Γενετικός πολυγονιδιακός έλεγχος για όλους τους νοσούντες με καρκίνο μαστού, ωοθηκών, προστάτη και παγκρέατος;

Σήμερα η τεχνολογία Αλληλούχισης Επόμενης Γενιάς, NGS (Next Generation Sequencing), επιτρέπει την μαζική και αξιόπιστη ανάλυση πολλών γονιδίων και δειγμάτων ταυτόχρονα. Επιπλέον η επιστήμη της Βιοπληροφορικής  συμβάλει στην συγκέντρωση και διαχείριση των γενετικών παραλλαγών επιταχύνοντας την κλινική ερμηνεία των αποτελεσμάτων [1]. Τα παραπάνω επιβάλουν ώστε να γίνεται ανά τακτά διαστήματα επικαιροποίηση  των συστάσεων του NCCN όπως η πρόσφατη του 2020. Σε αυτήν περιγράφεται σε ποιους θα πρέπει να πραγματοποιείται γενετικός έλεγχος  για τα κληρονομούμενα καρκινικά σύνδρομα [2], αντίθετα με την προηγούμενη έκδοση, όπου γινόταν αναφορά για το ποιος υποβάλλεται σε εκτίμηση κινδύνου.

Διαπιστώνουμε  σήμερα ότι δεν διαθέτουμε αποτελεσματικά κριτήρια και εργαλεία για να προσδιορίσουμε ποιος θα υποβληθεί στο γενετικό έλεγχο. Και αυτό γιατί πρόσφατη μελέτη [3] έδειξε ότι τα υπάρχοντα κριτήρια που χρησιμοποιούνται για να επιλεγούν οι ασθενείς για τον γενετικό έλεγχο αποτυγχάνουν να επιλέξουν σχεδόν το 50% των εξεταζομένων με παθογόνες παραλλαγές και μάλιστα σε γονίδια υψηλού κινδύνου. Για τον λόγο αυτό οι πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες της Αμερικανικής Κοινότητας Χειρουργών Μαστού (ASBrS) προτείνουν γενετικό έλεγχο για τα γονίδια υψηλού κινδύνου για κάθε περιστατικό καρκίνου μαστού [4].

Ένα άλλο ζήτημα που η τεχνολογία του NGS έχει επιλύσει για την προσέγγιση του πολυγονιδιακού ελέγχου είναι η δραστική ελάττωση του κόστους της ανάλυσης. Λαμβάνοντας υπόψη αυτό, μια πρόσφατη μελέτη κόστους και κλινικού οφέλους επιβεβαιώνει ότι η χρήση του πολυγονιδιακού τεστ στους νοσούντες από καρκίνο μαστού/ωοθηκών θα οδηγούσε στην πρόληψη μελλοντικών περιστατικών καρκίνου και την μείωση της θνησιμότητας από την νόσο [5].

Πλέον ο πολυγονιδιακός έλεγχος συστήνεται και για τους καρκίνους του παγκρέατος και του προστάτη. Για τον καρκίνο του προστάτη συστήνεται έλεγχος των γονιδίων BRCA2, BRCA1, ATM, CHEK2, PALB2, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2.  Για τον  καρκίνο του παγκρέατος, συμπεριλαμβάνονται οδηγίες για τα γονίδια ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, MLH1, MSH2, MSH6, EPCAM, PALB2, STK11, TP53 [2]. Οι νέες κατευθυντήριες συστάσεις προτείνουν ο γενετικός έλεγχος να περιλαμβάνει και άλλα υψηλού και ενδιάμεσου κινδύνου γονίδια για καρκίνο μαστού/ωοθηκών (όπως τα γονίδια BRCA1, BRCA2, CDH1, PALB2, PTEN, TP53 μεταξύ άλλων). Τα περισσότερα γονίδια έχουν επαρκείς συστάσεις για την κλινική διαχείριση των παθογόνων παραλλαγών. Οι προτάσεις αυτές στηρίζονται στην παρούσα επιστημονική γνώση και επικαιροποιούνται για να συμπεριλαμβάνουν τα νέα δεδομένα που προκύπτουν. Χαρακτηριστικά, στην πρόσφατη τροποποίηση του NCCN 2020, για το γονίδιο PALB2, προτείνεται πλέον ενημέρωση για προφυλακτική μαστεκτομή.

Ένα άλλο σημείο το οποίο τονίζεται στο νέο οδηγό του NCCN είναι η σημασία και η αναγκαιότητα της γενετικής συμβουλευτικής στους εξεταζόμενους τόσο πριν όσο και μετά τον γενετικό έλεγχο. Ιδιαίτερα, γίνεται αναφορά στην ενημέρωση πριν από τον γενετικό έλεγχο (pre-test counselling) έτσι ώστε να γίνουν σαφή τα πιθανά αποτελέσματα του ελέγχου και η κλινική διαχείριση στον ίδιο τον ασθενή και στο οικογενειακό του περιβάλλον. Στην ίδια κατεύθυνση το Αµερικανικό Κολλέγιο Ιατρικής Γενετικής και Γενωµικής (American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG) ανακοίνωσε πρόσφατα ότι όλοι οι ασθενείς με καρκίνο μαστού θα πρέπει να αξιολογούνται και να ενημερώνονται για τον γενετικό έλεγχο κληρονομικότητας [6].

Παράλληλα με την αυξανόμενη εφαρμογή των γενετικών πολυγονιδιακών ελέγχων δημιουργείται και η αναγκαιότητα της συνεχούς ενημέρωσης και εκπαίδευσης όλων των εμπλεκομένων στην διαχείριση και φροντίδα των ασθενών έτσι ώστε να εξασφαλίζεται σωστή μετάφραση των αποτελεσμάτων για την βέλτιστη κλινική διαχείριση του ασθενούς. Εξέχων παράδειγμα αποτελούν τα ευρήματα αδιευκρίνιστης κλινικής σημασίας (Variant of uncertain  significant, VUS), τα οποία δεν είναι σε καμία περίπτωση κλινικά αξιοποιήσιμα και δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται στην κλινική διαχείριση των εξεταζομένων.

Πρέπει να σημειωθεί, ότι στις περιπτώσεις που στον γενετικό έλεγχο δεν εντοπίζεται παθογόνος  παραλλαγή, το δεδομένο αυτό συμβάλει ώστε να παρθούν αποφάσεις με βάσει την πραγματική βιολογία του εξεταζόμενου και όχι υποθέσεις.

Πολλά από τα γονίδια τα οποία αναλύονται στα πολυγονιδιακά τεστ συμμετέχουν στο μονοπάτι της επιδιόρθωσης του DNA μέσω του ομόλογου ανασυνδυασμού  (Homologous Recombination, HR). Με την κατανόηση του μηχανισμού κυτταρικού θανάτου μέσω της συνθετικής θνησιμότητας (Synthetic Lethality) και την χρήση των PARP αναστολέων, η ανίχνευση σωματικών ή/και γαμετικών παραλλαγων στα γονίδια HR αποτελούν προβλεπτικούς δείκτες [7]. Για τον λόγο αυτό, αναγνωρίζεται ότι η πολυγονιδιακή ανάλυση στον καρκίνο του Μαστού, Ωοθηκών, Προστάτη και Παγκρέατος πέραν των πληροφοριών για την κληρονομικότητα δίνει πληροφορίες για στοχευμένες θεραπείες.

Τέλος, όλες οι κατευθυντήριες οδηγίες (ESMO, ASCO, NCCN, ACMG) τονίζουν ότι ο έλεγχος πρέπει να πραγματοποιείται σε διαπιστευμένα εργαστήρια που συμμετέχουν σε προγράμματα εξωτερικού έλεγχου ποιότητας (EMQN, CAP, UK NEQAS)  για την εξασφάλιση της υψηλής ποιότητας παροχής μοριακών αναλύσεων. Επιπλέον ο έλεγχος πρέπει να είναι πλήρης περιλαμβάνοντας και τις μεγάλες γενωμικές αναδιατάξεις (Large Genomic Rearrangement, LGRs). Όσο αφορά τα ευρήματα αδιευκρίνιστης κλινικής σημασίας (Variant of uncertain  significant, VUS), θα πρέπει τα εργαστήρια να διαθέτουν τις κατάλληλες διαδικασίες επανακατηγοριοποίησής τους.

Με την πρόσφατη επικαιροποίηση των οδηγιών του NCCN διευρύνεται η ομάδα των ασθενών στους οποίους θα πρέπει να πραγματοποιείται ο γενετικός έλεγχος και άρα θα επωφελείται από αυτόν.

Βιβλιογραφία

1. Tsaousis, G. N., Papadopoulou, E., Apessos, A., Agiannitopoulos, K., Pepe, G., Kampouri, S., … Nasioulas, G. (2019). Analysis of hereditary cancer syndromes by using a panel of genes: novel and multiple pathogenic mutations. BMC cancer, 19(1), 535. doi:10.1186/s12885-019-5756-4
2. The National Comprehensive Cancer Network. Genetic/Familiar High-Risk Assessment: Breast and Ovarian and Pancreatic (Version 1.2020) https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf Accessed 20 Dec 2019.
3. Beitsch, P. D., Whitworth, P. W., Hughes, K., Patel, R., Rosen, B., Compagnoni, G., … Nussbaum, R. L. (2019). Underdiagnosis of Hereditary Breast Cancer: Are Genetic Testing Guidelines a Tool or an Obstacle?. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 37(6), 453–460. doi:10.1200/JCO.18.01631
4. Manahan, E. R., Kuerer, H. M., Sebastian, M., Hughes, K. S., Boughey, J. C., Euhus, D. M., … Taylor, W. A. (2019). Consensus Guidelines on Genetic Testing for Hereditary Breast Cancer from the American Society of Breast Surgeons. Annals of surgical oncology, 26(10), 3025–3031. doi:10.1245/s10434-019-07549-8
5. Sun, L., Brentnall, A., Patel, S., Buist, D., Bowles, E., Evans, D., … Manchanda, R. (2019). A Cost-effectiveness Analysis of Multigene Testing for All Patients With Breast Cancer. JAMA oncology, e193323. Advance online publication. doi:10.1001/jamaoncol.2019.3323
6. Pal, T., Agnese, D., Daly, M., La Spada, A., Litton, J., Wick, M., … Professional Practice and Guidelines Committee (2019). Points to consider: is there evidence to support BRCA1/2 and other inherited breast cancer genetic testing for all breast cancer patients? A statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics, 10.1038/s41436-019-0712-x. Advance online publication. doi:10.1038/s41436-019-0712-x
7. Ohmoto, A, & Yachida, S. Current status of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and future directions. OncoTargets and therapy, (2017) 10:5195-5208. doi: 10.2147/OTT.S139336