Πώς η ποιότητα των διαγνωστικών ελέγχων για βιοδείκτες επηρεάζει την πρόσβαση των ασθενών στην εξατομικευμένη θεραπεία;

Το παράδειγμα του EGFR

Ο καρκίνος του πνεύμονα εμφανίζεται όταν φυσιολογικά κύτταρα του επιθηλίου του πνεύμονα, λόγω βλαβών στο DNA (μεταλλάξεων), σε γονίδια που διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση και εξέλιξη του καρκίνου, αποκτούν την ικανότητα να πολλαπλασιάζονται ανεξέλεγκτα ¹.

Σήμερα γνωρίζουμε, ότι ο καρκίνος του πνεύμονα δε συνιστά μία ενιαία νόσο, υπό την έννοια ότι οι όγκοι διαφοροποιούνται μεταξύ τους με βάση τα ιστοπαθολογικά τους χαρακτηριστικά αλλά και την παρουσία συγκεκριμένων μεταλλάξεων στο DNA των καρκινικών κυττάρων.

Για κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις έχουν αναπτυχθεί εξατομικευμένες θεραπείες, οι οποίες τις στοχεύουν ειδικά, και προκειμένου να δοθούν είναι απαραίτητος ο έλεγχος για την παρουσία συγκεκριμένων μεταλλάξεων (προβλεπτικοί βιοδείκτες) ².

H περίπτωση του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR), συνιστά χαρακτηριστική περίπτωση βιοδείκτη, του οποίου ο μοριακός έλεγχος για την παρουσία ενεργοποιών μεταλλάξεων (activating mutations), κυρίως στα εξώνια 19 & 21, αποτελεί απαραίτητη προϋπόθεση για τη χορήγηση εξατομικευμένης θεραπείας με αναστολείς τυροσινικής κινάσης (TKIs) 1^ης και 2^ης γενιάς, σε ασθενείς που διαγιγνώσκονται με Mη Mικροκυτταρικό Kαρκίνο του Πνεύμονα (ΜΜΚΠ)^3-6.

Ο έλεγχος για την παρουσία ενεργοποιών μεταλλάξεων του EGFR, πραγματοποιείται κυρίως σε δείγματα βιοπτικού υλικού (ιστού ή κυτταρολογικού υλικού). Αρχικά ο Παθολογοανατόμος κατατάσσει το βιοπτικό υλικό σύμφωνα με ορισμένα ιστολογικά κριτήρια, τα οποία καθορίζουν εάν ο ασθενής χρειάζεται να υποβληθεί σε μοριακό έλεγχο για την παρουσία μεταλλάξεων EGFR. Κρίσιμο σημείο που μπορεί να επηρεάσει το αποτέλεσμα του μοριακού ελέγχου, αποτελεί η επιλογή από τον παθολογοανατόμο εκείνης της περιοχής του βιοπτικού υλικού που περιέχει ικανό αριθμό καρκινικών κυττάρων, καθώς ο έλεγχος για την παρουσία μεταλλάξεων αφορά στα καρκινικά κύτταρα⁷.

ΟΙ τεχνολογικές εξελίξεις στον τομέα του μοριακού ελέγχου για την παρουσία μεταλλάξεων, αποκάλυψαν την παρουσία διαφορετικών υποπληθυσμών καρκινικών κυττάρων με διαφορετικά προφίλ μεταλλάξεων (ετερογένεια του όγκου), τα οποία μπορούν να διαφοροποιούνται με την πρόοδο της νόσου ⁸. Με βάση αυτό το δεδομένο, το μοριακό τεστ που θα εφαρμοστεί για την παρουσία μεταλλάξεων EGFR, θα πρέπει να χαρακτηρίζεται από μεγάλη ευαισθησία και αξιοπιστία , ώστε να μπορεί να ανιχνεύσει με ακρίβεια τους κλώνους των καρκινικών κυττάρων που έχουν μεταλλάξεις στο EGFR.

Σήμερα, υπάρχουν εκείνα τα κλινικά δεδομένα που επιτρέπουν τον έλεγχο του αίματος για την παρουσία μεταλλάξεων EGFR , σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που δεν μπορούν να διαθέσουν βιοπτικό υλικό προς εξέταση ⁹.

Ο έλεγχος του αίματος, επιτρέπει την απομόνωση καρκινικών κυττάρων που κυκλοφορούν στο αίμα (circulating tumor DNA, ctDNA), και για το λόγο αυτό καλείται υγρή βιοψία. Θεωρητικά, με τον έλεγχο του αίματος, είμαστε σε θέση να παρακάμψουμε την ετερογένεια του όγκου, καθώς DNA από όλους τους διαφορετικούς υποπληθυσμούς, κυκλοφορεί στο αίμα ¹⁰. Λόγω όμως της μικρής συγκέντρωσης καρκινικού DNA στο αίμα και της ευθραυστότητάς του, η ευαισθησία της υγρής βιοψίας υπολείπεται μέχρι σήμερα, της αντίστοιχης του ιστού ⁹. Παρόλα αυτά, η εφαρμογή μίας ευαίσθητης και αξιόπιστης μεθόδου, δίδει τη δυνατότητα σε ασθενείς χωρίς ή μη επαρκές βιοπτικό υλικό, να υποβληθούν σε μοριακό έλεγχο για την παρουσία ενεργοποιών μεταλλάξεων EGFR, προκειμένου να επωφεληθούν από αναστολείς ΤΚΙs, 1^ης & 2^ης γενιάς ⁹.

Εξαιτίας του φαινομένου της ετερογένειας του όγκου, θα αναπτυχθεί αντίσταση στα φάρμακα αυτά, λόγω της παρουσίας μεταλλάξεων που είτε προϋπήρχαν σε μικρή συγκέντρωση είτε εμφανίστηκαν στην πορεία της νόσου. Η μετάλλαξη Τ790Μ, αποτελεί την πιο συχνή αιτία (έως και 60%) για την αντίσταση σε ΤΚΙs 1^ης & 2^ης γενιάς ^11-14.

Πλέον για τους ασθενείς που φέρουν τη μετάλλαξη Τ790Μ, υπάρχει διαθέσιμη θεραπευτική επιλογή, με αναστολέα ΤΚΙ 3^ης γενιάς, που στοχεύει ειδικά τη μετάλλαξη αυτή ^15-16.

Για το λόγο αυτό, είναι απαραίτητο όταν υπάρχει πρόοδος νόσου, να εξετάζεται η πιθανότητα ο ασθενής να έχει τη μετάλλαξη Τ790Μ, σε ένα νέο όμως βιοπτικό υλικό, αφού η αντίσταση στην αρχική θεραπεία, υπαινίσσεται τη μοριακή εξέλιξη του όγκου¹⁷.

Επειδή μία νέα βιοψία συνιστά επεμβατική διαδικασία που μπορεί να μην είναι πάντα εφικτή, ο έλεγχος του αίματος, ο οποίος συνιστά ελάχιστα επεμβατική προσέγγιση, με ένα αξιόπιστο τεστ για την παρουσία της μετάλλαξης Τ790Μ, αποτελεί χρήσιμο εναλλακτικό μέσο ελέγχου για την μετάλλαξη¹⁷. Λόγω της τρέχουσας χαμηλής ευαισθησίας ^15,16, είναι απαραίτητο σε περίπτωση αρνητικού αποτελέσματος, να εξετάζεται η πιθανότητα λήψης νέου βιοπτικού υλικού. Σε περίπτωση που αυτό δεν είναι δυνατό, θα μπορούσε να επαναληφθεί ο έλεγχος του αίματος έπειτα από την παρέλευση ενός χρονικού διαστήματος που ενδεχομένως θα επέτρεπε λόγω της αύξησης του φορτίου της νόσου, την ανίχνευση της μετάλλαξης Τ790Μ.

Επομένως, η πρόσβαση των ασθενών με ΜΜΚΠ στους αναστολείς 1^ης, 2^ης και 3^ης γενιάς, εξαρτάται από την ελεύθερη πρόσβαση σε αξιόπιστα τεστ ιστού και αίματος.

ΑΝΑΦΟΡΕΣ