπορεί να ωφεληθούν από τη διαδοχική χορήγηση αμπιρατερόνης και ενζαλουταμίδης και θα πρέπει να αναζητηθούν βιοδείκτες για τον καθορισμό αυτού του υποπληθυσμού των ασθενών.

Τέλος, η καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών ανθεκτικότητας στη θεραπεία στους ασθενείς με ευνουχοάντοχο μεταστατικό καρκίνο προστάτη εγείρει το ζήτημα του οφέλους από την ταυτόχρονη χορήγης ενζαλουταμίδης και αμπιρατερόνης. Προκλινικά δεδομένα καταδεικνύουν ότι η αμπιρατερόνη μπορεί να προκαλέσει δευτερογενώς μέσω των υψηλών επιπέδων γλυκοκορτικοειδών ενεργοποίηση του μεταλλαγμένου ανδρογονικού υποδοχέα. Η ταυτόχρονη χορήγηση ενζαλουταμίδης καταστέλει την ενεργότητα αυτή (11). Ήδη βρίσκονται σε εξέλιση κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ και ΙΙΙ που διερευνούν τη δραστικότητα του συνδυασμού σε σχέση με την μονοθεραπεία με έναν από τους δύο αυτούς παράγοντες. Φυσικά, το υψηλό κόστος των φαρμάκων αυτών εγείρει το ζήτημα της δυνατότητας των ασφαλιστικών ταμείων να καλύψουν τόσο ακριβές θεραπείες σε σχέση με το όφελος που αναμένεται να προσφέρουν.

2. Ουροθηλιακός καρκίνος

Η ενσωμάτωση της προόδου των βασικών βιολογικών επιστημών στη θεραπευτική πρακτική αποτέλεσε το θέμα του φετινού ASCO GU και όπως ήταν αναμενόμμενο η παρουσίαση των αποτέλεσματων της ομάδας εργασίας του The Cancer Genome Atlas (TCGA) για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστεως (12) κατείχε εξέχουσα θέση στο επιστημονικό πρόγραμμα του συνεδρείου. Την ίδια ημέρα, τα αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν και στο περιοδικό Nature (13) προσελκύοντας το επιστημονικό ενδιαφέρον. Η ανάλυση περιελάμβανε 131 μυοδιηθητικά ουροθηλιακά καρκινωμάτα ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία, ενώ 118 δείγματα αίματος και 23 δείγματα παρακείμενου μακροσκοπικά φυσιολογικού ιστού χρησιμοποιήθηκαν για το συγκριτικό έλεγχο. Οι ερευνητές προχώρησαν σε ταυτόχρονη ανάλυση του γενώματος, του τρανσκριπτώματος, του πρωτεώματος και των επιγενετικών αλλαγών με τη χρήση high through-put τεχνικών ώστε να αποκτήσουν πλήρη εικόνα των αλλαγών που συμβαίνουν στον ουροθηλιακό καρκίνο και να αναδείξουν θεραπευτικούς στόχους πλέον της κλασικής χημειοθεραπείας.

Το πρώτο συμπέρασμα που προέκυψε από την ανάλυση ήταν ο μεγάλος αριθμός σωματικών μεταλλάξεων που χαρακτηρίζουν τα ουροθηλιακά καρκινώματα, ο οποίος υπολείπεται μόνο των νεοπλασμάτων του πνεύμονα και των μελανωμάτων. Η συχνότητα των αλλαγών αυτών μάλιστα ήταν ανεξάρτητη του ιστορικού καπνίσματος των ασθενών πιθανότατα γιατί μεταξύ των συχνότερα μεταλλαγμένων γονιδίων περιλαμβάνονταν γονίδια που κωδικοποιούν για πρωτεΐνες που τροποποιούν τη χρωματίνη, αυξάνοντας τη γενωμική αστάθεια και προδιαθέτοντας σε μεγάλο αριθμό αλλαγών του γονιδιώματος. Φυσικά, αυτή η διαπίστωση μπορεί να βοηθήσει στην ανάπτυξη θεραπειών που στοχεύουν αλλαγές στη διαμόρφωση της χρωματίνης.

Σε 32 γονίδια διαπιστώθηκαν αλλαγές (μεταλλάξεις και αλλαγές του αριθμού γονιδιακών αντιγράφων) σε στατιστικά σημαντικό βαθμό στο σύνολο των δειγμάτων. Μεταξύ αυτών βρέθηκαν 9 γονίδια τα οποία δεν είχαν επισημανθεί σε κανένα από τους άλλους τύπους καρκίνου που έχει αναλύσει το TCGA να έχουν συχνότητα μεταλλάξεων >3% (14). Πρόκειται για τα CDKN1A (14%), ERCC2 (12%), RXRA (9%), ELF3 (8%), KLF5 (8%), FOXQ1 (5%),RHOB 5%), PAIP1 (5%) και BTG2 (5%). Επιλέον, η ομαδοποίηση αυτών των γενετικών αλλοιώσεων με τη μέθοδο της ιεραρχικής συνάθροισης ανέδειξε τρεις ομάδες νεοπλασμάτων με διακριτά πρότυπα μεταλλάξεων που υποδεικνύουν την ύπαρξη διαφορετικών ογκογόνων μηχανισμών που προωθούν την ανάπτυξη των ουροθηλιακών νεοπλασμάτων. Η πρώτη ομάδα χαρακτηριζόμενη ως «εστικά ενισχυόμενη» περιλαμβάνει εστιακές σωματικές αλλαγές στον αριθμό αντιγράφων διαφόρων γονιδίων όπως και μεταλλάξεις στο γονίδιο MLL2 που εμπλέκεται στην επιγενετική τροποποίηση των ιστονών. Η δεύτερη ομάδα χαρακτηρίζεται από θηλωματώδη ιστολογία μορφολογικά και γενετικά από απώλεια του γενετικού τόπου CDKN2A και μια ή περισσότερες αλλαγές του γονιδίου FGFR3. Τέλος, η τρίτη ομάδα περιλαμβάνει όγκους με μεταλλάξεις του γονιδίου p53, αλλά και μεταλλάξεις του γονιδίου του ρετινοβλαστώματος RB1 με ταυτόχρονη γονιδιακή ενίσχυση των E2F3 και CCNE1.

Με τη χρήση υπολογιστικών αλγορίθμων, οι ερευνητές εντόπισαν σημαντικούς σηματοδοτικούς κόμβους που θα μπορούσαν να αποτελέσουν θεραπευτικούς στόχους. Τέτοιοι είναι:

Η HSP90AA1 που δείχνει ότι οι αναστλείς του chaperone HSP90 θα μπορούσαν να έχουν θεραπευτική χρησιμότητα στον ουροθηλιακό καρκίνο

Το μονοπάτι PI3K/Akt/mTOR στοιχεία του οποίου διαπιστώθηκαν με αλλαγές στο 42% των νεοπλασμάτων. Συγκεκριμένα, ενεργοποιητικές αλλαγές της καταλυτικής υπομονάδας PI3KCA αναυερέθησαν στο 17% των νεοπλασμάτων και μπορεί να στοχευθούν με αναστολείς του PI3K, μεταλλάξεις ή απώλεια των TSC1 και TSC2 στο 9%, δυνητικά μπορεί να ανταποκριθούν σε ανστολείς mTOR και υπερέκφραση του AKT3 σε 10% για την οποία μπορεί να χρησιμοποιηθούν αναστολείς της κινάσης ΑΚΤ.

Το μονοπάτι RKT/RAS. Συγκεκριμένα, στο 17% των περιπτώσεων διαπιστώθηκαν ενεργοποιητικές αλλαγές στον υποδοχέα FGFR3 που μπορούν να στοχευθούν με αναστολείς ή αντισώματα έναντι υου υποδοχέα. Ανάλογες θεραπευτικές επιλογές υπάρχουν και για το 9% των περιστατικών που διαπιστώθηκε γονιδιακή ενίσχυση του EGFR, καθώς και για τον ίδιο αριθμό των περιστατικών με ενίσχυση του ERBB2.

Τα αποτελέσματα που παρουσιάστηκαν από το TCGA είναι παρεμφερή με την ανάλυση 35 μεταστατικών ουροθηλιακών καρκινωμάτων με Next Generation Sequencing που δημοσιεύθηκε προ ημερών (15). Στη μελέτη αυτή αναζητήθηκαν γενωμικές αλλοιώσεις που θα μπορούσαν να στοχευθούν θεραπευτικά και όχι μόνο οι αλλοίωσεις και τα ποσοστά συμπίπτουν με όσα ανακοινώθηκαν στο ASCO GU, αλλά αναδείχθηκε επίσης ότι τουλάχιστον τα μισά καρκινώματα είχαν αλλοιώσεις σε γονίδια που εμπλέκονται στη διαμόρφωση της χρωματίνης προσφέροντας έναν ισχυρό στόχο για το σχεδιασμό νεών θεραπειών.

Είναι προφανές ότι ο πλήρης μοριακός χαρακτηρισμός ενός μεγάλου αριθμού ουροθηλιακών καρκινωμάτων παρέχει σε βάθος γνώση για τις μοριακές αλλαγές που συντελούν στην ανάπτυξη αυτών των όγκων και προσφέρει πιθανούς θεραπευτικούς στόχους. Βέβαια, αρκετοί από αυτούς τους στόχους είχαν ήδη αναγνωρισθεί από μικρότερου εύρους αναλύσεις και ήδη υπάρχουν θετικά δεδομένα για αναστολείς του EGFR και του ERBB2 από προκλινικές έρευνες (16,17) αλλά και από μικρές κλινικές δοκιμές (18-20). Η υπερέκφραση του Her-2 στον ουροθηλιακό καρκίνο χρησιμοποιήθηκε από μια φάσης ΙΙ μελέτη της RTOG που παρουσιάσθηκε στο ASCO GU (21). Ο πρωταρχικός σκοπός της RTOG 0524 ήταν να διερευνήσει κατά πόσο ο συνδυασμός διουρηθρικής εξαίρεσης του όγκου ακολουθούμενης από χημειο-ακτινοθεραπεία μπορεί να αποτελέσει αποδεκτή θεραπεία για τους ασθενείς με μυοδιηθητικό ουροθηλιακό καρκίνο που δεν είναι υποψήφιοι για κυστεκτομή. Το ενδιαφέρον σε αυτή τη μελέτη ήταν ότι οι ασθενείς διαστρωματώθηκαν με βάση την έκφραση του Her-2 όπως αυτή καθορίσθηκε ανοσοϊστοχημικά. Έτσι οι ασθενείς με έκφραση Her-2 2+/3+ ελάμβαναν επιπλεόν της εβδομαδιαίας πακλιταξέλης και τραστουζουμάμπη για το διάστημα της θεραπείας. Η μελέτη θεωρήθηκε θετική καθώς κατέδειξε ότι ο συνδυασμός των τριών θεραπειών θα μπορούσε να αποτελέσει αποδεκτή στρατηγική σε ασθενείς που δεν είναι υποψήφιοι για κυστεκτομή. Επιπρόσθετα όμως η πλήρης παθολογοανατομική ανταπόκριση στη θεραπεία σε ασθενείς με υπερέκφραση Her-2 προσέγγιζε το 70% ενώ οι τοξικότητες από την αγωγή ήταν γενικά διαχειρίσιμες. Το ποσοστό αυτό είναι αρκετά υψηλότερα από ιστορικά δεδομέα (22) υποδηλώνοντας ότι η αντι-Her-2 θεραπεία μπορεί να έχει θεραπευτικά οφέλη σε αυτή την ομάδα ασθενών. Αν λάβουμε μάλιστα υπόψιν ότι οι ασθενείς με Her-2 υπερέκφραση έχουν χειρότερη πρόγνωση και συνήθως ανθεκτικότητα στην συνδυασμένη χημειο-ακτινοθεραπεία (23) το συμπέρασμα αυτό γίνεται ακόμη ισχυρότερο. Επομένως αναμένονται με ιδιαίτερο ενδιαφέρον φάσης ΙΙΙ μελέτες που θα δοκιμάζουν τέτοιες στοχευμένες θεραπείας.

3. Καρκίνος νεφρού

Στο φετινό ASCO GU δεν παρουσιάστηκε κάποια μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη που να αξιολογεί έναν νέο παράγοντα στη θεραπευτική του νεφροκυτταρικού καρκινώματος. Ωστόσο παρουσιάστηκαν ιδιαίτερα σημαντικά δεδομένα που βοηθούν να απαντηθούν ερωτήματα σχετιζόμενα με κλινικά προβλήματα της καθημερινής κλινικής πρακτικής.

Έχοντας στη διάθεσή μας αρκετούς δραστικούς παράγοντες για τον καρκίνο του νεφρού, το πρόβλημα του κλινικού ιατρού είναι η σωστή αλληλουχία των θεραπειών αυτών που θα παρέχει το μέγεστο όφελος σε κάθε ασθενή. Έχοντας τρεις δραστικούς παράγοντες που έχουν πάρει έγκριση σαν θεραπεία δεύτερης γραμμής – μετά από αποτυχία ΤΚΙ στην πρώτη γραμμή – και συγκεκριμένα των sorafenib, everolimus και axitinib, το ερώτημα της σωστής αλληλουχίας των θεραπείων στον προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο νεφρού μπορεί να αναλυθεί σε περαιτέρω συνιστώσες που έχουν να κάνουν με την καλύτερη δραστική ουσία, με τη χρήση ΤΚΙ ή αναστολέα mTOR μετά από αποτυχία TKI αλλά και το πιθανή εναλλαγή ΤΚΙs ή ΤΚΙ και mTOR αναστολέα για αποφυγή ανάπτυξης αντοχής. Στα ερωτήματα αυτά δεν μπορούν μέχρι τώρα να δωθούν απαντήσεις με βάση τυχαιοποιημένες μελέτες και σίγουρα αναμένονται με ιδιαίτερο ενδιαφέρον αυτές που είναι σε εξέλιξη (SUNRISES). Στα πλαίσια αυτά κινείται και η μελέτη SWITCH (24) τα τελικά αποτελέσματα της οποία παρουσιάστηκαν στο φετινό ASCO GU. Πρόκεται για τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ που προσπάθησε να απαντήσει το ερώτημα αν υπάρχει συγκεκριμένη θέση για τους ΤΚΙs (στην συγκεκριμένη περίπτωση το sunitinib και το sorafenib) όταν χρησιμοποιούνται διαδοχικά στις δύο πρώτες γραμμές θεραπείας.

Στη μελέτη αυτή τυχαιοποιήθηκαν 365 ασθενείς καλής ή ενδιάμεσης πρόγνωσης με βάση το προγνωστικό σκορ MSKCC να λάβουν είτε sunitinib και μετά υποτροπή sorafenib είτε το αντίστροφο. Η τελική ανάλυση της μελέτης κατέδειξε ότι δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο θεραπευτικών επιλογών τόσο στο επίπεδο του συνολικού διαστήματος από τη τυχαιοποίηση μέχρι την πρόοδο νόσου στη 2^η γραμμή θεραπείας (total PFS) που ήταν και το πρωτεύον καταληκτικό σημείο (12,5 μήνες για το σκέλος sorafenib/sunitinib έναντι 14,9 μηνών για το σκέλος sunitinib/sorafenib, p=0,54) όσο και στη συνολική επιβίωση (31,5 μήνες για το σκέλος sorafenib/sunitinib έναντι 30,2 μηνών για το άλλο σκέλος, p=0,49). Είναι ενδιαφέρον βέβαια να τονιστεί ότι η συνολική επιβίωση που παρουσιάστηκε από την SWITCH είναι η μεγαλύτερη που έχει δημοσιευθεί εως τώρα σε τυχαιοποιημένες μελέτες στο νεφροκυτταρικό καρκίνο τονίζοντας το όφελος που έχει προκύψει στο συγκεκρκιμένο νεόπλασμα από την εισαγωγή νέων δραστικών παραγόντων. Επίσης δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στις ανταποκρίσεις και στο διάστημα μέχρι την πρόοδο νόσου στη πρώτη γραμμή θεραπείας. Η διαφορά που προέκυψε στο διάστημα μέχρι την πρόοδο νόσου στη δεύτερη γραμμή (5,4 μήνες στο σκέλος sorafenib/sunitinib έναντι 2,8 μήνες στο αντίστροφο σκέλος, p<0,001) θα πρέπει να ερμηνευθεί με ιδιαίτερη προσοχή καθώς δεν ήταν ισορροπημένη η κατανομή των ασθενών που έλαβαν δεύτερη γραμμή θεραπείας καθώς ήταν λιγότεροι οι ασθενείς που έλεβαν δεύτερης γραμμής θεραπεία μετά από αποτυχία sunitinib. Τέλος σε θέματα ασφάλειας, παρατηρήθηκαν οι γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειας που έχουν καταγραφεί σε προηγούμενες τυχαιοποιημένες μελέτες για τα δύο φάρμακα και σίγουρα ήταν λιγότερες στη δεύτερη γραμμή θεραπείας, πιθανότατα γιατί μέχρι εκεί έφτασαν ασθενείας με καλή ανοχή αυτών των θεραπείων.

Συμπερασματικά, η μελέτη SWITCH ξεκαθαρίζει το τοπίο αναφορικά με το ρόλο της θέσης του sunitinib και του sorafenib στις δύο πρώτες γραμμές θεραπείας στο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα όταν αυτοί οι δύο TKIs χρησιμοποιούνται διαδοχικά. Το ζήτημα αυτό είχε τεθεί από αναδρομικές καταγραφές ως τώρα που έδειχναν τη δραστικότητα του sorafenib μετά από αποτυχία του sunitinib (25) – σχετιζόμενη μάλλον με το διαφορετικό φάσμα τυροσινικών κινασών που αναστέλλουν οι δύο παράγοντες ώστε να μην αναπτύσσεται διασταυρούμενη ανθεκτικότητα (26) – και έθεταν το θέμα της σωστής διαδοχής των δύο θεραπειών (27,28).

Το δεύτερο ενδιαφέρον θέμα που τέθηκε στα πλαίσια του συνεδρείου ήταν ο ρόλος της νεφρεκτομής στο μεταστατικό καρκίνο του νεφρού στην εποχή των στοχευμένων θεραπειών. Εν αναμονή των τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών που θα δώσουν απαντήσεις στο ζήτημα (CARMENA και SURTIME) παρουσιάστηκαν αναδρομικά δεδομένα από τη Διεθνή βάση δεδομένων για το μεταστατικό καρκίνο νεφρού (IMDC) (29). Στη βάση αυτή περιλαμβάνονται 3245 ασθενείς από τους οποίους οι 2569 είχαν υποβληθεί σε νεφρεκτομή (79%). Αφού εξαιρέθηκαν όσοι είχαν υποβληθεί σε επέμβαση πριν από τη διάγνωση της μεταστατικής νόσου, παρέμειναν 935 ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε νεφρεκτομή και 676 που δεν χειρουργήθηκαν που ήταν και οι ομάδες των ασθενών που ελήφθησαν υπόψιν για την τελική ανάλυση. Η μέση επιβίωση των ασθενών που είχαν υποβληθεί σε νεφρεκτομή ήταν πολύ μεγαλύτερη αυτών που δεν είχαν κάνει χειρουργείο (20,6 μήνες έναντι 9,5, p<0,0001). Το αποτέλεσμα όμως αυτό δεν αντανακλά το πραγματικό όφελος από το χειρουργείο καθώς όπως αναμενόταν με βάση τη συνηθισμένη κλινική πρακτική, οι ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί σε νεφρεκτομή ήταν σε μεγαλύτερο ποσοστό ενδιάμεσης ή φτωχής πρόγνωσης με βάση τα κριτήρια Heng (p<0,0001). Το όφελος όμως από τη νεφρεκτομή παρέμενε και στην πολυπαραγοντική ανάλυση που διόρθωνε τέτοιες ανισορροπίες μεταξύ των υπό μελέτη πληθυσμών με το σχετικό κίνδυνο θανάτο να διαμορφώνεται στο 0,6. Είναι όμως ενδιαφέρον ότι σημαντική αύξηση της επιβίωσης από τη νεφρεκτομή διαπιστώθηκε σε ασθενείς που είχαν συνολική επιβίωση >12 μήνες και οι ερευνητές τονίζουν ότι το στοιχείο αυτό θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για την επιλογή ασθενών με μεταστατικό καρκίνο νεφρού που θα υποβληθούν σε νεφρεκτομή, πρακτική που παραμένει καθιερωμένη στην κλινική πράξη και στην εποχή των στοχευμένων θεραπειών όπως κατέδειξαν δύο ακόμη ανακοινώσεις στα πλαίσια του συνεδρείου (30,31).

Η ίδια ομάδα ερευνητών εξέτασε και την εφαρμογή των προγνωστικών μοντέλων του καρκίνου του νεφρού στη δεύτερη γραμμή θεραπείας στη σύγχρονη εποχή των διαδοχικών στοχευμένων θεραπειών. Το μοντέλο του Heng (32) έχει καθιερωθεί για την πρόγνωση των ασθενών στη πρώτη γραμμή θεραπείας, δεν είναι γνωστό όμως αν τα ίδια κριτήρια μπορεί να χρησιμοποιηθούν και για τη δεύτερη γραμμή θεραπείας. Για το λόγο αυτό, οι ερευνητές μελέτησαν αναδρομικά 1021 ασθενείς που έλαβαν στη 2^η γραμμή στοχευμένη θεραπεία για τον νεφροκυτταρικό καρκίνο μετά από αποτυχία στην 1^η γραμμή επίσης στοχευμένης αγωγής. Επιδημιολογικά, η διάμεση διάρκειας θεραπείας 2^ης γραμμής σε αυτούς τους ασθενείς ήταν 3,9 μήνες και η διάμεση συνμολική επιβίωση 12,5 μήνες. Η εφαρμογή των κριτηρίων του Heng στην πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι 5 από τα 6 κριτήρια (αναιμία, θρομβωκυττάρων, ουδετεροφιλία, KPS<80, διάστημα κάτω του έτους από τη διάγνωση μέχρι τη θεραπεία) ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες φτωχής επιβίωσης σε αυτό τον πληθυσμό των ασθενών. Εξαίρεση αποτέλεσε η υπερασβεστιαιμία πιθανώς γιατί μόνο το 9% των ασθενών εμφάνιζαν υπερασβεστιαιμία πριν την έναρξη δεύτερης γραμμής θεραπείας. Ο δείκτης συμφωνίας (concordance index) από την εφαρμογή των 5 κριτηρίων του μοντέλου Heng ήταν 0,7 ελαφρά καλύτερος από το τριπαραγοντικό μοντέλο MSKCC (33) με δείκτη 0,66. Όταν οι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν σε 3 ομάδες με βάση τα κριτήρια Heng, η διάμεση επιβίωση για τους ασθενείς χαμηλού κινδύνου ήταν 35,8 μήνες, για αυτούς με ενδιάμεσο κίνδυνο ήταν 16,6 μήνες, ενώ οι ασθενείς υψηλού κινδύνου είχαν διάμεση επιβίωση 5,4 μήνες. Παρότι, παρούσα μελέτη συμπεραίνει ότι το προγνωστικό μοντέλο Heng είναι έγκυρο και μπορεί να εφαρμοσθεί σε ασθενείς μετά από αποτυχία στοχευμένης θεραπείας, ο πληθυσμός των ασθενών που έγινε η ανάλυση είχαν λάβει σαν πρώτης γραμμής θεραπεία sunitinib (67%) και sorafenig (23%) και σαν δεύτερης γραμμής θεραπεία κυρίως sorafenib (29%), sunitinib (22%) και everolimus (22%). Τα τελευταία χρόνια με την εισαγωγή νέων δραστικών φαρμάκων στον καρκίνο του νεφρού (pazopanib, axitinib) τα δεδομένα στην καθημερινή κλινική πρακτική είναι διαφορετικά (34) ενώ και η διάμεση επιβίωση των ασθενών που αναλύθηκαν στη μελέτη ήταν μικρότερη ανά κατηγορία από ότι είχε παρουσιαστεί στην αρχική δημοσίευση του Heng (32). Τα στοιχεία αυτά υποδεικνύουν τη συνεχή ανάγκη επικαιροποιήσης των προγνωστικών μοντέλων σε ένα νόσημα του οποίου η φυσική ιστορία αλλάζει διαρκώς με την εισαγωγή νέων θεραπευτικών επιλογών.

Βιβλιογραφικές αναφορές

1. Beer TM, Armstrong AJ, Sternberg C, et al. Enzalutamide in men with chemotherapy-naive metastatic prostate cancer (mCRPC): Results of phase III PREVAIL study. J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 4; abstr LBA1^).
2.  Scher HI et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2013; 367:1187-1197
3. Lorente D, De Bono JS. Molecular alterations and emerging targets in castration resistant prostate cancer. Eur J Cacner 2014; 50: 753-764
4. Ryan CJ et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Eng J Med 2013; 368: 138-148
5. Bianchini D et al. Antitumour activity of enzalutamide (MDV3100) in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC) pre-treated with docetaxel and abiraterone. Eur J Cancer 2014; 50: 78-84
6. Loriot Y et al Antitumour activity of abiraterone acetate against metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel and enzalutamide (MDV3100). Ann Oncol 2013; 24: 1807-12
7. Noonan KL et al. Clinical activity of abiraterone acetate in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after enzalutamide. Ann Oncol 2013; 24: 1802-7
8. Scholz MC et al. enzalutamide in men with prostate cancer resistant to docetaxel and abiraterone. J Clin Oncol 32, 2014 (Suppl 4; abstr 247)
9. Stevenson R et al. the sequential use of abiraterone and enzalutamide in metastatic castrate resistant prostate cancer patients: Experience from seven UK centers. J CLin Oncol 32 2014 (Suppl 4; abstr 125)
10. Cheng H et al. The effect of prior abiraterone use on the activity of enzalutamide in men with mCRPC. J Clin Oncol 32 2014 (Suppl 4, abstr 18)
11. Richards J et al. Interactions of abiraterone, eplerenone and prednizolone with wild-type and mutant androgen receptor: a rationale for increasing abiraterone exposure or combining with MDV3100. Cancer Res 2012; 72: 2176-82
12. The Cancer Genome Atlas Research Network. Somatic genomic alterations in urothelial cancer: Results of the Cancer Genome Atlas (TCGA) bladder cancer (BC) analysis. J Clin Oncol 32, 2014 (Suppl 4, abstr 285)
13. The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of urinary bladder carcinomas. Nature 2014; online publication. doi:10.1038/nature12965
14. Forbes et al. COSMIC: mining complete cancer genomes in the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer. Nucleic Acid Res 2011; 39: D945-950
15. Ross JS et al. Advanced urothelial carcinoma: next-generation sequencing reveals diverse genomic alterations and targets of therapy. Mod Pathol. 2014; 2: 271-80
16. Nutt JE et al. Gefitinib (‘Iressa’, ZD1839) inhibits the growth response of bladder tumour cell lines to epidermal growth factor and induces TIMP2. Br J Cancer 2004; 19: 1679-1685
17. Jin Y et al. Effect of an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor on actin remodeling in an in vitro bladder cancer carcinogenesis model. Mol Cancer Ther 2006; 5: 1754-1763
18. Hussain MH et al. Trastuzumab, paclitaxel, carboplatin, and gemcitabine in advanced human epidermal growth factor receptor-2/neu-positive urothelial carcinoma: results of a multicenter phase II National Cancer Institute trial. J Clin Oncol 2007; 25: 2218-2224
19. Peyromaure M et al. Trastuzumab (Herceptin) in metastatic transitional cell carcinoma of the urinary tract: report on six patients. Eur Urol 2005; 48: 771-5
20. Pruthi RS et al. A phase II trial of neoadjuvant erlotinib in patients with muscle-invasive bladder cancer undergoing radical cystectomy: clinical and pathological results. BJU Int 2010; 106: 349-354
21. Michaelson D et al. The initial report of RTOG 0524: Phase I/II trial of a combination of paclitaxel and trastuzumab with daily irradiation or paclitaxel alone with daily irradiation following transurethral surgery for noncystectomy candidates with muscle-invasive bladder cancer. J Clin Oncol 32, 2004 (suppl 4, abstr LBA287)
22. Chakravarti A et al. Expression of the epidermal growth factor receptor and Her-2 are predictors of favorable outcome and reduced complete response rates, respectively, in patients with muscle-invading bladder cancers treated by concurrent radiation and cisplatin-based chemotherapy: a report from the Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 62:309-17.
23. Koga F et al. ErbB2 and NFκB overexpression as predictors of chemoradiation resistance and putative targets to overcome resistance in muscle-invasive bladder cancer. PLoS One. 2011;6:e27616.
24. Michel S et al. SWITCH: A randomized sequential open-label study to evaluate efficacy and safety of sorafenib (SO)/sunitinib (SU) versus SU/SO in the treatment of metastatic renal cell cancer (mRCC). J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 4; abstr 393)
25. Kontovinis L et al. Sequential treatment with sorafenib and sunitinib in metastatic renal cell carcinoma: clinical outcomes from a retrospective clinical study. Med Oncol. 2012; 29:750-4.
26. Karaman M et al. A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity. Nature Biotech 2008; 26: 127-132
27. Buchler T et al. Sunitinib followed by sorafenib or vice versa for metastatic renal cell carcinoma—data from the Czech registry. Ann Oncol 2012; 23: 395-401.
28. Sabin MP et al. Sequential sorafenib and sunitinib for renal cell carcinoma. J Urol. 2009;182:29-34
29. Heng D et al. Cytoreductive nephrectomy (CN) in patients with synchronous metastases from renal cell carcinoma: Results from the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC). J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 4; abstr 396).
30. Papavassilis P et al. Changing treatment paradigms in the era of targeted therapies. J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 4; abstr 518)
31. Minnillo B et al. Trends in cytoreductive nephrectomy in the eras of immuno and targeted therapy. J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 4; abstr 472)
32.  Heng D et al. Prognostic Factors for Overall Survival in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated With Vascular Endothelial Growth Factor–Targeted Agents: Results From a Large, Multicenter Study. J Clin Oncol 2009; 27: 5794-99
33. Motzer R et al. Prognostic Factors for Survival in Previously Treated Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22: 454-463
34. Ryan C et al. Second-line prescribing preferences (PPrefs) of U.S.-based medical oncologists’ (MOs) following first-line TKI in patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma (mccRCC). J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 4; abstr 492)