Μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1 και BRCA2

Τα γονίδια είναι τμήματα του DNA, του μορίου που κληρονομούμε από τους γονείς μας, το οποίο περιέχει  σε μορφή κώδικα όλες τις πληροφορίες που καθορίζουν την ανάπτυξη και την λειτουργία του οργανισμού μας.

Από τη Δρ. Φωτεινή Παπαγεωργίου, Βιολόγο, Diagnostics Manager, AstraZeneca

Διαθέτουμε δύο αντίγραφα από το κάθε γονίδιο: το ένα αντίγραφο  κληρονομείται από τον πατέρα μας και το άλλο από τη μητέρα μας. Περισσότερα από 20.000 γονίδια, το καθένα με ξεχωριστό ρόλο, συντελούν  στη διατήρηση της φυσιολογικής λειτουργίας του οργανισμού μας ¹.

Ορισμένα γονίδια, που καλούνται ογκοκατασταλτικά (tumor suppressor),  διαδραματίζουν κομβικό ρόλο προστασίας εναντίον του καρκίνου, καθώς επιδιορθώνουν βλάβες που μπορεί να προκύψουν στο DNA μας², είτε τυχαία κατά τη διαδικασία συνήθων κυτταρικών διεργασιών (κυτταρική διαίρεση), είτε υπό την επίδραση εξωτερικών παραγόντων (ακτινοβολίες, χημικά) ^{3, 4}.

Στην  την κατηγορία των ογκοκατασταλτικών γονιδίων, ανήκουν τα γονίδια  BRCA1 (Breast Cancer 1) και BRCA2 (Breast Cancer 2), τα οποία όταν φέρουν αλλαγές (μεταλλάξεις) στο περιεχόμενό τους που επηρεάζουν τη λειτουργία τους (παθογόνες μεταλλάξεις), αδυνατούν να επιδιορθώσουν αποτελεσματικά βλάβες στο DNA, με αποτέλεσμα τη συσσώρευσή τους με την πάροδο του χρόνου, που προάγει την εμφάνιση  του καρκίνου ⁵.

Η παρουσία παθογόνου μετάλλαξης BRCA1/BRCA2  δεν αρκεί από μόνη της να προκαλέσει την εμφάνιση του καρκίνου. Εάν όμως ένα άτομο κληρονομήσει  παθογόνο μετάλλαξη στο γονίδιο BRCA (γενετική μετάλλαξη BRCA), διατρέχει αυξημένο κίνδυνο για την εμφάνιση ορισμένων μορφών καρκίνου.

Συγκεκριμένα,  η συσχέτιση των μεταλλάξεων BRCA με καρκίνο μαστού (συμπεριλαμβανόμενου του ανδρικού καρκίνου του μαστού) και ωοθηκών είναι γνωστή, ως Κληρονομικό Σύνδρομο Καρκίνου Μαστού  (Hereditary Breast Ovarian Cancer Syndrome, HBOC) .⁶

• Ενώ οι ενήλικες γυναίκες εμφανίζουν πιθανότητα 1.4% να αναπτύξουν σποραδικό καρκίνο των ωοθηκών στη διάρκεια της ζωής τους,⁷ ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου των ωοθηκών στα 70 έτη  είναι  39% σε γυναίκες φορείς  με μετάλλαξη BRCA1 και  11–17%  με μετάλλαξη  BRCA2 ^8,9

• Ο δια βίου κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου του μαστού αυξάνει κατά 55-65% για τις γυναίκες που φέρουν μετάλλαξη στο γονίδιο BRCA1 και κατά 45% για τις γυναίκες που φέρουν μετάλλαξη στο γονίδιο BRCA2 ^8,10 συγκριτικά με ένα ποσοστό  κατά προσέγγιση 12% στο γενικό πληθυσμό ¹¹ .

Επιπλέον, άτομα-φορείς μετάλλαξης BRCA  εμφανίζουν υψηλότερο ρίσκο στην εμφάνιση καρκίνου παγκρέατος και προστάτη.¹² 

Καθώς , αρκεί ένα άτομο να κληρονομήσει μετάλλαξη BRCA  από τον ένα γονέα για να διατρέχει αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου ¹³, ένα παιδί, ο γονέας του οποίου είναι φορέας μετάλλαξης BRCA, έχει πιθανότητα 50% να κληρονομήσει τη μετάλλαξη.

Τα άτομα που ενδέχεται να  είναι φορείς  κληρονομούμενης μετάλλαξης στο γονίδιο BRCA, μπορούν να εντοπιστούν με παραπομπή για γενετικό έλεγχο.

Το πλέον συνηθισμένο είδος κλινικού δείγματος αποτελεί το αίμα, αλλά μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί στοματικό επίχρισμα.

Η επιλογή των υποψήφιων για το τεστ, συνήθως βασίζεται είτε στις Εθνικές Οδηγίες, είτε στις αντίστοιχες Διεθνείς (πχ National Comprehensive Cancer Network, NCCN), αλλά και στη συχνότητα ορισμένων μεταλλάξεων σε διαφορετικές χώρες ^14,15 .

Με τις  πρόσφατες τεχνολογικές εξελίξεις, ο εν λόγω γενετικός έλεγχος καθίσταται γρήγορος, ώστε να μπορούν να ταυτοποιηθούν τα άτομα και οι οικογένειές τους, που θα μπορούσαν να επωφεληθούν από την αυξημένη παρακολούθηση και την έγκαιρη παρέμβαση.

ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. List of human proteins in the Uniport Human Reference:http://www.uniprot.org/uniprot . Last assessed Jan 2015
2. Dexheimer TS. DNA repair pathways and mechanisms. In: Mathews LA, et al. (eds) DNA Repair of Cancer Stem Cells. Springer Science + Business Media Dordrecht, The Netherlands: 2013. p19–32
3. De Bont R, van Larabeke N. Endogenous DNA damage in humans: a review of quantitative data. Mutagenesis 2004;19:169–85
4. Pray L. DNA Replication and Causes of Mutation. Nature Education 2008;1:214
5. Venkitaraman AR. Cancer susceptibility and the functions of BRCA1 and Cell 2002;108:171–82.
6. Weil MK, Chen AP. PARP inhibitor treatment in ovarian and breast cancer.Curr Probl Cancer 2011;35:7–50;
7. National Cancer Institute. Available at: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html#prevalence. Last accessed 8 August 2014
8. Antoniou A, et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 2013;72:1117–30
9. National Cancer Institute. Available at: www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Risk/BRCA. Last accessed 8 August 2014
10. Chen S, Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. Journal of Clinical Oncology 2007; 25(11):1329–1333

1. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2011, National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2011/ , based on November 2013 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2014.

12. Venkitaraman A. Functions of BRCA1 and BRCA2 in the biological response to DNA damage. J Cell Sci 2001;114:3591–8.

1. Simon R, Zhang X. On the dynamics of breast tumor development in women carrying germline BRCA1 and BRCA2 mutations. Int J Cancer 2008;122:1916–7

14. Balmaña J, et al. BRCA in breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2011;22(Suppl 6):vi31–vi34.

1. NCCN Guidelines. Genetic/familial high-risk assessment: breast and ovarian. Version 2.2015.