Log In
26/06/2014

Μελάνωμα- Στο σταυροδρόμι των στοχευουσών θεραπειών και της αντίστασης

about-us-528x351

Από τους
Παναγιώτη Κατσαούνη και Ιωάννη Κωτσαντή

I) Eισαγωγή

Το μεταστατικό μελάνωμα αποτελεί μία κακοήθεια, της οποίας η επίπτωση συνεχώς αυξάνεται τα τελευταία χρόνια και κυμαίνεται από 3-5/100000 στις χώρες της Μεσογείου μέχρι 12-20 νέα περιστατικά/100000 στις σκανδιναβικές χώρες.

Το 66% των ασθενών είναι ηλικίας 25-64 ετών, με μέση ηλικία εμφάνισης της νόσου τα 53 έτη. Ο κυριότερος προδιαθεσικός παράγοντας αποτελεί η έκθεση σε υπεριώδη ακτινοβολία γενετικά προδιαθετειμένων πληθυσμών. Οι πιο επιρρεπείς πληθυσμοί στην ανάπτυξη μελανώματος αποτελούν οι έχοντες ανοικτόχρωμο δέρμα.

Ένας άλλος παράγοντας, ο οποίος αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης μελάνωματος σε ένα 5-10% των περιπτώσεων αποτελεί η κληρονομική προδιάθεση. Μεταλλάξεις, οι οποίες σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο μελανώματος αφορούν την απενεργοποίηση δύο ογκοκατασταλτικών γονιδίων, σχετιζόμενα με το p16/CDK4, με το CDK4/γονίδιο του ρετινοβλαστώματος, καθώς και με το p14/p53 (1). Μεταλλάξεις, επίσης στο CDKN2A, έχουν ανιχνευθεί στους ασθενείς με μελάνωμα, οι οποίοι έχουν θετικό οικογενειακό ιστορικό.

 

II) Παθολογική ανατομική

 

α) Γενικές αρχές

Το μελάνωμα προέρχεται από μελανοκύτταρα, τα οποία μεταναστεύουν στην επιδερμίδα κατά την εμβρυογένεση. Εντοπίζονται στη βασική μεμβράνη της επιδερμίδας.

Η συντριπτική πλειοψηφία των μελανωμάτων προέρχονται από το δέρμα. Εντούτοις, υπάρχει ένας μικρός αριθμός μελανωμάτων, ο οποίος ξεκινά από διαφορετικές εξωδερματικές πρωτοπαθείς εστίες. Πιο συχνές εξωδερματικές εντοπίσεις είναι ο χοριοειδής χιτώνας του οφθαλμού και οι βλεννογόνιες στοιβάδες του πεπτικού συστήματος, του ανώτερου αναπνευστικού, του γεννητικού και ουροποιητικού συστήματος (πιο συχνές εντοπίσεις ο πρωκτός, ο ρινοφάρυγγας και ο κόλπος αντίστοιχα).

Όσον αφορά τα διάφορα στάδια της καρκινογένεσης επικρατέστερο είναι το μοντέλο κατα Clark. Αρχικά, φυσιολογικά μελανοκύτταρα πολλαπλασιάζονται και σχηματίζουν ένα καλοήθη σπίλο. Στην επόμενη φάση ο πολλαπλασιασμός οδηγεί σε δυσπλασία. Έπειτα, τα κύτταρα αποκτούν την ικανότητα να αναπτύσσονται ενδοεπιδερμικά και έχουν αποκτήσει όλα τα χαρακτηριστικά των καρκινικών κυττάρων (οριζόντια φάση ανάπτυξης). Τέλος, η βλάβη διηθεί όλες τις στοιβάδες του δέρματος (κάθετη φάση ανάπτυξης) και τελικά μεθίσταται σε άλλα όργανα ή άλλες περιοχές του δέρματος. Σημειώνεται ότι δεν περνούν όλα τα μελάνωματα διαδοχικά από όλα τα προαναφερθέντα στάδια. Τέλος, εκτός από δυσπλαστικούς σπίλους, τα μελανώματα δύνανται να προέρχονται από διεσπαρμένα μελανοκύτταρα παρόντα στο φυσιολογικό δέρμα.

 

β) Μοριακή βιολογία

Σημαντικές μοριακές αλλαγές οδηγούν σε κακοήθη εξαλλαγή των μελανοκυττάρων. Γενικά, μεταλλάξεις στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου, καθώς και στα σηματοδοτικά μονοπάτια είναι αναγκαίες, ώστε να αναπτυχθεί το μελάνωμα.

1) Μεταλλάξεις στα σηματοδοτικά μονοπάτια

Σχεδόν σε όλα τα μελανώματα έχει ενεργοποιηθεί το μονοπάτι της MAP κινάσης (mitogen activated protein kinase pathway). Aυτή η ενεργοποίηση οδηγεί σε μία αλληλουχία γεγονότων τα οποία σχετίζονται με την κυτταρική ανάπτυξη και επιβίωση. Η οικογένεια RAS είναι κρίσιμης σημασίας διαμεσολαβητές (mediators) στη μετάδοση σημάτων ενεργοποίησης του MAPK μονοπατιού.

Σωματικές, σημειακές μεταλλάξεις ανιχνεύονται σε ποσοστό 15% των μελανωμάτων στο NRAS.Η σωματική μετάλλαξη στο γονίδιο του NRAS οδηγεί σε συνεχή ενεργοποίηση της ανάλογης πρωτεΐνης, με αποτέλεσμα τη διαδοχική ενεργοποίηση κινασών σερίνης θρεονίνης, η οποία συνεπάγεται την είσοδο σε συνεχιζομένους κυτταρικούς κύλους, τη μεταμόρφωση του κυττάρου, καθώς και την αυξημένη επιβίωσή του. Επιπρόσθετα, μπορούν να δράσουν συνεργικά με υπερενεργοποίηση ή υπερέκφραση διάφοροι υποδοχείς αυξητικών παραγόντων, όπως το c-kit, ο EGFR και το c-Met (2,3).

Oι πιο σημαντικές κινάσες σερίνης θρεονίνης που μεταφέρουν το σήμα από το RAS είναι οι BRAF και CRAF που ενεργοποιούνται όταν προσδένονται στο RAS. Μετά την ενεργοποίηση του RAF, είτε με τη μορφή όμο- ή ετεροδιμερών ακολουθεί αλληλεπίδραση με τη MAPK/Extraxellular signal-regulated κινάση (ERK). Η φωσφορύλιωση της ανωτέρω MEK κινάσης οδηγεί σε φωσφορυλίωση της  ERK. Η ενεργοποιημένη ERK, με τη σειρά της, καθώς αλληλεπιδρά με διάφορα μόρια μεταδίδει αυξητικά και μεταλλαξιογόνα σήματα και φαίνεται να διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση πολλαπλών κακοηθειών.

Διερευνώντας περισσότερο το ρόλο των RAF κινασών στο σηματοδοτικό μονοπάτι πρέπει να γνωρίζουμε τα ακόλουθα: η ενεργοποίηση του MAPK από τη CRAF μόνο δεν είναι εφικτή , διότι απαιτούνται περαιτέρω βήματα, σε αντίθεση με το BRAF. Για αυτό το λόγο έχoυν ανευρεθεί μεταλλάξεις στο BRAF σε ποσοστό 40-50% των μελανωμάτων. Αντίθετα δεν έχουν περιγραφεί ανάλογες μεταλλάξεις στο CRAF (4).

Έχει παρατηρηθεί, επίσης, ότι οι μεταλλάξεις στο BRAF αποτελούν ένα επίκτητο γεγονός, το οποίο λαμβάνει χώρα στα αρχικά στάδια του διηθητικού μελανώματος. Μεταλλάξεις στο BRAF (40-50%) ανιχνεύονται κατά την κάθετη ανάπτυξη και στα μεταστατικά μελανώματα, ενώ είναι σπανιότερες κατά την οριζόντια φάση ανάπτυξης, καθώς και στα in situ μελανώματα, οι οποίες θεωρούνται οι αρχικές προδιηθητικές καρκινικές βλάβες (10% και 6% αντίστοιχα) (5). Από τα ανωτέρω γίνεται φανερό, ότι σε αντίθεση με ευρέως διαδεδομένες αντιλήψεις -βασισμένες στην εύρεση BRAF μεταλλάξεων στο 70-80% των δυσπλαστικών σπίλων-, η μετάλλαξη στο BRAF δεν αποτελεί το πρόδρομο ογκογενετικό γεγονός, αλλά μάλλον διευκολύνει την περαιτέρω κακοήθη εξαλλάγη (6). Καταλήγωντας, όταν μετάλλαξη στο BRAF συμβαίνει, ενεργοποιούνται μηχανισμοί σχετιζόμενοι με την κυτταρική ανάπτυξη και την αναστολή της απόπτωσης, οδηγώντας σε επέκταση της νόσου.

Ένα άλλο σηματοδοτικό μονοπάτι, το οποίο είναι το πιο συχνά μεταλλαγμένο στις κακοήθειες και σχετίζεται με πολλαπλασιασμό των όγκων, επιβίωση και διήθηση είναι το PI3K/AKT μονοπάτι. Στο μελάνωμα, οι πιο συχνές μεταλλάξεις στο PI3K σχετίζονται με το PTEN, μία φωσφατάση, η οποία αναστέλλει την ενεργοποίηση του σηματοδοτικού μονοπατιού (7). Aπώλεια του PTEN  ανιχνεύεται στο 30% των μελανωμάτων και σχετίζεται με ενεργοποίηση του  Αkt. Μεταλλάξεις έχουν επίσης ανιχνευθεί σε μικρό ποσοστό (5%) στο PIK3CA, το οποίο είναι η καταλυτική υποομάδα του PI3K/AKT (8).

Το μοτίβο των προαναφερθέντων μεταλλάξεων δεικνύει ότι η ταυτόχρονη ενεργοποίηση πολλαπλών σηματοδοτικών μονοπατιών είναι δυνατή στο μεταστατικό μελάνωμα. Εντούτοις έχει βρέθει ότι η μετάλλαξη στο NRAS είναι αλληλοαποκλειόμενη με μετάλλαξη στο BRAF και PTEN (9). Από την άλλη πλευρά, μεταλλάξεις στο PTEN συχνά απαντώνται σε όγκους με ταυτόχρονη BRAF μετάλλαξη, υποδηλώνοντας ότι αυτά τα δύο συμβάματα είναι ισοδύναμα λειτουργικά με τα πολλαπλά σηματοδοτικά μονοπάτια που ενεργοποιούνται από μεταλλάξεις στο NRAS. Aπό πειράματα σε ινδικά χοιρίδια  διαπιστώθηκε ότι η μετάλλαξη στο BRAF V600E  σχετίζεται με υπερλασία των μελανοκυττάρων, όχι όμως παρουσία διηθητικών βλαβών . Η συνύπαρξη όμως, τόσο μεταλλάξεων στο PTEN, όσο και στο BRAF  οδήγησε σε παρουσία μεταστατικής διήθησης, Τα προαναφερθέντα πειράματα υποδηλώνουν την εν δυνάμει παρουσία συνέργειας μεταξύ των μεταλλάξεων BRAF και ενεργοποίησης του PI3K/Akt σηματοδοτικού μονοπατιού (10). Αν και οι μεταλλάξεις στο BRAF και NRAS απαντώνται συχνά στα μελανώματα, περαιτέρω μελέτες έχουν δείξει ότι ο επιπολασμός των μεταλλάξεων εξαρτάται από τους υπότυπους του μελανώματος. Το ποσοστό μεταλλάξεων BRAF μπορεί να αγγίξει το 60% σε δερματικά μελανώματα με διαλείπουσα έκθεση στον ήλιο, αλλά σαφώς μικρότερα ποσοστά ανιχνεύονται στο μελάνωμα των άκρων (20%), στο μελάνωμα των βλεννογόνων (3%), καθώς και στο οφθαλμικό (0-0.5%) (11). Προκαλεί ενδιαφέρον, ότι δερματικά μελανώματα με ενδείξεις χρόνιας έκθεσης στην ηλιακή ακτινοβολία έχουν ιδιαίτερα χαμηλό ποσοστό μεταλλάξεων τόσο στο BRAF (5%) όσο και στο NRAS. Eντούτοις, από γονιδιακό έλεγχο προέκυψε ότι συχνά παρατηρείται ενίσχυση του γονιδίου c-KIT. To ποσοστό ενίσχυσης ή μεταλλάξεων στο c-kit κυμαίνεται από 20-40% στους προαναφερθέντες υποτύπους μελανωμάτων (12), ενώ η ανίχνευση είναι σχεδόν μηδενική σε δερματικά μελανώματα χωρίς δερματική έκθεση στην ηλιακή ακτινοβολία.

Mνεία, επίσης, πρέπει να γίνει στο μεταγραφικό παράγοντα MITF (Micropthalmia-associated transcription factor) ο οποίος στη μη μεταλλαγμένη μορφή διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην παραγωγή μελανίνης. Επίσης συμβάλλει στον κυτταρικό κύκλο στη διαφοροποίηση, στη μεταναστεύση και στην επιβίωση των μελανοκυττάρων. Όταν απορρυθμίζεται, όμως, μπορεί να συμβάλλει στην παθογένεση του μελανώματος. Η ενίσχυση του γονιδίου του MITF παρατηρείται σε περίπου 20% των μελανωμάτων και σχετίζεται με φτωχότερη πρόγνωση (13).

Tέλος, μεταλλάξεις σε γονίδια σχετιζόμενα με τον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου έχουν περιγραφεί. Ενίσχυση του CCDN1 αναφέρεται σε μελανώματα, ιδιαίτερα στον υπότυπο των άκρων που το ποσοστο αγγίζει το 45%. Υπερέκφραση της κυκλίνης D1, της πρωτεΐνης η οποία ελέγχεται από το CCDN1, παρατηρείται όταν ενεργοποιείται το σηματοδοτικό μονοπάτι RAS-RAF-MAPK είτε από μετάλλαξη στo BRAF είτε στο NRAS (14). Η κυκλίνη D1 αλληλεπιδρά με τις κυκλινοεξαρτώμενες κινάσες 4/6 και οδηγεί το κύτταρο στην είσοδο στη φάση S του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Όπως έχει αναφερθεί παραπάνω, κληρονομούμενες μεταλλάξεις της CDK4 σχετίζονται με οικογενή μελανώματα (15). Επιπλέον, το μεταλλαγμένο p16, ενεργοποιημένο από την απώλεια του CDKN2A οδηγεί με τη σειρά του σε υπερέκφραση της κυκλίνης D1. Συμφωνα με τα αποτελέσματα πρόσφατων μελετών, η υπερκφρασμένη κυκλίνη D1 συμβάλλει στη θεραπευτική αντίσταση των κυττάρων του μελανώματος (16).

 

γ) Κλινικές μορφές μελανώματος

Τέσσερις μείζονες κλινικο-παθολογοανατομικοί υπότυποι δερματικού μελανώματος υφίστανται με τη διάκριση να βασίζεται σε ιστολογικά και ανατομικά στοιχεία.

1)     Επιφανειακώς επεκτεινόμενο μελάνωμα: αποτελεί τη συχνότερη μορφή (70%),είναι μέτριας κακοήθειας και εντοπίζεται πιο συχνά στην πλάτη στους άνδρες και στα κάτω άκρα στις γυναίκες. Μακροσκοπικά, είναι μία επίπεδη, ασύμμετρη βλάβη με ασαφή όρια, ποικιλοχρωμία και ανώμαλο περίγραμμα.

2)     Οζώδες μελάνωμα: πρόκειται για υψηλής κακοηθείας όγκο, αποτελεί το 15% των μελανωμάτων και εμφανίζεται κυρίως στους άνδρες μέσης ηλικίας στον κορμό ή στα άκρα και κλινικά παρουσιάζεται σαν σκουρόχρωμο οζίδιο.

3)     Μελάνωμα των άκρων: είναι μία σχετικά σπάνια μορφή μελανώματος (10%) πολύ υψηλής κακοηθείας που εμφανίζεται στις παλάμες, τα πέλματα και κάτω από τα νύχια. Στα νύχια εκδηλώνεται συχνά υπό μορφή γραμμοειδούς μελανωνυχίας.

4)     Μελάνωμα επί κακοήθους φακής: εμφανίζεται επί προϋπάρχουσας κακοήθους φακής ( κακοήθης φακή του Huntchinson η προκακοήθης μελάνωση του Dubreuilh) και έχει καλύτερη πρόγνωση από τις άλλες μορφές μελανώματος με μικρό μεταστατικό δυναμικό. Αναπτύσσεται συχνότερα στην κεφαλή ή στα άνω άκρα των ηλικιωμένων.

 

III) Θεραπευτική αντιμετώπιση

 

α) Χειρουργική αντιμετωπίση

Η αρχική αντιμετώπιση βλάβης ύποπτης για μελάνωμα είναι η εκτομή της με ελεύθερα χειρουργικά όρια 2 mm για διενέργεια βιοψίας. Εάν η βλάβη είναι πολύ μεγάλη ή δύσκολα προσεγγίσιμη ανατομικά, τότε αφαιρείται μόνο τμήμα της. Εάν επιβεβαιωθεί η ύπαρξη μελανώματος από τη βιοψία, τότε περαιτέρω χειρουργική εκτομή επιβάλλεται, το εύρος της οποίας εξαρτάται από την έκταση του μελανώματος. Για in situ μελανώματα το εύρος της εκτομής πρέπει να είναι 0.5-1 cm, για πάχος έως 1mm, το εύρος εκτομής πρέπει να αγγίζει το 1 cm, για 1-2mm τα όρια εκτομής πρέπει να είναι 1-2 cm, ενώ για βλάβες>2 mm τα ελεύθερα χειρουργικά όρια πρέπει να είναι 2 cm.

Όσον αφορά την αφαίρεση ή μη του λεμφαδένα φρουρού (SLNB) εξαρτάται από το πάχος της βλάβης. Γενικά για μελανώματα πάχους άνω των 0.75 mm , ανεξάρτητα παρουσίας ή μη εξελκώσεων ή μιτωτικού δείκτη συνιστάται η αφαίρεση του λεμφαδένα φρουρού στα πλαίσια της σταδιοποίησης της νόσου. Για όγκους <0.75mm παράγοντες κινδύνου για λεμφαδενική εντόπιση, όπως εξέλκωση, λεμφαγγειακή διήθηση ή υψηλός μιτωτικός δείκτης είναι σπάνιοι, οπότε η εκτομή ή μη του λεμφαδένα φρουρού θα πρέπει να αποφασίζεται σε εξατομικευμένη βάση.

 

β) Επικουρική θεραπεία

1)     Στους ασθενείς υψηλού κινδύνου για υποτροπή (IIB, ΙΙC, ΙΙΙ πάχος όγκου 2-4 mm με εξέλκωση, >4 mm ή παρουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων αντίστοιχα προτείνεται παρατήρηση ή χορήγηση υψηλών δόσεων ιντερφερόνης. Η χορήγηση υψηλών δόσεων IFNα-2b βασίζεται στα αποτελέσματα τριών μελετών της ECOG (E1684, E1690, E 1694), στις οποίες αν και δεν φάνηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στην ολική επιβίωση, διαπιστώθηκε όφελος στο διάστημα ελεύθερο υποτροπής (17). Σημειώνεται ότι η IFNα-2b μπορεί να αντικατασταθεί από πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη. Η μελέτη EORTC 18991 έδειξε ότι ασθενείς με χειρουργικά εξαιρεθέν μελάνωμα σταδίου III είχαν στατιστικά σημαντικό μεγαλύτερο τετραετές διάστημα ελεύθερο υποτροπής όταν έλαβαν pegIFNa σε σχέση με την ομάδα παρατήρησης (45.6% vs 38.9%) (18). Μία πρόσφατη αναδρομική μελέτη 200 ασθενών με μελάνωμα έδειξε βελτιωμένο διάστημα ελεύθερο υποτροπής και ολικής επιβίωσης σε ασθενείς, οι οποίοι ανέπτυξαν αυτοαντισώματα ή είχαν κλινικές εκδηλώσεις αυτοανοσίας (19).

2)     Η επικουρική ακτινοθεραπεία έχει θέση στους ασθενείς με κίνδυνο λεμφαδενικής υποτροπής. Σε μία μελέτη, η οποία δημοσιεύθηκε το 2009, 615 ασθενείς οι οποίοι πληρούσαν τα κριτήρια για υψηλή πιθανότητα λεμφαδενικής υπότροπης έλαβαν ή μη ακτινοβολία στο πεδίο των προσβήθέντων λεμφαδένων. Ο υψηλός κίνδυνος βασίσθηκε στον αριθμό (>4), στο μέγεθος (>3 cm), στην ανατομική θέση και σε παρουσία εξωκαψικής επέκτασης.  Στην πενταετή παρακολούθηση, τοπική υποτροπή ανιχνεύθηκε μόνο στο 10% των ακτινοβοληθέντων ασθενών έναντι 40% στους μη ακτινοβοληθέντες (p<0.0001). Mοναδική νοσηρότητα ήταν η αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης λεμφοιδήματος.

 

γ) Θεραπεία μεταστατικής νόσου

Θεραπευτικές επιλογές οι οποίες μπορούν να προσφέρουν κλινικό όφελος σε επιλεγμένες υποομάδες ασθενών είναι η μεταστασεκτομή, η ανοσοθεραπεία, οι στοχεύουσες θεραπείες στο μονοπάτι της MAP Κινάσης, η ακτινοθεραπεία σε συμπτωματικές μεταστάσεις, καθώς και η κυτταροτοξική χημειοθεραπεία. Η επιλογή και η ακολουθία των παραπάνω επιλογών εξατομικεύεται ανάλογα με τα κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών. Πιο αναλυτικά:

1) Χειρουργική μεταστασεκτομή

Σε ασθενείς με ολιγομεταστατική νόσο (μία ή λίγες μεταστατικές εστίες) η χειρουργική μεταστασεκτομή μπορεί να καθυστερήσει την ανάγκη για συστηματική θεραπεία και να οδηγήσει σε αποτέλεσμα διαρκείας. Επιπλέον έχει ένδειξη σε ασθενείς με ανταπόκριση στη θεραπεία, οι οποίοι έχουν χειρουργικά εξαιρέσιμη υπολειπόμενη νόσο.

 

2) Ανοσοθεραπεία

Το μεταστατικό μελάνωμα είναι ένα από τα πρώτα νεοπλάσματα στο οποία παρατηρήθηκε ανταπόκριση σε ανοσοθεραπεία. Αν και οι ανταποκρίσεις στην ανοσοθεραπεία μπορεί να αναπτυχθούν καθυστερημένα και στην αρχή να παρατηρηθεί ακόμη και παροδική επιδείνωση στη νόσο, εντούτοις σε ένα ποσοστό ασθενών παρατηρείται ανταπόκριση διαρκείας που μπορεί να οδηγήσει και σε μεταστασεκτομή. Οι εγκεκριμένες ανοσοθεραπείες είναι δύο:

α) IL-2: η θεραπεία με ιντερλευκίνη-2 σε υψηλές δόσεις. Στην αρχή δοκιμάσθηκαν υψηλές δόσεις ανασυνδυασμένης ιντερλευκίνης (600000-720000 iu/ kgr d 1-5, d 15-19 μέχρι 28 κύκλους θεραπείας) με αντικειμενικές ανταποκρίσεις στο 15-20% των ασθενών και πλήρη ανταποκρίση (CR) στο 4-6% των ασθενών (20).  Σε μία αναδρομική ανάλυση 270 ασθενών που θεραπεύθηκαν με υψηλές δόσεις εφάπαξ στο National Cancer Institute (NCI) υπήρξε σημαντικό κλινικό όφελος για μία μειοψηφία ασθενών. Η αντικειμενική ανταπόκριση ήταν στο 16% με μία μέση διάρκεια εννέα μηνών. Αν και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης είναι μικρό, παρατηρήθηκε ότι το 59% των ασθενών με πλήρη κλινική ανταπόκριση παρέμεινε ελεύθερο νόσου στο διάστημα 7 έτων της παρακολούθησης της μελέτης (21). Όσον αφορά τις κατηγορίες των ασθενών, όσοι ήταν σε κακή γενική κατάσταση και όσοι είχαν λάβει προηγουμένως συστηματική θεραπεία είχαν πιο πτωχή ανταπόκριση. Ανταποκρίσεις επίσης παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με μεγάλο φορτίο νόσου, ακόμη και με παρουσία σπλαγχνικών μεταστάσεων. Σημειώνεται επίσης, ότι οι ασθενείς με μερική ανταπόκριση, εφόσον ήταν εφικτό υποβλήθηκαν σε χειρουργική μεταστασεκτομή με καλά αποτελέσματα. Η θεραπεία με IL-2 παρουσιάζει σε μικρό ποσοστό μεν, αλλά σημαντικές ανταπόκρισεις δε. Πρέπει να χορηγείται, όμως μόνο σε εξειδικευμένα κέντρα. Ο λόγος είναι η πολύ υψηλή τοξικότητα. Πιο συγκεκριμένα οι εν δυνάμει επιπλοκές από τη θεραπεία, οι οποίες οφείλονται στην υπερέκφραση προφλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως IL-2, TNF a και IFNγ, είναι υπόταση, καρδιακές αρρυθμίες, πνευμονικό οίδημα, αυξημένη διαπερατότητα τριχοειδών και σήψη (22).

β) Ipilimumab: To ipilimumab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-4). O μηχανισμός δράσης βασίζεται στην “επαναρύθμιση¨ του ανοσοποιητικού συστήματος, ώστε να στραφεί εκ νέου έναντι των αντιγόνων σχετιζομένων με τον όγκο (tumor associated antigens) του μελανώματος. Η μελέτη η οποία οδήγησε στην έγκριση του ipilimumab ήταν μία μελέτη φάσης III -σε προθεραπευμένους με συστηματική θεραπεία ασθενείς- με αναλογία 3:1:1. 632 ασθενείς έλαβαν είτε ipilimumab με ένα εμβόλιο γλυκοπρωτεϊνης (gp100), ipilimumab μονοθεραπεία είτε gp100. Ήταν HLA-A0201 θετικοί  και έλαβαν 4 δόσεις ipilimumab ανά 3 εβδομάδες (3mg/kg). Στους ασθενείς, που τρεις μήνες μετά την τελευταία χορήγηση είχαν ανταπόκριση (πλήρη, μερική ή σταθεροποίηση) στη νόσο, ήταν δυνατό να επαναχορηγηθεί το σχήμα. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο ήταν η ολική επιβίωση. Στις ομάδες που έλαβαν ipilimumab η ολική επιβίωση ήταν στους 12 μήνες 44%, 46% αντίστοιχα έναντι 25% (μονοθεραπεία gp100).  Στους 24 μήνες ήταν 22%, 24% και 14% αντίστοιχα στις 3 ομάδες με στατιστικά σημαντική διαφορά (23). Από τα ανωτέρω γίνεται αντιληπτό ότι το ipilimumab αποτελεί μία σημαντική εξέλιξη στη θεραπεία του μελανώματος.    Όσον αφορά τον περιορισμό στους ασθενείς με HLA-A0201+, μία αναδρομική ανάλυση από τέσσερις μελέτες φάσης II, ανέδειξε ότι η αποτελεσματικότητα του ipilimumab ήταν η ίδια, ανεξάρτητα του HLA status (24). Σημειώνεται, ότι χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή στην έγκαιρη διάγνωση ανεπιθύμητων παρενεργειών, καθώς εμφανίζονται σε ένα ποσοστό 60% και είναι ανοσολογικής φύσης. Οι κυριότερες είναι επιπλοκές από το γαστρεντερικό (αυτοάνοση κολίτιδα, διάρροιες), ηπατίτιδα, δερματολογική τοξικότητα ( εξάνθημα, λέυκη, αλωπεκία) και ενδοκρινοπάθειες, όπως υποφυσίτιδα, υποθυρεοειδισμός και ανεπάρκεια επινεφριδίων.

 

3) Κυτταροτοξική χημειοθεραπεία

Η χημειοθεραπεία ( ως μονοθεραπεία ή συνδυασμός) δεν έχει προσφέρει ποσοστά ανταπόκρισης >20% και με μικρή διάρκεια (4-6m PFS). Τα κύρια δραστικά φάρμακα είναι η dacrbazine, temozolamide, cisplatin, carboplatin και paclitaxel. O ρόλος της χημειοθεραπείας είναι πλέον περιορισμένος και έχει θέση είτε σε ασθενείες που για οποιοδήποτε λόγο δεν δύναται να χορηγηθεί ανοσοθεραπεία ή βιολογική στοχεύουσα θεραπεία είτε παρηγορητικά σε ασθενείς πολυθεραπευμένους, οι οποίοι έχουν πρόοδο νόσου μετά από μία ή δύο γραμμές θεραπέιας με βιολογικούς παράγοντες νεώτερης γενιάς.

 

4) Παρηγορητική ακτινοθεραπεία

Δεν θα πρέπει να λησμονούμε τον  παρηγορητικό ρόλο που έχει η ακτινοβόληση για συμπτωματικούς ασθενείς είτε λόγω επώδυνων μεταστατικών εστιών είτε λόγω προσβολής του κεντρικού νευρικού συστήματος με συνοδό νευρολογική σημειολογία.

 

5) Στοχεύουσες θεραπείες

Όπως έχει αναφερθεί και προηγουμένως, στο μελάνωμα εμφάνιζονται συχνά  μεταλλάξεις στο σηματοτοδοτικό μονοπάτι MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK), οι οποίες οδηγούν σε ογκογενετικό κυτταρικό πολλαπλασιασμό και διαφυγή από την απόπτωση. Αρχικά ανακάλυφθηκαν οι μεταλλάξεις στο NRAS (15%). Το 2002 οι Davies et al. ανέφεραν την παρουσία μετάλλαξης στο BRAF γονίδιο στο 40-50% των μελανωμάτων (25). Ήταν κυρίως εντοπιζόμενη στο νουκλεοτίδιο 1799 και αφορούσε μία σημειακή μετάλλαξη που οδηγούσε σε αλλαγή στο V600E αμινοξύ με αντικατάσταση του γλουταμικού οξέος από βαλίνη. Αφορούσε >90% των μεταλλάξεων του BRAF. Σε μικρά ποσοστά ανιχνεύθηκε μετάλλαξη στην ίδια θέση (V600), αλλά η αντικατάσταση αφορούσε άλλα αμινοξέα (V600D, V600K, V600R) (26). Από μελέτες που ακολούθησαν, φάνηκε ότι η μετάλλαξη στο BRAF ήταν αρνητικός προγνωστικός δείκτης (27). Επίσης, φάνηκε ότι εκτός από την άμεση καρκινογόνο δράση στο σηματοδοτικό μονοπάτι MAPK, οι μεταλλάξεις στο BRAF έχουν αντίκτυπο στο μικροπεριβάλλον του όγκου, προάγοντας έμμεσα στην καρκινογένεση. Πιο συγκεκριμένα οδηγούν τα καρκινικά κύτταρα στην παραγωγή ανοσοκατασταλτικών και αγγειογενετικών παραγόντων ενισχύοντας την ανοσοδιαφυγή και αιμάτωση του όγκου αντίστοιχα (28).

Όπως είναι αναμενόμενο ξεκίνησαν προσπάθειες από τη φαρμακοβιομηχανία εύρεσης μορίων που θα αναστέλλουν το μονοπάτι του RAF. Aρχικά δοκιμάσθηκε το sorafenib, ένας αναστολέας των υποδοχέων του VEGF και των κινασών του RAF (BRAF και CRAF) με θετικές μελέτες σε άλλες νεοπλασίες, όπως το ηπάτωμα, το νεφροκυτταρικό καρκίνωμα και το καρκίνωμα του θυρεοειδούς. Εντούτοις τυχαιοποιημένες μελέτης φάσης III απέτυχαν να δείξουν όφελος έναντι της κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας. Ακολούθησαν κλινικές δοκιμές με άλλους ευρέως φάσματος αναστολείς κινασών με ελαφρά βελτιωμένη εκλεκτικότητα για BRAF σε σύγκριση με το sorafenib, όπως με το RAF265 και ΧL281. Ειδικά με το RAF265, αν και διαπιστώθηκαν ανταποκρίσεις σε κοόρτες ασθενών, η καθημερινή χορήγηση οδήγησε σε δοσοεξαρτώμενες τοξικότητες, όπως διαταραχές όρασης, πνευμονική εμβολή, δυσλιπιδαιμίες, διάρροιες και μυελοκαταστολή. Οι παραπάνω σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες ώθησαν στη διακοπή περαιτέρω μελετών.

Εκτός από τους RAF αναστολείς, μόρια που θα αναστέλλουν το MEK δοκιμάσθηκαν, όπως το selumetinib. Σε ασθενείς, όμως με NRAS, BRAF μεταλλάξεις με μεταστατικό μελάνωμα που χορηγήθηκε selumetinib δεν φάνηκε κλινικό όφελος σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε τεμοζολαμίδη (29).

Η αποτυχία των προαναφερθέντων μορίων, καθώς και άλλων οδήγησε σε προσπάθειες για σχεδιασμό φαρμάκων με πιο εκλεκτική δράση.

Πράγματι, με τη βοήθεια της κρυσταλλογραφίας σχεδιάσθηκε το vemurafenib, το οποίο προκαλεί εξαιρετικά ισχυρή αναστολή στο V600E, εμποδίζοντας την περαιτέρω ενεργοποίηση του άξονα, καταλήγωντας στο ERK. Tα εντυπωσιακά αποτελέσματα τόσο στην κλινική ανταπόκριση όσο και στην ολική επιβίωση σε μελέτες φάσης I και ΙΙ, οδήγησε στο σχεδιασμό μίας μελέτης φάσης III (μελέτη BRIM III). 675 ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα και μετάλλαξη στο V600E τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε vemurafenib (960mg bid) είτε  dacarbazine (1000mg/m2 q21d) ως θεραπεία 1ης  γραμμής μέχρι πρόοδο νόσου. Παρατηρήθηκε αύξηση της ολικής επιβίωσης στην ομάδα του vemurafenib (OS: 13.6 έναντι 9.7 m, HR= 0.70), καθώς και στο διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου (PFS: 6.9 vs 1.6 m) (30). Τα προαναφερθέντα εντυπωσιακά αποτελέσματα οδήγησαν το FDA στην έγκριση του vemurafenib ως θεραπεία 1ης γράμμης στους ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα και μετάλλαξη στο V600.

Ένας άλλος εκλεκτικός αναστολέας του BRAF V600, o οποίος έλαβε έγκριση από το FDA τον 5/2013 είναι το dabrafenib. Είναι ένας αναστρέψιμος αναστολέας του μεταλλαγμένου BRAFV600, έχοντας παρόμοιο τρόπο δράσης και φαρμακοδυναμικά αποτελέσματα με μόνη διαφορά το μικρότερο χρόνο ημισείας ζωής ( 5.2 vs 50 hrs). Σε μία μελέτη φάσης ΙΙΙ, 250 ασθενείς με μη εξαιρέσιμο μελάνωμα σταδίου III ή IV τυχαιοποίηθηκαν σε αναλογία 3:1 να λάβουν είτε dabrafenib (150mg bid) είτε dacarbazine (1000mg/m2 q21d). Όλοι έφεραν τη μετάλλαξη BRAF V600. To πρωτεγενές καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν το διάστημα ελεύθερο υποτροπής (PFS: 6.7 vs 2.7m), το οποίο ήταν στατιστικά σημαντικό (ΗR=0.35) Η αντικειμενική ανταπόκριση ήταν 50% στο σκέλος του dabrafenib (93/187 pts) έναντι 6% στο σκέλος της dacarbazine (31). Tέλος, αν και δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στην ολική επιβίωση, σημειώνεται ότι υπήρχε crossover στη μελέτη, καθώς σημαντικός αριθμός ασθενών που είχαν πρόοδο νόσου υπό dacarbazine έλαβαν στη συνέχεια dabrafenib.

Όσον αφορά τους ασθενείς με παρουσία εγκεφαλικών μετάστασεων, πρόκειται για μία μεγάλη ομάδα ασθενών (10-40%) με πολύ πτωχή πρόγνωση. H κυτταροτοξική χημειοθεραπεία έχει δώσει πολυ μικρές ανταπόκρισεις (<10%) με μία διάμεση επιβίωση 3-5 μηνών (32). Σε μία μελέτη φάσης ΙΙ, το dabrafenib έδειξε ανταποκρίσεις σε 172 ασθενείς με τεκμηριωμένες εγκεφαλικές μεταστάσεις και μεταλλάξεις στο BRAF V600E και V600K. Yπήρξε ενδοκρανιακή ανταπόκριση στους ασθενείς με BRAF V600E της τάξης του 39% και 31% αντίστοιχα, χώρις ή με προηγηθείσα ακτινοβόληση (33). Στους ασθενείς με μετάλλαξη στο BRAF V600K η ανταπόκριση ήταν της τάξης του 15%. Ένας μόνο ασθενής παρουσίασε εγκεφαλική αιμορραγία. Το vemurafenib, επίσης έχει δείξει σε case reports ανταποκρίσεις και για αυτό το λόγο βρίσκεται σε εξέλιξη μελέτη φάσης ΙΙ, η οποία θα αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του φαρμάκου. Από τα ανωτέρω καθίσταται σαφές ότι είναι ασφαλής και αποτελεσματική η χορήγηση των ΒRAF V600 αναστολέων στους ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις.

Όπως αναφέρθηκε πρωτύτερα, υπήρξαν αναστολείς της BRAF κινάσης των οποίων η εξέλιξη διακόπηκε, διότι στις αρχικές μελέτες φάνηκε μη αποδεκτή τοξικότητα. Το προφίλ τοξικότητας, τόσο του vemurafenib όσο και του dafrafenib, είναι σαφώς καλύτερο με επιπλοκές κατά κανόνα σε μικρότερη έκταση και διαχειρίσιμες. Oι πιο συχνές παρενέργειες είναι δερματολογικές (εξάνθημα, αντιδράσεις υπερευαισθησίας, υπερκεράτωση). Επίσης παρουσιάζονται συχνά αρθραλγίες, αλωπεκία, ναυτία και διάρροιες. Οι παραπάνω ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί στο 15% περίπου των ασθενών (34).

Κλινικά σημαντική επιπλοκή, η οποία εμφανίζεται τόσο στη χορήγηση vemurafenib όσο και στη χορήγηση dabrafenib -λίγες εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας- είναι η παρουσία κερατοακανθωμάτων σε ποσοστά 19% και 26% αντίστοιχα. Η αντιμετώπιση γίνεται με χειρουργικό καθαρισμό, χωρίς να απαιτείται διακοπή ή μείωση δόσης. Από έλεγχο των κερατοακανθωμάτων βρέθηκε ότι φέρουν μετάλλαξη στο HRAS. Για αυτή την ιδιαίτερη ανεπιθύμητη ενέργεια φαίνεται ότι ευθύνεται η παράδοξη ενεργοποίηση της σηματοδότησης του RAF μέσω ενεργοποίησης του CRAF, γεγονός απότοκο της αναστολής του BRAF (35).

Κάποιες άλλες τοξικότητες ειδικές για το vemurafenib είναι η επιμήκυνση του QT και η περιφερική πάρεση του προσωπικού νεύρου, ενώ για το dabrafenib είναι η πυρετική αντίδραση (28%) των ασθενών, καθώς και η υπεργλυκαιμία (6% των ασθενών χρειάσθηκε θεραπευτική παρέμβαση).

 

IV) Μηχανισμοί αντίστασης στις στοχεύουσες θεραπείες

 

Οι θεραπείες με αναστολή του BRAF παράγουν αντικειμενικές ανταποκρίσεις στην πλειοψηφία των ασθενών, επιμηκύνοντας τη διάμεση επιβίωση σε σχέση με τη χημειοθεραπεία. Εντούτοις, οι ανταποκρίσεις είναι μερικές και αντίσταση στη θεραπεία εμφανίζεται κατά μέσο όρο 5-7 μήνες μετά την έναρξή της. Επιπλέον έχει παρατηρηθεί ότι το 20% των ασθενών που υποβάλλονται σε στοχεύουσα θεραπεία παρουσιάζουν πρόοδο νόσου μέσα στις πρώτες εβδομάδες .

Η αντίσταση στη στοχεύουσα θεραπεία μπορεί να διακριθεί σε δύο βασικές κατηγορίες:

α) εγγενής αντίσταση: οι μηχανισμοί της εγγενούς αντίστασης παραμένουν ανεπαρκώς μελετημένοι. Σε μία σειρά 14 ασθενών, οι οποίοι εμφάνισαν πρώιμη αντίσταση στη θεραπεία με BRAF  αναστολείς, οι Van Allen et al. εντόπισαν σε 3/14 ασθενείς μετάλλαξη στο RAC 1(Ras-related C3 botulinum toxin substrate). Aυτή η μετάλλαξη οδηγεί σε αντοχή στη θεραπεία με ΒRAF V600 αναστολείς (36).

Επίσης μία πολύ ενδιαφέρουσα μελέτη πραγματοποιήθηκε από τους Turajlic et al (37). Aπό έναν ασθενή 26 ετών με πρωτογενή αντίσταση στη θεραπεία με vemurafenib έλαβε δείγματα από πέντε διαφορετικές μεταστατικές εστίες προκειμένου να μελετήσει με ανάλυση του γονιδιώματος πιθανούς μηχανισμούς φαρμακευτικής εγγενούς αντίστασης. Η ανωτέρω μελέτη κατέληξε στα ακόλουθα πολύ σημαντικά συμπεράσματα:

1)     όλοι οι κλώνοι έφεραν τη μετάλλαξη στο BRAF V600E

2)     σε όλους τους κλώνους διαπιστώθηκε απώλεια στο χρωμόσωμα 10 με αποτέλεσμα την απαλοιφή τεσσάρων ζευγών βάσεων από το PTEN και επακόλουθη απώλεια του.

3)     μετάλλαξη στο κωδικόνιο Q209P του γονιδίου GNAQ εντοπίσθηκε σε όλους τους κλώνους. Αυτή η μετάλλαξη καθιστά τα κύτταρα του μελανώματος ανθεκτικά στη θεραπεία με BRAF αναστολείς με μόνιμη ενεργοποίηση του ERK. Oι ερευνητές προχώρησαν ένα βήμα παραπέρα. Σε κυτταρικές γραμμές μελανώματος από αυτόν τον ασθενή απενεργοποίησαν τη μετάλλαξη μέσω απαλοιφής του RNAi και έδειξαν ότι τα κύτταρα απέκτησαν ευαισθητοποίηση έναντι των αναστολέων BRAF.

4)     Γίνεται φανερό ότι η απώλεια στο χρωμόσωμα 10, η απαλοιφή του PTEN, καθώς και η μετάλλαξη στο GNAQ είναι συμβάματα συνδεόμενα με εγγενή αντίσταση, καθώς ανιχνεύονται σε όλους τους υποκλώνους σε όλα τα ανατομικά σημεία, καθιστώντας την αναστολή του  BRAF μη αποτελεσματική.

5)     Επίσης διαπιστώνεται ότι η εγγενής αντίσταση λαμβάνει χώρα μέσω ενεργοποίησης μηχανισμών διάφορων του σηματοδοτικού μονοπατιού MAPK. Aντίσταση στη χορήγηση BRAF αναστολέων με μηχανισμό  επιβίωσης ανεξάρτητο του MAPK σηματοδοτικού μονοπατιού έχει περιγραφεί ακόμη μέσω της υπερέκφρασης και υπερενεργοποίησης του PDGFR β (platelet derived growth factor receptor β) και του IGFR-1 (insulin-like growth factor receptor 1). Το αποτέλεσμα είναι να προκαλείται ογκογενετική σηματοδότηση μέσω του μονοπατιού PI3K-AKT-mTOR (38).

β) επίκτητη αντίσταση: Η πιο συχνή αντίσταση στις θεραπείες με BRAFV600 αναστολείς εμφανίζεται σε δεύτερο χρόνο και επιτυγχάνεται με μηχανισμούς εξαρτώμενους από το MAPK σηματοδοτικό μονοπάτι. Οι κάτωθι μηχανισμοί έχουν περιγραφεί:

1)     Σε ένα ποσοστό 30% περίπου των ασθενών αλλαγές στο BRAF έχουν περιγραφεί, όπως ενίσχυση του γονιδίου BRAF ή αποκοπή της πρωτεΐνης BRAF που καταλήγουν σε αυξημένο διμερισμό. Τα προαναφερθέντα συμβάματα έχουν ως αποτέλεσμα την αυξημένη δραστηριότητα της κινάσης (39).

2)     Επιπλέον, δευτερογενείς μεταλλάξεις στο NRAS και ΜΕΚ (άνω και κάτω του BRAF στο σηματοδοτικό μονοπάτι αντίστοιχα) έχουν ανιχνευθεί σε δείγματα ιστών ασθενών, των οποίων η νόσος έχει επιδεινωθεί υπό θεραπεία με BRAF αναστολείς (40).

3)     Τέλος, έχει περιγραφεί υπερέκφραση της MAPK πρωτεϊνης μέσω της κινάσης Osaka thyroid, η οποία ενεργοποιεί το ERK μέσω μηχανισμών εξαρτώμενων από το ΜΕΚ χωρίς να χρειάζεται σηματοδότηση μέσω του RAF (41).

 

V) Υπερνικώντας την αντίσταση

 

α) Αναστολείς MEK 1/2:

Οι παραπάνω επίκτητοι μηχανισμοί αντίστασης στη θεραπεία με BRAF αναστολείς δύνανται να υπερνικηθούν με προσθήκη στους BRAF αναστολείς αναστολέων του MEK.

To trametinib είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός αναστολέας των MEK1/2. Αρχικά εγκρίθηκε από το FDA για τη θεραπεία ασθενών οι οποίοι είχαν προθεραπευθεί με αναστολέα BRAF για προχωρημένο μελάνωμα που έφερε μεταλλάξεις BRAF V600E,K (42). Η έγκριση βασίσθηκε στην επιμήκυνση στην ολική επιβίωση σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν trametinib ως μονοθεραπεία σε 1η γραμμή.

Πιο συγκεκριμένα στη μελέτη φάσης III Metric, 322 ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 είτε σε trametinib (2 mg qd) είτε σε χημειοθεραπεία (dacarbazine ή paclitaxel). Όλοι οι ασθενείς έφεραν μεταλλάξεις είτε στο V600E είτε στο V600K. Κανένας εκ των ασθενών δεν είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία με BRAF αναστολείς, ένω 33% και 30% είχαν λάβει είτε χημειοθεραπεία είτε ανοσοθεραπεία αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι το διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου, το οποίο ήταν και το πρωτογενές καταληκτικό σημείο, ήταν στατιστικά σημαντικά αυξημένο στο σκέλος του trametinib έναντι της χημειοθεραπείας (4.8 vs 1.5 m, HR=0.45). Επίσης σημαντικά βελτιώθηκε η ολική επιβίωση με 81% εξάμηνη επιβίωση στο σκέλος του trametinib έναντι 67% στο σκέλος της χημειοθεραπείας (HR=0.54). Επισημαίνεται ότι υπήρξε  διαφορά στην επιβίωση, παρόλο που επιτράπη το crossover και ασθενείς στο σκέλος χημειοθεραπείας έλαβαν trametinib.

Oι κύριες παρενέργειες ήταν εξάνθημα, διάρροιες και περιφερικό οίδημα. Αξιοσημείωτο είναι ότι δεν αναφέρθηκαν περιστατικά κερατοακανθώματος. Σε ένα 7% των ασθενών παρατηρήθηκε μειωμένο κλάσμα εξώθησης, αλλά σε μόνο 2 ασθενείς (1%) έγινε μόνιμη διακοπή του φαρμάκου. Τέλος σε ένα 9% παρουσιάσθηκαν οφθαλμικά συμβάματα με κύριο εύρημα τη θολή όραση.

Η αποτελεσματικότητα του trametinib ώθησε τους ερευνητές να μελετήσουν τη συγχορήγηση με dabrafenib έχοντας ως στόχο να υπερνικηθεί η επίκτητη αντίσταση στο σηματοδοτικό μονοπάτι MAPK. Σε μία μελέτη φάσης Ι/ΙΙ οι Infante et al. έδειξαν ποσοστό ανταπόκρισης στον όγκο 15% σε ασθενείς οι οποίοι είχαν αναπτύξει αντίσταση στο vemurafenib.

Aκολούθησε μία τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙ στην οποία σε 162 ασθενείς που έφεραν μετάλλαξη στο V600 και δεν είχαν λάβει αναστολείς του BRAF χορηγήθηκε είτε dabrafenib μονοθεραπεία (150mg bid), είτε dabrafenib με trametinib (150mg bid, 1mg qd αντίστοιχα), είτε dabrafenib (150mg bid) με  trametinib 2 mg qd). Oι ασθενείς στο 3ο σκέλος (dabrafenib 150 mg bid, trametinib 2mg qd) εμφάνισαν βελτιωμένα ποσοστά ανταπόκρισης 76% έναντι 54% στο σκέλος με μονοθεραπεία dabrafenib, καθώς και στατιστικά σημαντικό μεγαλύτερο διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου (PFS:9.4 vs 5.8m, HR=0.39) (43).

Όσον αφορά τη δερματολογική τοξικότητα, η οποία εκδηλώνεται με παρουσία πλακώδους καρκινώματος δέρματος ήταν σημαντική μειωμένη (7% vs 19%). Φαίνεται ότι η προσθήκη του αναστολέα MEK εμποδίζει την παράδοξη ενεργοποίηση του μονοπατιού MAPK που συνέβαλε στη δημιουργία δερματικών βλαβών. Από την άλλη πλευρά τα ποσοστά πυρεξίας αυξήθηκαν (71% vs 26%).

Mε βάση τα παραπάνω αποτελέσματα τον 1/2014 εγκρίθηκε από το FDA ο συνδυασμός dabrafenib/trametinib ως θεραπεία 1ης γραμμής στους ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα που φέρουν τις μεταλλάξεις στο BRAF V600E και V600K.

Σύντομα ολοκληρώνεται η μελέτη φάσης III του παραπάνω συνδυασμού, ενώ ταυτόχρονα τρέχει μία μελέτη φάσης ΙΙΙ, η οποία συνδυάζει το vemurafenib με ένα νέο αναστολέα του MEK 1/2, το cobimetinib vs placebo.

 

β) Ανοσοθεραπεία:

Όπως έχει προαναφερθεί το ipilimumab αποτελεί ένα μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του anti-CTLA 4, το οποίο άλλαξε τη ροή της ιστορίας του προχωρημένου μελανώματος, καθώς στους ασθενείς εφόσον γίνει ανεκτή η χορήγησή του μπορεί να δώσει αργές μεν, αλλά μακράς διαρκείας ανταποκρίσεις με ποσοστά ολικής επιβίωσης 40-45% και 20-25% στη μονοέτη και διετή επιβίωση αντίστοιχα. Στην περίπτωση , λοιπόν, που αποτύχει η στόχευση με BRAF αναστολέα η χορήγηση ipilimumab αποτελεί μία δόκιμη λύση.

Toν τελευταίο χρόνο έχουν ανακοινωθεί άκρως ενθαρρυντικά αποτελέσματα αρχικών φάσεων μελετών για δύο νέα μονοκλωνικά αντισώματα με ανοσολογική δράση. Πρόκειται για το  nivolumab και lambrolizumab, τα οποία είναι μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του PD-1 (programmed death protein). To PD-1 είναι ένας υποδοχέας ανοσολογικού ελέγχου που εκφράζεται από ενεργοποιημένα T λεμφοκύτταρα. Το PD-1  ενώνεται με τον προσδέτη του (ligand) στα καρκινικά κύτταρα και προκαλεί ανοσοκαταστολή, εμποδίζοντας το ανοσοποιητικό σύστημα να απορρίψει τον όγκο. Επομένως η στόχευση έναντι του PD-1 ή του προσδέτη του έχει τη λογική της ενίσχυσης της ανοσιακής απάντησης έναντι του όγκου.

Το nivolumab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα, το οποίο δοκιμάσθηκε αρχικά σε μία μελέτη φάσης I/II   με αύξηση δόσης σε 107 ασθενείς. Η δόση κυμαινόταν από 0,1 μέχρι 10 mg/kgr, με χορήγηση ανά δύο εβδομάδες για διάστημα μέχρι 96 εβδομάδες. Όλοι οι ασθενείς είχαν προχωρημένη νόσο, το 78% είχε σπλαγχνικές μεταστάσεις και το 36% ανεβασμένη LDH. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν πολυθεραπευμένοι, αφού το 62% είχε λάβει τουλάχιστον δύο θεραπείες. Τα αποτελέσματα, 14 μήνες μετά την ένταξη των τελευταίων ασθενών έδειξαν διάμεση επιβίωση 17 μηνών, με μονοετή και διετή ολική επιβίωση στο 63% και 42% των ασθενών αντίστοιχα. Η αντικειμενική ανταπόκριση, σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST ήταν 31% (44). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κόπωση, εξάνθημα και διάρροια. Στην παρούσα φάση είναι υπό εξέλιξη μελέτες φάσης III των οποίων τα αποτελέσματα αναμένονται με ενδιαφέρον.

Παρόμοιας λογικής μονοκλωνικό αντίσωμα είναι το lambrolizumab. Έχει εκτεταμένα μελετηθεί σε μία προοπτική μη τυχαιοποιημένη μελέτη. 135 ασθενείς έλαβαν lamprolizumab σε ένα από τα τρία ακόλουθα δοσολογικά σχήματα (10 mg/kgr q2w, 10 mg/kgr q3w, 2mg/kgr q2w0. Το 38% των ασθενών, σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, είχε ανταπόκριση. Το πιο ενεργό από τα τρία δοσολογικά σχήματα ήταν το πρώτο (10mg/kgr q2w) με τις ανταποκρίσεις να αγγίζουν το 50%. Ήταν γενικά καλά ανεκτή θεραπεία με κύριες παρενέργειες εξάνθημα, κνησμό, διάρροια και κόπωση (45).

Ελπιδοφόρα αποτελέσματα έχει δείξει επίσης η συγχορήγηση ipilimumab με nivolumab, καθώς τα πρώτα αποτελέσματα δεικνύουν αυξημένες κλινικές ανταποκρίσεις.  Σε μελέτη φάσης Ι, η κοόρτη των ασθενών που έλαβε συγχορήγηση, η αντικειμενική ανταπόκριση ήταν 40% (21/51), εκ των οποίων οι 16/21 είχαν >80% μείωση στο φορτίο νόσου. Επίσης τα δεδομένα δείχνουν ότι οι ανταποκρίσεις είναι μακράς διαρκείας φθάνοντας μέχρι τις 72 εβδομάδες. Από την άλλη πλευρά, όμως, αναφέρθηκαν ανεπιθύματα συμβάματα στο 49% των ασθενών με πιο συχνά ηπατολογική, νεφρολογική και γαστρεντερική τοξικότητα. Το 21% αναγκάστηκε να διακόψει τη θεραπεία λόγω τοξικότητας. Αναμένονται, και εδώ, τα αποτελέσματα τυχαιοποιημένης μελέτης φάσης ΙΙΙ στην οποία συγκρίνεται η συγχορήγηση nivolumab-ipilimumab με κάθε μονοκλωνικό αντίσωμα χωριστά. Όπως με το nivolumab, βρίσκεται σε εξέλιξη μελέτη συγχορήγησης lambrolizumab με ipilimumab.

 

γ) Συνδυασμός με άλλες στοχεύουσες θεραπείες:

Σε ένα ποσοστό ασθενών, όπως αναφέρθηκε πρωτύτερα, η αντίσταση στους BRAF αναστολείς οφείλεται σε μηχανισμούς μη σχετιζόμενους με το σηματοδοτικό μονοπάτι MAPK. Ένα σηματοδοτικό μονοπάτι που μπορεί να υπερενεργοποιηθεί είναι το PI3K-AKT-mTOR. Στην παρούσα φάση είναι σε εξέλιξη κλινικές δοκιμές που συνδυάζουν μόρια που στοχεύουν το προαναφερθέν σηματοδοτικό μονοπάτι σε συνδυασμό με αναστολέα του BRAF.

Tέλος, γνωρίζοντας ήδη, ότι είναι δυνατό να υπάρχουν μεταλλάξεις σε γονίδια που ρυθμίζουν τον κυτταρικό κύκλο, έχουν σχεδιασθεί και είναι σε εξέλιξη μελέτες οι οποίες συνδυάζουν CDK4 αναστολέα σε συνδυασμό με BRAF αναστολέα έιτε σε BRAF inhibitor-naive είτε σε ασθενείς που παρουσιάζουν πρόοδο νόσου μετά μονοθεραπεία με BRAF αναστολέα.

 

δ) Κυτταροτοξική χημειοθεραπεία:

Όπως είναι γνωστό μέχρι το 2010, η κυτταροτοξική χημειοθεραπεία μαζί με την ΙL-2 ήταν τα δύο μοναδικά όπλα του κλινικού ιατρού για την αντιμετώπιση του προχωρημένου μελανώματος. Έχει ήδη αναφερθεί παραπάνω ότι η κυτταροτοξική χημειοθεραπεία (με ένα ή δύο παράγοντες) έχει χαμηλά ποσοστά ανταπόκρισης (20%), κάθως και μικρής διάρκειας απαντήσεις (4-6 μήνες PFS). Η θέση της είναι στο τέλος όταν έχουν δοκιμασθεί οι υπόλοιπες θεραπευτικές επιλογές με κύριες ουσίες το dacarbazine, temozolomide, paclitaxel, carboplatin, cisplatin και fotemustine. To dacarbazine παραμένει το φάρμακο αναφοράς.

 

VI) Επίλογος

Χωρίς αμφιβολία το μεταστατικό μελάνωμα παραμένει ένα νόσημα ανίατο με πτωχή πρόγνωση. Εντούτοις, τα τελευταία χρόνια έχει επιτελεσθεί σημαντική πρόοδος όσον αφορά τη θεραπευτική αντιμετώπιση. Η ανάκαλυψη της μετάλλαξης BRAF V600 στο σηματοδοτικό μονοπάτι της MAPκινάσης και η ανάπτυξη ανάλογων στοχευουσών θεραπειών άνοιξε νέα σελίδα στις θεραπευτικές προοπτικές . Ο συνδυασμός στοχευτικών μορίων, καθώς και μονοκλωνικών αντισωμάτων που επαναρυθμίζουν το ανοσοποιητικό έναντι των αντιγόνων των καρκινικών κυττάρων προσέφερε καλύτερες και πιο μακροχρόνιες ανταποκρίσεις. Ωστόσο πολύς δρόμος  πρέπει να διανυθεί ακόμη, ώστε να καταστεί το νόσημα ιάσιμο. Οι νεοπλασματικοί κλώνοι εξακολουθούν να αναπτύσσουν κάποια στιγμή οδούς διαφυγής και να ανθίστανται των θεραπειών. Με τη συστηματική μελέτη, όμως, της μοριακής βιολογίας αυτής  της τόσο σύνθετης και ¨ευφυούς¨ εξελικτικά νόσου, ευελπιστούμε ότι χρόνο με το χρόνο θα γινόμαστε πιο αποτελεσματικοί προσφέροντας στους ασθενείς πιο μακροχρόνια αποτελέσματα με καλύτερη ποιότητα ζωης.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1.  Melanoma genetics and the development of rational therapeutics. Chudnovsky Y(1), Khavari PA, Adams AE J Clin Invest. 2005 Apr;115(4):813-24

2.  Bardeesy N, Kim M, Xu J, Kim RS, Shen Q, Bosenberg MW, Wong WH, Chin L. Role of epidermal growth factor receptor signaling in RAS-driven melanoma. Mol Cell Biol. 2005 May;25(10):4176-88

3. Furge KA, Kiewlich D, Le P, Vo MN, Faure M, Howlett AR, Lipson KE, Vande Woude GF, Webb CP. Suppression of Ras-mediated tumorigenicity and metastasis through inhibition of the Met receptor tyrosine kinase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Sep 11;98(19):10722-7.

4. Tran NH, Wu X, Frost JA. B-Raf and Raf-1 are regulated by distinct autoregulatory mechanisms. J Biol Chem. 2005 Apr 22;280(16):16244-53

5. Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, Edkins S, Clegg S, Teague J, Woffendin H, Garnett MJ, Bottomley W, Davis N, Dicks E, Ewing R, Floyd Y, Gray K, Hall S, Hawes R, Hughes J, Kosmidou V, Menzies A, Mould C, Parker A, Stevens C, Watt S, Hooper S, Wilson R, Jayatilake H, Gusterson BA, Cooper C, Shipley J, Hargrave D, Pritchard-Jones K, Maitland N, Chenevix-Trench G, Riggins GJ, Bigner DD, Palmieri G, Cossu A, Flanagan A, Nicholson A, Ho JW, Leung SY, Yuen ST, Weber BL, Seigler HF, Darrow TL, Paterson H, Marais R, Marshall CJ, Wooster R, Stratton MR, Futreal PA. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002 Jun 27;417(6892):949-54

6. Pollock PM, Harper UL, Hansen KS, Yudt LM, Stark M, Robbins CM, Moses TY, Hostetter G, Wagner U, Kakareka J, Salem G, Pohida T, Heenan P, Duray P, Kallioniemi O, Hayward NK, Trent JM, Meltzer PS. High frequency of BRAF mutations in nevi. Nat Genet. 2003 Jan;33(1):19-20

7. Wu H, Goel V, Haluska FG. PTEN signaling pathways in melanoma. Oncogene. 2003 May 19;22(20):3113-22. Review

8. Omholt K, Kröckel D, Ringborg U, Hansson J. Mutations of PIK3CA are rare in cutaneous melanoma. Melanoma Res. 2006 Apr;16(2):197-200

9. Goel VK, Lazar AJ, Warneke CL, Redston MS, Haluska FG. Examination of mutations in BRAF, NRAS, and PTEN in primary cutaneous melanoma. J Invest Dermatol. 2006 Jan;126(1):154-60

10. Dankort D, Curley DP, Cartlidge RA, Nelson B, Karnezis AN, Damsky WE Jr, You MJ, DePinho RA, McMahon M, Bosenberg M. Braf(V600E) cooperates with Pten loss to induce metastatic melanoma. Nat Genet. 2009 May;41(5):544-52. doi:10.1038/ng.356.

[1]1. Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, Patel HN, Busam KJ, Kutzner H, Cho KH, Aiba S, Bröcker EB, LeBoit PE, Pinkel D, Bastian BC. Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2135-47

[1]2. Curtin JA, Busam K, Pinkel D, Bastian BC. Somatic activation of KIT in distinct subtypes of melanoma. J Clin Oncol. 2006 Sep 10;24(26):4340-6. Epub 2006 Aug 14

[1]3. Garraway LA, Widlund HR, Rubin MA, Getz G, Berger AJ, Ramaswamy S, Beroukhim R, Milner DA, Granter SR, Du J, Lee C, Wagner SN, Li C, Golub TR, Rimm DL, Meyerson ML, Fisher DE, Sellers WR. Integrative genomic analyses identify MITF as a lineage survival oncogene amplified in malignant melanoma. Nature. 2005 Jul 7;436(7047):117-22

[1]4. Sauter ER, Yeo UC, von Stemm A, Zhu W, Litwin S, Tichansky DS, Pistritto G, Nesbit M, Pinkel D, Herlyn M, Bastian BC. Cyclin D1 is a candidate oncogene in cutaneous melanoma. Cancer Res. 2002 Jun 1;62(11):3200-6

[1]5. Van Raamsdonk CD, Bezrookove V, Green G, Bauer J, Gaugler L, O’Brien JM, Simpson EM, Barsh GS, Bastian BC. Frequent somatic mutations of GNAQ in uveal melanoma and blue naevi. Nature. 2009 Jan 29;457(7229):599-602

[1]6. Smalley KS, Lioni M, Dalla Palma M, Xiao M, Desai B, Egyhazi S, Hansson J, Wu H, King AJ, Van Belle P, Elder DE, Flaherty KT, Herlyn M, Nathanson KL. Increased cyclin D1 expression can mediate BRAF inhibitor resistance in BRAF V600E-mutated melanomas. Mol Cancer Ther. 2008 Sep;7(9):2876-83

[1]7. Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J, Sondak V, Ernstoff MS, Rao U; Eastern Cooperative Oncology Group. A pooled analysis of eastern cooperative oncology group and intergroup trials of adjuvant high-dose interferon for melanoma. Clin Cancer Res. 2004 Mar 1;10(5):1670-7

[1]8. Eggermont AM, Suciu S, Testori A, Santinami M, Kruit WH, Marsden J, Punt CJ, Salès F, Dummer R, Robert C, Schadendorf D, Patel PM, de Schaetzen G, Spatz A, Keilholz U. Long-term results of the randomized phase III trial EORTC 18991 of adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation in resected stage III melanoma. J Clin Oncol. 2012 Nov 1;30(31):3810-8

[1]9. Gogas H, Ioannovich J, Dafni U, Stavropoulou-Giokas C, Frangia K, Tsoutsos D, Panagiotou P, Polyzos A, Papadopoulos O, Stratigos A, Markopoulos C, Bafaloukos D, Pectasides D, Fountzilas G, Kirkwood JM. Prognostic significance of autoimmunity during treatment of melanoma with interferon. N Engl J Med. 2006 Feb 16;354(7):709-18

20. Dutcher JP, Creekmore S, Weiss GR, Margolin K, Markowitz AB, Roper M, Parkinson D, Ciobanu N, Fisher RI, Boldt DH, et al. A phase II study of interleukin-2 and lymphokine-activated killer cells in patients with metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol. 1989 Apr;7(4):477-85

21. Atkins MB, Kunkel L, Sznol M, Rosenberg SA. High-dose recombinant interleukin-2 therapy in patients with metastatic melanoma: long-term survival update. Cancer J Sci Am. 2000 Feb;6 Suppl 1:S11-4

22. Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, Fisher RI, Weiss G, Margolin K, Abrams J, Sznol M, Parkinson D, Hawkins M, Paradise C, Kunkel L, Rosenberg SA. High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol. 1999 Jul;17(7):2105-16. Review

23. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, Gonzalez R, Robert C, Schadendorf D, Hassel JC, Akerley W, van den Eertwegh AJ, Lutzky J, Lorigan P, Vaubel JM, Linette GP, Hogg D, Ottensmeier CH, Lebbé C, Peschel C, Quirt I, Clark JI, Wolchok JD, Weber JS, Tian J, Yellin MJ, Nichol GM, Hoos A, Urba WJ. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23

24. Wolchok JD, Weber JS, Hamid O, Lebbé C, Maio M, Schadendorf D, de Pril V, Heller K, Chen TT, Ibrahim R, Hoos A, O’Day SJ. Ipilimumab efficacy and safety in patients with advanced melanoma: a retrospective analysis of HLA subtype from four trials. Cancer Immun. 2010 Oct 20;10:9

25. Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, Edkins S, Clegg S, Teague J, Woffendin H, Garnett MJ, Bottomley W, Davis N, Dicks E, Ewing R, Floyd Y, Gray K, Hall S, Hawes R, Hughes J, Kosmidou V, Menzies A, Mould C, Parker A, Stevens C, Watt S, Hooper S, Wilson R, Jayatilake H, Gusterson BA, Cooper C, Shipley J, Hargrave D, Pritchard-Jones K, Maitland N, Chenevix-Trench G, Riggins GJ, Bigner DD, Palmieri G, Cossu A, Flanagan A, Nicholson A, Ho JW, Leung SY, Yuen ST, Weber BL, Seigler HF, Darrow TL, Paterson H, Marais R, Marshall CJ, Wooster R, Stratton MR, Futreal PA. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002 Jun 27;417(6892):949-54

26. Wan PT, Garnett MJ, Roe SM, Lee S, Niculescu-Duvaz D, Good VM, Jones CM, Marshall CJ, Springer CJ, Barford D, Marais R; Cancer Genome Project. Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF. Cell. 2004 Mar 19;116(6):855-67

27. Houben R, Becker JC, Kappel A, Terheyden P, Bröcker EB, Goetz R, Rapp UR. Constitutive activation of the Ras-Raf signaling pathway in metastatic melanoma is associated with poor prognosis. J Carcinog. 2004 Mar 26;3(1):6

28. Sumimoto H, Imabayashi F, Iwata T, Kawakami Y. The BRAF-MAPK signaling pathway is essential for cancer-immune evasion in human melanoma cells. J Exp Med. 2006 Jul 10;203(7):1651-6

29. Kirkwood JM, Bastholt L, Robert C, Sosman J, Larkin J, Hersey P, Middleton M,  Cantarini M, Zazulina V, Kemsley K, Dummer R. Phase II, open-label, randomized trial of the MEK1/2 inhibitor selumetinib as monotherapy versus temozolomide in patients with advanced melanoma. Clin Cancer Res. 2012 Jan 15;18(2):555-67

30. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, Dummer R,  Garbe C, Testori A, Maio M, Hogg D, Lorigan P, Lebbe C, Jouary T, Schadendorf D,  Ribas A, O’Day SJ, Sosman JA, Kirkwood JM, Eggermont AM, Dreno B, Nolop K, Li J, Nelson B, Hou J, Lee RJ, Flaherty KT, McArthur GA; BRIM-3 Study Group. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):2507-16

31. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, Jouary T, Gutzmer R, Millward M, Rutkowski P, Blank CU, Miller WH Jr, Kaempgen E, Martín-Algarra S, Karaszewska B, Mauch C, Chiarion-Sileni V, Martin AM, Swann S, Haney P, Mirakhur B, Guckert ME, Goodman V, Chapman PB. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012 Jul 28;380(9839):358-65

32. Agarwala SS, Kirkwood JM, Gore M, Dreno B, Thatcher N, Czarnetski B, Atkins M, Buzaid A, Skarlos D, Rankin EM. Temozolomide for the treatment of brain metastases associated with metastatic melanoma: a phase II study. J Clin Oncol. 2004 Jun 1;22(11):2101-7

33. Long GV, Trefzer U, Davies MA, Kefford RF, Ascierto PA, Chapman PB, Puzanov I, Hauschild A, Robert C, Algazi A, Mortier L, Tawbi H, Wilhelm T, Zimmer L, Switzky J, Swann S, Martin AM, Guckert M, Goodman V, Streit M, Kirkwood JM, Schadendorf D. Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol.2012 Nov;13(11):1087-95

34. Larkin J, Del Vecchio M, Ascierto PA, Krajsova I, Schachter J, Neyns B, Espinosa E, Garbe C, Sileni VC, Gogas H, Miller WH Jr, Mandalà M, Hospers GA, Arance A, Queirolo P, Hauschild A, Brown MP, Mitchell L, Veronese L, Blank CU. Vemurafenib in patients with BRAF(V600) mutated metastatic melanoma: an open-label, multicentre, safety study. Lancet Oncol. 2014 Apr;15(4):436-44

35. Oberholzer PA, Kee D, Dziunycz P, Sucker A, Kamsukom N, Jones R, Roden C, Chalk CJ, Ardlie K, Palescandolo E, Piris A, MacConaill LE, Robert C, Hofbauer GF, McArthur GA, Schadendorf D, Garraway LA. RAS mutations are associated with the development of cutaneous squamous cell tumors in patients treated with RAF inhibitors. J Clin Oncol. 2012 Jan 20;30(3):316-21

36. Van Allen EM, Wagle N, Sucker A, Treacy DJ, Johannessen CM, Goetz EM, Place CS, Taylor-Weiner A, Whittaker S, Kryukov GV, Hodis E, Rosenberg M, McKenna A, Cibulskis K, Farlow D, Zimmer L, Hillen U, Gutzmer R, Goldinger SM, Ugurel S, Gogas HJ, Egberts F, Berking C, Trefzer U, Loquai C, Weide B, Hassel JC, Gabriel SB, Carter SL, Getz G, Garraway LA, Schadendorf D; Dermatologic Cooperative Oncology Group of Germany (DeCOG). The genetic landscape of clinical resistance to RAF inhibition in metastatic melanoma. Cancer Discov. 2014 Jan;4(1):94-109.

37. Turajlic S, Furney SJ, Stamp G, Rana S, Ricken G, Oduko Y, Saturno G, Springer C, Hayes A, Gore M, Larkin J, Marais R. Whole-genome sequencing reveals complex mechanisms of intrinsic resistance to BRAF inhibition. Ann Oncol. 2014 Mar 26

38. Villanueva J, Vultur A, Lee JT, Somasundaram R, Fukunaga-Kalabis M, Cipolla AK, Wubbenhorst B, Xu X, Gimotty PA, Kee D, Santiago-Walker AE, Letrero R, D’Andrea K, Pushparajan A, Hayden JE, Brown KD, Laquerre S, McArthur GA, Sosman JA, Nathanson KL, Herlyn M. Acquired resistance to BRAF inhibitors mediated by a RAF kinase switch in melanoma can be overcome by cotargeting MEK and IGF-1R/PI3K. Cancer Cell. 2010 Dec 14;18(6):683-95

39.  Poulikakos PI, Persaud Y, Janakiraman M, Kong X, Ng C, Moriceau G, Shi H, Atefi M, Titz B, Gabay MT, Salton M, Dahlman KB, Tadi M, Wargo JA, Flaherty KT, Kelley MC, Misteli T, Chapman PB, Sosman JA, Graeber TG, Ribas A, Lo RS, Rosen N, Solit DB. RAF inhibitor resistance is mediated by dimerization of aberrantly spliced BRAF(V600E). Nature. 2011 Nov 23;480(7377):387-90

40. Nazarian R, Shi H, Wang Q, Kong X, Koya RC, Lee H, Chen Z, Lee MK, Attar N, Sazegar H, Chodon T, Nelson SF, McArthur G, Sosman JA, Ribas A, Lo RS. Melanomas acquire resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation. Nature. 2010 Dec 16;468(7326):973-7

41. Johannessen CM, Boehm JS, Kim SY, Thomas SR, Wardwell L, Johnson LA, Emery CM,

Stransky N, Cogdill AP, Barretina J, Caponigro G, Hieronymus H, Murray RR, Salehi-Ashtiani K, Hill DE, Vidal M, Zhao JJ, Yang X, Alkan O, Kim S, Harris JL, Wilson CJ, Myer VE, Finan PM, Root DE, Roberts TM, Golub T, Flaherty KT, Dummer R, Weber BL, Sellers WR, Schlegel R, Wargo JA, Hahn WC, Garraway LA. COT drives resistance to RAF inhibition through MAP kinase pathway reactivation. Nature. 2010 Dec 16;468(7326):968-72

42. Flaherty KT, Robert C, Hersey P, Nathan P, Garbe C, Milhem M, Demidov LV,Hassel JC, Rutkowski P, Mohr P, Dummer R, Trefzer U, Larkin JM, Utikal J, Dreno B, Nyakas M, Middleton MR, Becker JC, Casey M, Sherman LJ, Wu FS, Ouellet D, Martin AM, Patel K, Schadendorf D; METRIC Study Group. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2012 Jul 12;367(2):107-14

43. Flaherty KT, Infante JR, Daud A, Gonzalez R, Kefford RF, Sosman J, Hamid O, Schuchter L, Cebon J, Ibrahim N, Kudchadkar R, Burris HA 3rd, Falchook G, Algazi A, Lewis K, Long GV, Puzanov I, Lebowitz P, Singh A, Little S, Sun P, Allred A, Ouellet D, Kim KB, Patel K, Weber J. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med. 2012 Nov;367(18):1694-703

44. Topalian SL, Sznol M, McDermott DF, Kluger HM, Carvajal RD, Sharfman WH, Brahmer JR, Lawrence DP, Atkins MB, Powderly JD, Leming PD, Lipson EJ, Puzanov I, Smith DC, Taube JM, Wigginton JM, Kollia GD, Gupta A, Pardoll DM, Sosman JA, Hodi FS. Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab. J Clin Oncol. 2014 Apr 1;32(10):1020-30

45.  Hamid O, Robert C, Daud A, Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, Wolchok JD, Hersey P, Joseph RW, Weber JS, Dronca R, Gangadhar TC, Patnaik A, Zarour H, Joshua AM, Gergich K, Elassaiss-Schaap J, Algazi A, Mateus C, Boasberg P, Tumeh PC, Chmielowski B, Ebbinghaus SW, Li XN, Kang SP, Ribas A. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):134-44

Αφήστε μια απάντηση

Η ηλ. διεύθυνση σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *

Newsletter

footer

Όροι Χρήσης

Κλινικές μελέτες ΕΟΠΕ

copyrights HTML