Log In
06/04/2015

Περιφερική νευροπάθεια μετά από τη χορήγηση χημειοθεραπείας (Chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN)

Περίληψη

DSC_0417

Από τους Σταύρο Γκολφινόπουλο, Χριστιάννα Ματθαίου, Δημήτρη Παπαμιχαήλ, Παντελή Κουντουράκη Παθολογική Ογκολογική Κλινική, Ογκολογικό Κέντρο Τράπεζας Κύπρου

Η περιφερική νευροπάθεια μετά από τη χορήγηση αντινεοπλασματικής θεραπείας αποτελεί συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια. Κύριοι προδιαθεσικοί παράγοντες για την εμφάνισή της είναι το είδος, η δόση και η διάρκεια της αγωγής, καθώς και η κατάσταση ικανότητας του ασθενή, η ηλικία, οι υποκείμενες νευροπάθειες και η ύπαρξη  συννοσηρότητας. Οι κλινικές εκδηλώσεις  αφορούν κυρίως διαταραχές στην αισθητικότητα, με τα άπω τμήματα των άκρων να προσβάλλονται συμμετρικά με κατανομή τύπου “γαντιού-κάλτσας”. Η συμπτωματολογία περιλαμβάνει δυσαισθησία, αλλοδυνία, παραισθησίες καθώς και αισθητηριακές και κινητικές διαταραχές. Μεταξύ των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων που ενοχοποιούνται για την εμφάνισή της βασικό ρόλο έχουν τα παράγωγα πλατίνης, η πακλιταξέλη, η βινκριστίνη και η μπορτεζομίμπη (bortezomib). Σύμφωνα με πρόσφατη μετα-ανάλυση της Αμερικανικής Eταιρείας Kλινικής Oγκολογίας (ASCO) φάρμακο πρώτης εκλογής για την αντιμετώπισή της είναι η ντουλοξετίνη, ενώ αντιεπιληπτικά και τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά αποτελούν εναλλακτική λύση. Λόγω της αναμενόμενης, κατά τα προσεχή έτη, αύξησης της επίπτωσης της CIPN απαραίτητη κρίνεται η πρώιμη και έγκαιρη αντιμετώπισή της.

Λέξεις-κλειδιά: CIPN, τοξικότητα, αντινεοπλασματική αγωγή, θεραπεία

 

Εισαγωγή

Η ανάδυση αποτελεσματικότερων θεραπειών για τις διάφορες μορφές καρκίνου έχει αυξήσει τον αριθμό των ασθενών που επιβιώνουν για μεγάλο χρονικό διάστημα, καθώς και εκείνων που τελικά εμφανίζουν πλήρη ίαση. Σαν αποτέλεσμα, ανάλογη αύξηση εμφανίζουν οι παρενέργειες της θεραπευτικής αγωγής, οι οποίες μπορεί να επιμένουν για έτη και συχνά να είναι εξίσου ή και περισσότερο επιβαρυντικές για τον ασθενή, επηρεάζοντας με εξαιρετικά δυσμενή τρόπο την ποιότητα ζωής του. Μία συχνή νοσολογική οντότητα που εμφανίζεται σε μεγάλα ποσοστά των ασθενών που λαμβάνουν αντινεοπλασματική αγωγή αποτελεί  η CIPN.

Κλινική εικόνα

Η CIPN περιλαμβάνει ένα φάσμα κλινικών εκδηλώσεων οι οποίες αφορούν κυρίως διαταραχές στην αισθητικότητα, με άλλοτε άλλο περιορισμό των κινητικών λειτουργιών(1). Στην καθ’ ημέρα κλινική πράξη η διάγνωση της CIPN στηρίζεται στο ιστορικό και την κλινική εξέταση(1,2). Παρ’ όλο που το φάσμα της τοξικότητας των διαφόρων χημειοθεραπευτικών σκευασμάτων και συνδυασμών διαφέρει, υπάρχουν συγκεκριμένα κλινικά σημεία και συμπτώματα που κατευθύνουν τη κλινική διάγνωση(2). Χαρακτηριστικότερο σύμπτωμα αποτελεί η συμμετρική διαταραχή της αισθητικότητας, η οποία εμφανίζει κατανομή δίκην “γαντιού-κάλτσας”, προσβάλλοντας τα άπω τμήματα των άνω και κάτω άκρων (Εικόνα 1). Οι διαταραχές της κινητικότητας αποτελούν παρενέργεια συγκεκριμένων φαρμάκων, με χαρακτηριστικότερο παράδειγμα την βινκριστίνη, ενώ στην πλειονότητα των περιπτώσεων η κινητικότητα παραμένει κατά βάση ανεπηρέαστη καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας και μετά(3).

‘Όσον αφορά την αισθητικότητα, τείνει να επιδεινώνεται  με κάθε κύκλο θεραπείας, ενώ συνήθως δεν υποστρέφει στο μεσοδιάστημα μεταξύ αυτών(4). Μετά το πέρας της χημειοθεραπείας μεσολαβεί μία περίοδος 2 έως 6 μηνών όπου τα συμπτώματα δύναται να χειροτερεύσουν, κάτι που είναι γνωστό ως “φαινόμενο κεκτημένης ταχύτητας” (coasting)(3).

Eικόνα 1. Περιφερική νευροπάθεια: κατανομή τύπου “γαντιού-κάλτσας”.

 perif

 

Παράγοντες κινδύνου

Η εμφάνιση και βαρύτητα της CIPN επηρεάζεται από ποικιλία παραγόντων. Το είδος, η συνολική δόση και η διάρκεια της θεραπείας είναι οι σημαντικότεροι(1,5). Η κατάσταση ικανότητας του ασθενή (Performance Status, PS), η ηλικία και τυχόν συνυπάρχουσες νευρολογικές νόσοι συντελούν επίσης στην εμφάνισή της. Η συννοσηρότητα, ειδικά όσον αφορά 2 ή περισσότερες χρόνιες νόσους, παράλληλα με τη διάγνωση της κακοήθειας, αποτελεί έναν ακόμα προδιαθεσικό παράγοντα ανάπτυξης νευροπάθειας(4). Νοσολογικές οντότητες που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο αποτελούν ο σακχαρώδης διαβήτης, η μη αλκοολική ηπατική νόσος, η λοίμωξη από HIV, η αμυλοείδωση, η περιφερική αγγειακή νόσος και  διατροφικές ανεπάρκειες, ιδιαίτερα εκείνες που αφορούν βιταμίνες και ιχνοστοιχεία(6,7). Ευνόητο είναι ότι σε περιπτώσεις συνύπαρξης χρόνιων παθήσεων οι θεραπευτικοί χειρισμοί για την αντιμετώπιση της CIPN προσαρμόζονται ανάλογα.

Πρόσφατες μελέτες αναδεικνύουν επίσης την φυλή ως παράγοντα που επηρεάζει την πιθανότητα ανάπτυξης και την σοβαρότητα της. Ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης σε γυναίκες αφροαμερικάνικης καταγωγής με καρκίνο μαστού είναι διπλάσιος συγκριτικά με τον αντίστοιχο λευκό πληθυσμό(8). Αυτό επιβεβαιώθηκε σε αναδρομική μελέτη σε γυναίκες που έλαβαν πακλιταξέλη για μη μεταστατικό καρκίνο μαστού, όπου η μαύρη φυλή αποτέλεσε τον μοναδικό στατιστικά σημαντικό ανεξάρτητο παράγοντα εμφάνισης δοσοπεριοριστικής νευροπάθειας(9). Οι ασθενείς αυτές εμφάνιζαν σχεδόν τριπλάσιο κίνδυνο συγκριτικά με εκείνες  της καυκάσιας φυλής (hazard ratio: 3.35, 95% CI: 1.54- 7.28). Αυτά τα δεδομένα θα μπορούσαν να οδηγήσουν στην προσαρμογή του είδους και της δόσης της χορηγούμενης χημειοθεραπείας ανάλογα με τη φυλή, ώστε να εξασφαλιστεί η μέγιστη δυνατή ανοχή και επακόλουθα συμμόρφωση στη θεραπεία(9).

Διαγνωστική προσέγγιση

Η λήψη πλήρους ιατρικού ιστορικού καθώς και η φυσική εξέταση είναι συνήθως επαρκή για να θέσουν τη διάγνωση της προκαλούμενης από χημειοθεραπεία νευροπάθειας(10). Ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες και μελέτες αγωγιμότητας νεύρων δρουν επιβοηθητικά στην κλινική διάγνωση(10). Για την εκτίμηση της έντασης και των χαρακτήρων του άλγους, καθώς και για την παρακολούθηση της εξέλιξής του, μπορούν να χρησιμοποιηθούν σταθμισμένες κλίμακες(11). Τέτοιες κλίμακες είναι το Συνοπτικό Ερωτηματολόγιο Μέτρησης του Πόνου (Brief Pain Inventory) και το Ερωτηματολόγιο Μέτρησης του Πόνου του McGill (McGill Pain Questionnaire), τα οποία μάλιστα έχουν σταθμιστεί και μεταφραστεί στα ελληνικά(11). Η διάγνωση του νευροπαθητικού πόνου μπορεί να επιβεβαιωθεί μέσω της Ποσοτικής Αισθητικής Δοκιμασίας (Quantitative Sensory Testing), που παρέχει μία ποσοτικοποιημένη εκτίμηση της απάντησης στα διάφορα αισθητικά ερεθίσματα(10). Η βιοψία δέρματος και η μέτρηση της πυκνότητας των ελεύθερων νευρικών απολήξεων αποτελεί μία επεμβατική τεχνική εκτίμησης της νευροπάθειας, η οποία δεν αποτελεί τμήμα της καθ’ ημέρας κλινικής πράξης(10).

 

Χημειοθεραπευτικοί παράγοντες που σχετίζονται με την πρόκληση περιφερικής νευροπάθειας (πίνακας 1)

Πλατινούχα παράγωγα

Τα παράγωγα της πλατίνης χρησιμοποιούνται εναντίον ευρείας ποικιλίας συμπαγών όγκων και ο μηχανισμός δράσης τους έγκειται στη δημιουργία συμπλόκων μεταξύ του φαρμάκου και του γενετικού υλικού, παρεμποδίζοντας έτσι βασικές λειτουργίες του κυττάρου. Αυτός είναι και ο βασικός παθογενετικός μηχανισμός πρόκλησης νευροτοξικότητας για τα φάρμακα αυτά. Ο κύριος τόπος δράσης τους είναι τα γάγγλια των οπίσθιων ριζών (Dorsal root ganglia, DRG) όπου προκαλούν απόπτωση των αισθητικών νευραξόνων και μορφολογικές αλλοιώσεις στον πυρήνα των νευρώνων(12). Το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών διαφέρει ανάμεσα στα τρία πλατινούχα παράγωγα που χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη, με την εμφάνιση της νευροτοξικότητας να αφορά κυρίως τη σισπλατίνη και την οξαλιπλατίνη, ενώ η καρβοπλατίνη προκαλεί ελάχιστη ή καθόλου νευροτοξικότητα(4,12).

Σισπλατίνη

Η σισπλατίνη ή CDDP (cis-diamminedichloroplatinum) ασκεί τον μηχανισμό δράσης της σχηματίζοντας σύμπλοκα με το πυρηνικό DNA, προκαλώντας την αποσταθεροποίησή του και παρακωλύοντας την πρωτεϊνοσύνθεση καθώς και τις υπόλοιπες κυτταρικές λειτουργίες. Η επιδιόρθωση των διασταυρούμενων δεσμών μεταξύ των ελίκων του DNA γίνεται κυρίως μέσω του κυτταρικού μηχανισμού επιδιόρθωσης με εκτομή νουκλεοτιδίου (Nucleotide excision repair, NER), μηχανισμός ελλιπώς αναπτυγμένος στα νευρικά κύτταρα(13). Να σημειωθεί η  απουσία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού που καθιστά τα γάγγλια των οπίσθιων ριζών πιο ευάλωτα στη δράση της σισπλατίνης(12).

Η σισπλατίνη προκαλεί χρόνια διαταραχή στην αισθητικότητα που αφορά τα άπω τμήματα των άκρων και εμφανίζεται ως παραισθησία, δυσαισθησία και αλλοδυνία. Μπορεί να έχει συμμετρική κατανομή δίκην “γαντιού-κάλτσας” και να επιμένει επί πολλά έτη μετά το πέρας της θεραπείας. Είναι δοσο-εξαρτώμενη και εκδηλώνεται σε ασθενείς που έχουν λάβει συνολική δόση μεγαλύτερη από 300mg/m2, ενώ το 90% των ασθενών που έλαβαν 500mg/m2 ή παραπάνω θα εμφανίσουν τη διαταραχή(14-16). Σπάνια είναι πλήρως αναστρέψιμη, με το 55% των ασθενών να αναφέρουν επιμένουσα διαταραχή στην αισθητικότητα ακόμα και 15 έτη μετά το πέρας της θεραπείας(17). Ακόμα και στην περίπτωση της αναφερόμενης από τον ασθενή πλήρους ύφεσης της συμπτωματολογίας, δομικές διαταραχές στους νευρώνες εξακολουθούν να ανιχνεύονται σε βιοπτικό υλικό(14).

Οξαλιπλατίνη

Ο μηχανισμός δράσης της οξαλιπλατίνης είναι παρόμοιος με τα υπόλοιπα πλατινούχα σκευάσματα, με τη διαφορά ότι τα σύμπλοκα που σχηματίζει με το DNA είναι λιγότερα σε αριθμό αλλά πιο σταθερά(18). Η αιτιολογία της προκαλούμενης από την οξαλιπλατίνη νευροπάθειας είναι πολυπαραγοντική. Προκλινικές μελέτες, σε επίμυες και in vitro, στα γάγγλια των οπίσθιων ριζών (DRG), έχουν αναδείξει τον καθοριστικό ρόλο των εξαρτώμενων από το δυναμικό διαύλων Na+ και Κ+ στην παθογένειά της(12). Πιο συγκεκριμένα, φαίνεται ότι το οξαλικό, ένας από τους μεταβολίτες της οξαλιπλατίνης, διαταράσσει τη λειτουργικότητα των καναλιών Na+, τα οποία παραμένουν σε μία συνεχώς ενεργή στερεοδιαμόρφωση, κάτι που οδηγεί σε υπερδραστηριότητα και σε έκτοπες εκφορτίσεις των αισθητικών νευρώνων(19). Αυτό οδηγεί στη γένεση των συμπτωμάτων της αλλοδυνίας, της παραισθησίας και της υπερευαισθησίας στο ψύχος που χαρακτηρίζουν τη νευροτοξικότητα του φαρμάκου(20). Μελέτες φαρμακογενωμικής έχουν αναδείξει τη σχέση μεταξύ της νευροτοξικότητας και του πολυμορφισμού 2SCN 2A R19K του γονιδίου SCN2A που κωδικοποιεί  μία υπομονάδα των διαύλων Na+ τύπου ΙΙ. Επιπρόσθετα, in vitro μελέτες σε νευρώνες του ισχιακού νεύρου έχουν δείξει επίσης ότι η οξαλιπλατίνη οδηγεί σε μείωση των ανασταλτικών διαύλων K+, τύπου TREK-1 και TRAAK και παράλληλη ενίσχυση των διαύλων K+ διεγερτικού τύπου (Ηyperpolarization-activated channels, HCNs)(21,22). Η ιβραμπραδίνη (ivrabradine), ένας αναστολέας των HCNs, έδειξε δραστικότητα στη μείωση της προκαλούμενης από οξαλιπλατίνη νευροτοξικότητας σε ζωικά μοντέλα(23). Η αλλοδυνία που προκαλείται κατόπιν έκθεσης σε ψυχρά ερεθίσματα, με ιδιαίτερη ένταση σε θερμοκρασίες ≤ 15ο C, οφείλεται, όπως και στην περίπτωση της σισπλατίνης, στην αυξημένη μεταγραφική δραστηριότητα των γονιδίων των υποδοχέων παροδικού δυναμικού (Τransient receptors potential) TRPV1, TRPA1 και TRPM8(24). Η χορήγηση σε επίμυες της καπσαζεπίνης (capsazepine), ενός αναστολέα του TRPM8, οδήγησε όπως αναμενόταν, σε μείωση της προκαλούμενης από οξαλιπλατίνη αλλοδυνίας(24). Ο TRPA1 ενεργοποιείται επίσης κατόπιν έκθεσης σε προϊόντα οξειδωτικού στρες, όπως είναι το υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2), το νιτρολεϊκό οξύ και η αύξηση των ελεύθερων ριζών οξυγόνου (ROS)(12). Η καταστροφή των μιτοχονδρίων των νευραξόνων από την άμεση επίδραση της οδηγεί στην αύξηση του οξειδωτικού στρες και στην επακόλουθη δυσλειτουργία στη μεταβίβαση των αισθητικών ερεθισμάτων στα γάγγλια των οπίσθιων ριζών, προκαλώντας υπεραλγησία(12). Η υπερδραστηριότητα των αισθητικών νευρικών ριζών των οπίσθιων γαγγλίων ενισχύεται από την αύξηση του αριθμού των νευρογλοιακών κυττάρων, μικρογλοιακών και αστροκυττάρων, στην περιοχή των οπίσθιων ριζών, που επάγεται επίσης από το αυξημένο οξειδωτικό στρες(25). Άλλοι μηχανισμοί, όπως είναι η πρώιμη ενεργοποίηση του μονοπατιού των MAP κινασών, η ενεργοποίηση της απόπτωσης μέσω της οδού των κασπασών και οι διαταραχές της συγκέντρωσης του ενδοκυττάριου Ca+2, έχουν επίσης ενοχοποιηθεί για τη νευροτοξικότητα (12).

Η νευροπάθεια εκδηλώνεται με τη μορφή δύο διακριτών κλινικών οντοτήτων, μία οξεία πλήρως αναστρέψιμη και μία χρόνια εμμένουσα. Στην πρώτη περίπτωση, η συμπτωματολογία εμφανίζεται άμεσα ή λίγες ώρες μετά την έγχυση του φαρμάκου και αποδράμει εξίσου ταχέως. Χαρακτηρίζεται από δυσαισθησία και παραισθησία στις παλάμες, στα πέλματα και στην περιστοματική περιοχή, μπορεί να εκλυθεί από ψυχρά ερεθίσματα, διαρκεί λίγες ώρες αλλά μπορεί να επανεμφανιστεί με αυξημένη ένταση κατά τις επόμενες εγχύσεις(26). Η δεύτερη μορφή είναι η χρόνια αισθητική νευροπάθεια που χαρακτηρίζεται από παραισθησία των άπω τμημάτων των άκρων, δυσαισθησία, αλλοδυνία και διαταραχή της λειτουργικότητας. Μπορεί ακόμα να εκδηλωθεί με επώδυνο σπασμό της κάτω γνάθου, με βλεφαρόπτωση και οφθαλμικό άλγος, μυϊκές κράμπες στα κάτω άκρα και διαταραχές της όρασης και της φώνησης(26). Η κλινική εξέταση αποκαλύπτει διαταραχή της επικριτικής αφής,  αισθητηριακή αταξία και μείωση ή κατάργηση των τενόντιων αντανακλαστικών. Η νευροτοξικότητα είναι δοσοεξαρτώμενη και αναπτύσσεται αφού ο ασθενής έχει λάβει συνολική δόση τουλάχιστον 540mg/m2, ενώ η τελική συνολική δόση επηρεάζει το βαθμό σοβαρότητας της, με 10-20% των ασθενών που έλαβαν 750-850mg/m2 να εμφανίζουν σοβαρή τοξικότητα 3ου ή 4ου βαθμού που επιμένει για περισσότερο από δύο έτη από το πέρας της θεραπείας(26-27). Φαίνεται ότι η οξεία μορφή οφείλεται στην υπερδραστηριότητα των αισθητικών νευρώνων λόγω διαταραχής του δυναμικού ενέργειας, μέσω άμεσης επίδρασης του φαρμάκου στους διαύλους ιόντων, χωρίς όμως τη συνύπαρξη δομικών αλλαγών(28). Η εμφάνιση της χρόνιας μορφής προϋποθέτει δομικές αλλαγές στα γάγγλια των οπίσθιων ριζών και στο μικροπεριβάλλον τους.  Η κινητικότητα δεν επηρεάζεται άμεσα(29). Αναφέρεται ότι στο 80% των ασθενών η συμπτωματολογία παρουσιάζει βελτίωση μετά από 6-8 μήνες μετά το πέρας της θεραπείας, και στο 40% σημειώνεται πλήρης ύφεση(3).

Αλκαλοειδή της vinca

Βινκριστίνη

Η βινκριστίνη ασκεί την αντικαρκινική δράση της αναστέλλοντας τον πολυμερισμό της τουμπουλίνης. Αυτό προκαλεί σοβαρή βλάβη στη λειτουργικότητα των μικροσωληνίσκων των νευρικών κυττάρων και οδηγεί σε οίδημα του νευράξονα των εμμύελων και αμύελων ινών(30). Επιπλέον, οι αλγοϋποδοχείς των C-ινών εμφανίζουν υπεραντιδραστικότητα τόσο σε αλγογόνα όσο και σε μη αλγογόνα ερεθίσματα, προκαλώντας συμπτώματα υπεραλγησίας και αλλοδυνίας(31).  Με τον τρόπο αυτό προκαλείται  σοβαρή νευροτοξικότητα που αποτελεί συχνά την αιτία διακοπής της θεραπείας(12). Διαφοροποιείται σε σχέση με τα υπόλοιπα χημειοθεραπευτικά στο γεγονός ότι προκαλεί τόσο αισθητική όσο και κινητική νευροπάθεια(32). Βασικό ρόλο στο μηχανισμό της νευροπάθειας κατέχει η μείωση των ενδογενών οπιοειδών και ιδιαίτερα της Ενδομορφίνης-2 (EM2), η συγκέντρωση της οποίας ανευρέθηκε μειωμένη στην περιοχή της σπονδυλικής στήλης και των DRGs σε ζωικά μοντέλα, ενώ αυξημένη ανιχνεύτηκε η πρωτεάση σερίνης που καταλύει τη διάσπαση της ενδομορφίνης και η οποία αυξάνεται σε καταστάσεις έντονου οξειδωτικού στρες (12). Όπως και στην περίπτωση της οξαλιπλατίνης, η νευρογλοία της σπονδυλικής στήλης φαίνεται ότι συμμετέχει στην παθογένεση της νευροτοξικότητας, αλλά κύριο ρόλο εδώ έχουν τα αστροκύτταρα, που αυξάνουν τοπικά ως συνέπεια του οξειδωτικού στρες (33). Η διαταραχή της ομοιόστασης του ενδοκυττάριου ασβεστίου, η σηματοδότηση μέσω του μονοπατιού των MAP-κινασών και η οδός των κασπασών φαίνεται ότι διαδραματίζουν και στην περίπτωση της βινκριστίνης κάποιο ρόλο(12).

Ταξάνες

Πακλιταξέλη

Ο κύριος μηχανισμός γένεσης της επώδυνης νευροπάθειας στην περίπτωση της πακλιταξέλης φαίνεται ότι εντοπίζεται στη λειτουργική βλάβη και καταστροφή των μιτοχονδρίων των νευραξόνων των περιφερικών νεύρων(12). Σε ζωικά μοντέλα που έλαβαν πακλιταξέλη τα μιτοχόνδρια των αισθητικών νεύρων εμφάνιζαν κενοτοπιώδη εκφύλιση και οίδημα(34). Η καταστροφή των μιτοχονδρίων συνεπάγεται μία άμεση μείωση της διαθέσιμης ενέργειας, μέσω της μορφής του ATP, για τη μεταβίβαση του αισθητικού ερεθίσματος, κάτι που οδηγεί σε εκφύλιση του νευράξονα, ενώ επιπλέον επηρεάζει και τις ελεύθερες νευρικές απολήξεις του δέρματος(34). Οι υπόλοιποι μηχανισμοί που περιγράφηκαν ανωτέρω, μεταξύ των οποίων είναι η διαταραχή στην ομοιόσταση του ασβεστίου, το οξειδωτικό στρες και οι διαταραχές στους διαύλους ιόντων, συμμετέχουν και στην επαγόμενη από πακλιταξέλη νευροπάθεια(12).

Η πακλιταξέλη προκαλεί χρόνια αισθητική νευροπάθεια επηρεάζοντας το περιφερικό νευρικό σύστημα κυρίως μέσω της εκφύλισης των νευραξόνων των μεγάλων άπω αισθητικών νεύρων(28). Επηρεάζονται όλα τα αισθητικά νεύρα και η νευροπάθεια εκδηλώνεται ως απώλεια της αισθητικότητας, παραισθησίες και περιστασιακά με άλγος(28). Οι κινητικές λειτουργίες επηρεάζονται σπανιότερα(12). Το μέγεθος της διαταραχής είναι και σε αυτή την περίπτωση ανάλογο με τη συνολική δόση της θεραπείας(12).

Αναστολείς του πρωτεασώματος

Μπορτεζομίμπη

Οι μηχανισμοί που περιγράφηκαν ήδη για τους υπόλοιπους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες ενοχοποιούνται επίσης για τη νευροτοξικότητα της. Η νευροπάθεια εκδηλώνεται ως καυσαλγία, δυσαισθησία, επώδυνες παραισθησίες, αιμωδίες και απώλεια της αισθητικότητας. Η κλινική εξέταση αποκαλύπτει διαταραχή της εν τω βάθει αισθητικότητας και της επικριτικής αφής, όπως επίσης και μείωση έως κατάργηση των τενόντιων αντανακλαστικών. Η διαταραχή του αυτόνομου νευρικού συστήματος στο επίπεδο του δέρματος οδηγεί σε διαταραχές της θερμορύθμισης(12).

Πίνακας 1. Κλινικές εκδηλώσεις ανά αντινεοπλασματικό παράγοντα

Είδος περιφερικής νευροπάθειας ανά αντινεοπλασματικό παράγοντα
Φαρμακολογική τάξη Χημειοθεραπευτικός παράγοντας Είδος νευροπάθειας
Παράγωγα πλατίνης Σισπλατίνη Αισθητική
Οξαλιπλατίνη Αισθητική
Ταξάνες Πακλιταξέλη Αισθητική, σπάνια κινητική
Αλκαλοειδή της vinca Βινκριστίνη Αισθητική και κινητική
Αναστολείς του πρωτεασώματος Bortezomib Αισθητική

Πρόληψη της CIPN

Στη μετα-ανάλυση της ASCO αξιολογήθηκαν 42 συνολικά τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες οι οποίες διερεύνησαν την αποτελεσματικότητα διαφόρων φαρμακολογικών παραγόντων στην πρόληψη της CIPN(4). Οι φαρμακολογικές κατηγορίες που μελετήθηκαν ήταν τα αντιεπιληπτικά, τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, οι αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης, τα συμπληρώματα βιταμινών, ιχνοστοιχείων και μετάλλων, καθώς και χημειοπροφυλακτικά σκευάσματα.

Αντιεπιληπτικά

Όσον αφορά τα αντιεπιληπτικά, 2 τυχαιοποιημένες μελέτες ερεύνησαν την αποτελεσματικότητα της καρβαμαζεπίνης και της οξκαρβαζεπίνης στην αντιμετώπιση της νευροπάθειας μετά από χημειοθεραπεία από οξαλιπλατίνη(4). Η καρβαμαζεπίνη δεν φάνηκε να υπερέχει έναντι του εικονικού φαρμάκου, ενώ η οξκαρβαζεπίνη  οδήγησε σε μείωση του κινδύνου ανάπτυξης CIPN κατά 58%(35). Η μελέτη για την οξκαρβαζεπίνη όμως είχε σοβαρούς περιορισμούς, όπως ήταν ο μικρός αριθμός των συμμετεχόντων, και έτσι τα αποτελέσματά της δεν μπορούν να γενικευτούν(4).

Αντικαταθλιπτικά

Σε μία μικρή τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη αναδείχτηκε η υπεροχή της βενλαφαξίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου στην πρόληψη της επαγόμενης από την οξαλιπλατίνη οξείας νευροτοξικότητας (31 vs 5%, p =0.03) και του χρόνιου νευροπαθητικού πόνου (0 vs 33%, p=0.03)(36). Η χορήγηση αμιτριπτυλίνης σε ανάλογη μελέτη δεν απέδωσε θετικά αποτελέσματα(37).

Βιταμίνες-μέταλλα-ιχνοστοιχεία-αντιοξειδωτικά

Τέσσερεις μελέτες έχουν εκτιμήσει τη νευροπροστατευτική δράση της Βιταμίνης Ε σε ασθενείς που έλαβαν σχήματα βασισμένα στην πλατίνη ή σε ταξάνες. Οι τρεις που ανέδειξαν συγκριτικό πλεονέκτημα έναντι του πληθυσμού ελέγχου περιελάμβαναν μικρό αριθμό ασθενών, ενώ η πιο πρόσφατη, που αποτελεί και την μεγαλύτερη σε αριθμό συμμετεχόντων, δεν ανέδειξε κάποια στατιστικώς σημαντική διαφορά(4).

Ένας αριθμός μελετών, βασισμένες σε ενδείξεις αναδρομικών μελετών με ιστορικούς πληθυσμούς ελέγχου, διερεύνησε την αποτελεσματικότητα της ενδοφλέβιας χορήγησης συνδυασμού Ca,Mg σε ασθενείς που έλαβαν το σχήμα FOLFOX. Οι περισσότερες δεν ανέδειξαν πλεονέκτημα στη μείωση της οφειλόμενης στην οξαλιπλατίνη νευροτοξικότητας, ενώ πρόσφατη, διπλή-τυφλή μελέτη παρείχε ισχυρά στοιχεία περί της μη αποτελεσματικότητας του συνδυασμού(4).

Έξι μικρές τυχαιοποιημένες μελέτες διερεύνησαν την αποτελεσματικότητα της γλουταθειόνης (GSH) έναντι της προκαλούμενης από πλατίνη νευροτοξικότητας. Οι πέντε εξ’ αυτών παρείχαν θετικά αποτελέσματα τόσο όσον αφορά τη μείωση της νευροπάθειας όσο και στη βελτίωση της ποιότητας ζωής (QoL). Η έκτη ανέφερε παρόμοια καλά αποτελέσματα με τη χορήγηση ακετυλοκυστεΐνης, αντιοξειδωτικό που οδηγεί σε αύξηση των συγκεντρώσεων της GSH στον ορό. Παρ’ όλα αυτά, μία μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη απέτυχε να επιβεβαιώσει αυτά τα αποτελέσματα σε ασθενείς που έλαβαν το συνδυασμό καρβοπλατίνης/πακλιταξέλης(4).

Παράγοντες για τη μείωση της τοξικότητας της κυτταροστατικής θεραπείας

Η αμιφοστίνη είναι οργανικό θειοφωσφορικό οξύ το οποίο σε μοντέλα με πειραματόζωα προστατεύει επιλεκτικά τους φυσιολογικούς ιστούς από την τοξικότητα της αντινεοπλασματικής θεραπείας (χημειοθεραπείας και ακτινοθεραπείας), χωρίς να επηρεάζει τη δράση της έναντι των κακοήθων όγκων. Η αποτελεσματικότητά της στην πρόληψη της νευροτοξικότητας των ταξανών εκτιμήθηκε σε έξι κλινικές μελέτες, όπου αναδείχθηκε ένα μικρό όφελος, το οποίο όμως περιορίζεται από την γαστρεντερική τοξικότητα που προκαλεί η χορήγησή της(4).

Με βάση τα παραπάνω δεδομένα η ASCO δεν συστήνει κάποιο φαρμακευτικό σκεύασμα για την πρόληψη της CIPN. Προτείνει όμως τη διενέργεια περισσότερων κλινικών δοκιμών για την βενλαφαξίνη, καθώς ίσως το φάρμακο αυτό να έχει κάποιο ρόλο στην πρόληψη της χρόνιας νευροπάθειας.

Θεραπευτική αντιμετώπιση της CIPN

Φαρμακευτική θεραπεία

Οι φαρμακευτικές επιλογές για την αντιμετώπιση της περιλαμβάνουν φάρμακα από τις κατηγορίες των αντιεπιληπτικών, των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών (TCAs), των εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης (SSRIs και SNRIs), των οπιοειδών αναλγητικών και των τοπικών αναισθητικών(4). Από όλες τις παραπάνω κατηγορίες το μόνο φάρμακο που θεωρείται ότι έχει αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα είναι η ντουλοξετίνη και είναι το μόνο που προτείνεται στις συστάσεις της ASCO για την αντιμετώπιση της CIPN. Παρ’ όλα αυτά, η ίδια η ASCO υποστηρίζει στις οδηγίες της ότι, λόγω της έκτασης αυτού του φαινομένου μεταξύ των καρκινοπαθών και των περιορισμένων θεραπευτικών επιλογών, δεν αποθαρρύνεται η χορήγηση άλλων φαρμάκων από τις προαναφερθείσες κατηγορίες με λιγότερο τεκμηριωμένη αποτελεσματικότητα (πίνακας 2).

Πίνακας 2. Θεραπεία Νευροπαθητικού Πόνου μετά από Χημειοθεραπεία

Φαρμακολογική τάξη Δραστική ουσία Δόση έναρξης
Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά Αμιτριπτυλίνη 10-25mg/ημέρα
Νορτριπτυλίνη 10-25mg/ημέρα
SNRIs Ντουλοξετίνη 30-60 mg/ημέρα
Αντιεπιληπτικά Γκαμπαπεντίνη 100-300mg/ημέρα
Πρεγκαμπαλίνη 25-75mg/ημέρα
Οπιοειδή αναλγητικά Μορφίνη 15mg/4 ώρες
Επίθεμα φεντανύλης 12,5 μg/72 ώρες
Τοπικές θεραπείες Επίθεμα λιδοκαΐνης 5% 1 επίθεμα για 12 ώρες, ακολούθως 12 ώρες δίχως επίθεμα

Αναλυτικά, οι διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές είναι:

Ντουλοξετίνη

Η ντουλοξετίνη είναι ένας αναστολέας της επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης (SNRI), της ίδιας κατηγορίας δηλαδή με τη βενλαφαξίνη που δοκιμάστηκε για την πρόληψη του νευροπαθητικού πόνου με ευνοϊκά αποτελέσματα. Η ντουλοξετίνη απέδειξε την υπεροχή της έναντι του εικονικού φαρμάκου στη μείωση του νευροπαθητικού πόνου, της αιμωδίας και της παραισθησίας σε μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη. Φαίνεται ότι είναι αποτελεσματικότερη στην προκαλούμενη από την οξαλιπλατίνη νευροπάθεια έναντι της προκαλούμενης από πακλιταξέλη. Τα αποτελέσματα είναι συμβατά με την τεκμηριωμένη αποτελεσματικότητα του φαρμάκου σε άλλες νευροπαθητικές καταστάσεις όπως είναι η διαβητική νευροπάθεια(4).

Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά

Η αμιτριπτυλίνη και η νορτριπτυλίνη έχουν δοκιμαστεί σε δύο μικρές κλινικές μελέτες που δεν ανέδειξαν ξεκάθαρο όφελος από την χορήγησή τους. Παρόλα αυτά, δεδομένου ότι τα φάρμακα αυτά έχουν αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα σε άλλες μορφές νευροπάθειας, συνιστάται, επί απουσίας άλλων επιλογών, να δοκιμάζεται η χορήγησή τους, αφού προηγηθεί πληροφόρηση του ασθενούς σχετικά με το αναμενόμενο όφελος και το ρίσκο από τη χρήση τους(4).

Αντιεπιληπτικά

Αν και είναι από τα συχνότερα συνταγογραφούμενα φάρμακα για την αντιμετώπιση του νευροπαθητικού πόνου, η αποτελεσματικότητά τους στη CIPN δεν έχει τεκμηριωθεί. Για τους ίδιους λόγους με τα TCAs συνιστάται η δοκιμή της χορήγησης της γκαμπαπεντίνης και της πρεγκαμπαλίνης(4).

Οπιοειδή αναλγητικά

Τα οπιοειδή δεν περιλαμβάνονται στις θεραπευτικές συστάσεις της ASCO για την αντιμετώπιση της CIPN, διότι θεωρούνται εγγενώς αναποτελεσματικά. Παρ’ όλα αυτά από άλλους εθνικούς οργανισμούς (NICE, ΕΟΦ) περιλαμβάνονται στις προτεινόμενες θεραπευτικές επιλογές. Το μέγιστο όφελος που προσφέρουν αφορά την αντιμετώπιση των οξέων συμβαμάτων πόνου, λόγω της άμεσης έναρξης δράσης τους(4).

Τοπικές θεραπείες

Η ASCO συνιστά σε επιλεγμένες περιπτώσεις τη χρήση επιδερμικής γέλης που περιέχει μπακλοφαίνη (10mg), αμιτριπτυλίνη (40mg) και κεταμίνη (20mg), συνδυασμός που φάνηκε αποτελεσματικός σε μία κλινική μελέτη. Το προϊόν αυτό δεν διατίθεται εκτός ΗΠΑ. Τοπικώς δρώντα φαρμακευτικά σκευάσματα που περιλαμβάνονται στα αντίστοιχα θεραπευτικά πρωτόκολλα του ΕΟΦ είναι το διαδερμικό επίθεμα καψαϊκίνης 8% και το επίθεμα λιδοκαΐνης 5%, τα οποία προτείνονται ως πρώτης και δεύτερης γραμμής θεραπεία του νευροπαθητικού πόνου μετά από χημειοθεραπεία, αντίστοιχα(38). Ο βασικός περιορισμός των τοπικών θεραπειών είναι ακριβώς ο φραγμός που αποτελεί το δέρμα στην ευόδωση της δράσης τους.

Γενικά, 1ης γραμμής θεραπεία θεωρούνται η ντουλοξετίνη και τα αντιεπιληπτικά γκαμπαπεντίνη και πρεγκαμπαλίνη, ενώ 2ης γραμμής θεραπεία θεωρούνται τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, με κύριους εκπροσώπους την αμιτριπτυλίνη και τη νορτριπτυλίνη, καθώς και οι τοπικές θεραπείες (4). Όσον αφορά τη θέση των οπιοειδών, γενικά δεν συνιστώνται στη βασική αντιμετώπιση του νευροπαθητικού πόνου, χωρίς όμως να υπάρχει σύμπλευση όσον αφορά αυτό το θέμα των επιμέρους εθνικών με τις διεθνείς οδηγίες. Ο χρόνος αναμονής του κλινικού αποτελέσματος πριν την αλλαγή φαρμακευτικής κατηγορίας είναι 1-2 εβδομάδες(38).

Μη φαρμακολογικές θεραπευτικές παρεμβάσεις

Μη παρεμβατικές τεχνικές

Οι μη φαρμακευτικές/μη παρεμβατικές τεχνικές εφαρμόζονται επί αποτυχίας των φαρμακευτικών μεθόδων ή σε συνδυασμό με αυτές. Από αυτές ο βελονισμός και η εξελιγμένη μορφή του, ως διαδερμική ηλεκτρική διέγερση νεύρων (TENS), ίσως έχει θέση στην αντιμετώπιση του νευροπαθητικού πόνου(4). Μικρή πιλοτική μελέτη δοκίμασε τη συσκευή MC5-A Calmare σε 16 ασθενείς με ευνοϊκά αποτελέσματα(39). Μία άλλη όμως τυχαιοποιημένη μελέτη με εικονικό φάρμακο απέτυχε να δείξει υπεροχή της μεθόδου(40). Για την διευκρίνιση της θέσης που έχει η διέγερση νεύρων, μηχανική ή ηλεκτρική, στη θεραπεία της νευροπάθειας, απαιτούνται δεδομένα από περισσότερες μελέτες.

Παρεμβατικές τεχνικές

Οι παρεμβατικές μέθοδοι χρησιμοποιούνται μόνο επί αποτυχίας των άλλων επιλογών και με αυστηρά κριτήρια που καθορίζονται από το προσδόκιμο επιβίωσης και την κατάσταση ικανότητας του ογκολογικού ασθενή(10). Αυτές είναι:

Αποκλεισμοί συμπαθητικών νεύρων-πλεγμάτων και νευρολυτικές τεχνικές

Ο αποκλεισμός του νεύρου επιτυγχάνεται με την έγχυση στο αντίστοιχο γάγγλιο τοπικής αναισθητικής ουσίας σε συνδυασμό με τον κεντρικά δρώντα α2 αγωνιστή κλονιδίνη. Για παράδειγμα, επί νευροπαθητικού άλγους του άνω άκρου η έγχυση γίνεται στο αστεροειδές γάγγλιο του συμπαθητικού, ενώ επί επώδυνης οσφυαλγίας αδρανοποιείται το οσφυϊκό πλέγμα. Επί καλώς ανεκτού αποτελέσματος και επιμένοντος πόνου μπορεί να ακολουθήσει νευρόλυση με την έγχυση διαλύματος 98% αλκοόλης ή φαινόλης, ή με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων. Λόγω του υψηλού κινδύνου εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών η νευρόλυση επιφυλάσσεται για ανθεκτικές περιπτώσεις(11).

Νωτιαία χορήγηση φαρμάκων

Η μέθοδος περιλαμβάνει την υποδόρια εμφύτευση επισκληρίδιου ή υπαραχνοειδούς καθετήρα που φέρει αντλία συνεχούς έγχυσης οπιοειδούς αναλγητικού, ενώ δίνει τη δυνατότητα στον ασθενή να χορηγεί μόνος του εφάπαξ, προκαθορισμένες όσον αφορά τον αριθμό και τη συχνότητα, επιπλέον δόσεις, επί επώδυνων παροξυσμών (Patient controlled analgesia, PCA)(11).

Συμπεράσματα

Η CIPN  αποτελεί μία εξαιρετικά συχνή νοσολογική οντότητα  μεταξύ των ασθενών που διαγιγνώσκονται με κακοήθη νόσο και λαμβάνουν αντινεοπλασματική αγωγή. Δίχως άλλο αυτό  επηρεάζει δυσμενώς την ποιότητα ζωής και τις καθημερινές τους δραστηριότητες. Η διαχείριση αυτής της οντότητας  είναι δύσκολη και απαιτεί συχνά συνεργασία διαφορετικών ιατρικών ειδικοτήτων. Τα ευνοϊκά αποτελέσματα σειράς κλινικών μελετών καθιστούν την ντουλοξετίνη φάρμακο πρώτης επιλογής, ενώ το όφελος της βενλαφαξίνης στην πρόληψή της μένει να αποδειχτεί. Περαιτέρω προκλινικές και κλινικές μελέτες πιθανώς να προσθέσουν νέα όπλα στη θεραπευτική φαρέτρα του ιατρού που  θεραπεύει ασθενείς με νεοπλασματικές ασθένειες.

 

 

Βιβλιογραφία

1.Cavaletti G, Cornblath DR, Merkies IS, et al: The Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy Outcome Measures Standardization study: From consensus to the first validity and reliability findings. Ann Oncol 24:454-462, 2013

2.Stubblefield MD, Burstein HJ, Burton AW, et al: NCCN task force report: Management of neuropathy in cancer. J Natl Compr Cancer Netw 7:S1-S26;quiz S7-S8, 2009

3.Argyriou AA, Bruna J, Marmiroli P, et al: Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity (CIPN): an update. Crit Rev Oncol Hematol 82:51-77, 2012

4.Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 32:1941-1967, 2014

5.Cavaletti G, Frigeni B, Lanzani F, et al: Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity assessment: A critical revision of the currently available tools. Eur J Cancer 46:479-494, 2010

6.Smith EM, Beck SL, Cohen J: The total neuropathy score: A tool for measuring chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Oncol Nurs Forum 35:96-102, 2008

7.Stubblefield MD, McNeely ML, Alfano CM, et al: A prospective surveillance model for physical rehabilitation of women with breast cancer: Chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Cancer 118:2250-2260, 2012

8.Schneider BP, Li L, Miller K, et al: Genetic associations with taxane-induced neuropathy by a genome-wide association study (GWAS) in E5103. J Clin Oncol 29:80s, 2011

9.Speck RM, Sammel MD, Farrar JT, et al: Impact of chemotherapy-induced peripheral neuropathy on treatment delivery in nonmetastatic breast cancer. J Oncol Pract 9:e234-e240, 2013

10.Kim JH Dougherty PM, Abdi S, et al, Basic science and clinical management of painful and non-painful chemotherapy-related neuropathy, Gynecol Oncol 2015

11.Ολιστική αγωγή ασθενών με χρόνιες και καταληκτικές παθήσεις. Κ. Μυστακίδου. Μονάδα ανακούφισης πόνου και παρηγορικής αγωγής, Α΄ Εργαστήριο Ακτινολογίας Πανεπιστημίου Αθηνών, 2005

12.V.A. Carozzi, Canta A, Chiorazzi A, et al, Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: What do we know about mechanisms? Neurosci. Lett. 2014

13.T. Furuta, T. Ueda, G. Aune, et al, Transcription-coupled nucleotide excision repair as a determinant of cisplatin sensitivity of human cells, Cancer Res. 62: 3899–4902, 2002

14.J.E. Mollman, Cisplatin neurotoxicity, N. Engl. J. Med. 322: 126–127, 1990

15.A. Krarup-Hansen, S. Helweg-Larsen, H. Schmalbruch, et al, Neuronal involvement in cisplatin neuropathy: prospective clinical and neurophysiological studies, Brain 130: 1076–1088, 2007

16.M. Lo Monaco, M. Milone, A.P. Batocchi, et al, Cisplatin neuropathy: clinical course and neurophysiological findings, J. Neurol. 239: 199–204, 1992

17.D.D. Strumberg, S. Brügge, M.W. Korn, et al, Evaluation of long-term toxicity in patients after cisplatin-based chemotherapy for non-seminomatous testicular cancer, Ann. Oncol. 13: 229–236, 2002

18.E. Raymond, S. Faivre, J.M. Woynarowski, et al, Oxaliplatin: mechanism of action and antineoplastic activity, Semin. Oncol. 25: 4–12, 1998

19.F. Grolleau, L. Gamelin, M. Boisdron-Celle, et al, A possible explanation for a neurotoxic effect of the anticancer agent oxaliplatin on neuronal voltage-gated sodium channels, J. Neurophysiol. 85: 2293–2297, 2001

20.R.G. Webster, K.L. Brain, R.H. Wilson, et al, Oxaliplatin induces hyperexcitability at motor and autonomic neuromuscular junctions through effects on voltage-gated sodium channels, Br. J. Pharmacol. 146: 1027–1039, 2005

21.A. Kagiava, A. Tsingotjidou, C. Emmanouilides, et al, The effects of oxaliplatin, an anticancer drug, on potassium channels of the peripheral myelinated nerve fibres of the adult rat, Neurotoxicology 29: 1100–1106, 2008

22.L.E. Ta, L. Espeset, J. Podratz, et al, Neurotoxicity of oxaliplatin and cisplatin for dorsal root ganglion neurons correlates with platinum–DNA binding, Neurotoxicology 27: 992–1002, 2006

23.R. Sittl, R.W. Carr, J. Fleckenstein, et al, Enhancement of axonal potassium conductance reduces nerve hyperexcitability in an in vitro model ofoxaliplatin-induced acute neuropathy, Neurotoxicology 31: 694–700, 2010

24.P. Gauchan, T. Andoh, A. Kato, et al, Involvement of increased expression of transient receptor potential melastatin 8 in oxaliplatin-induced cold allodynia in mice, Neurosci. Lett. 458: 93–95, 2009

25.S.Y. Yoon, C.R. Robinson, H. Zhang, et al, Spinal astrocyte gap junctions contribute to oxaliplatin-induced mechanical hypersensitivity, J. Pain 14: 205–214, 2013

26.R.J. Cersosimo, Oxaliplatin-associated neuropathy: a review, Ann. Pharmacother. 39(1): 128–135, 2005

27.A. de Gramont, A. Figer, M. Seymour, et al, Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer, J. Clin. Oncol. 18(16): 2938–2947, 2000

28.S.B. Park, A.V. Krishnan, C.S. Lin, et al, Mechanisms underlying chemotherapy-induced neurotoxicity and the potential for neuroprotective strategies, Curr. Med. Chem. 15: 3081–3094, 2008

29.A. Pietrangeli, M. Leandri, E. Terzoli, et al. , Persistence of high-dose oxaliplatin-induced neuropathy at long-term follow-up, Eur. Neurol. 56: 13–16, 2006

30.K.D. Tanner, J.D. Levine, K.S. Topp, Microtubule disorientation and axonal swelling in unmyelinated sensory axons during vincristine-induced painful neuropathy in rat, J. Comp. Neurol. 395: 481–492, 1998

31.K.D. Tanner, D.B. Reichling, J.D. Levine, Nociceptor hyper-responsiveness during vincristine-induced painful peripheral neuropathy in the rat, J. Neurosci.18: 6480–6491, 1998

32.T.J. Postma, B.A. Benard, P.C. Huijgens, et al, Long-term effects of vincristine on the peripheral nervous system, J. Neurooncol.15: 23–27, 1993

33.X.T. Ji, N.S. Qian, T. Zhang, et al, Spinal astrocytic activation contributes to mechanical allodynia in a rat chemotherapy-induced neuropathic pain model, PLoS One 8(4): e60733, 2013

34.S.J.L. Flatters, G.J. Bennett, Studies of peripheral sensory nerves in paclitaxel-induced painful peripheral neuropathy: evidence for mitochondrial dysfunction, Pain 122 (3): 247–257, 2006

35.Argyriou AA, Chroni E, Polychronopoulos P, et al: Efficacy of oxcarbazepine for prophylaxis against cumulative oxaliplatin-induced neuropathy. Neurology 67:2253-2255, 2006

36.Durand JP, Deplanque G, Montheil V, et al: Efficacy of venlafaxine for the prevention and relief of oxaliplatin-induced acute neurotoxicity: Results of EFFOX, a randomized, double-blind, placebo controlled phase III trial. Ann Oncol 23:200-205, 2012

37.Kautio AL, Haanpaa M, Leminen A, et al: Amitriptyline in the prevention of chemotherapy induced neuropathic symptoms. Anticancer Res 29: 2601-2606, 2009

38.Θεραπευτικά Πρωτόκολλα για την Φαρμακευτική Αντιμετώπιση του Χρόνιου Νευροπαθητικού Πόνου. ΕΟΦ, 2013

39.Smith TJ, Coyne PJ, Parker GL, et al: Pilot trial of a patient-specific cutaneous electrostimulation device (MC5-A Calmare) for chemotherapy induced peripheral neuropathy. J Pain Symptom Manage 40:883-891, 2010

40.Campbell TC, Retseck J, Eickhoff JC, et al: A randomized, double-blind study of “Scrambler” therapy versus sham for painful chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN). J Clin Oncol 31:608s, 2013

Αφήστε μια απάντηση

Η ηλ. διεύθυνση σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *

Newsletter

footer

Όροι Χρήσης

Κλινικές μελέτες ΕΟΠΕ

copyrights HTML