Log In
01/08/2014

Highlights from ASCO 2014 – Breast Cancer

asco1Ίσως το σημαντικότερο συνέδριο ογκολογίας σε παγκόσμιο επίπεδο να είναι στις ημέρες μας το ASCO Annual Meeting που διοργανώνεται μία φορά ετησίως στο Σικάγο στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής. Η θεματολογία του είναι πάντα εμπεριστατωμένη και σηματοδοτεί για αρκετό καιρό τις εξελίξεις, καθορίζοντας τις καινούριες θεραπευτικές επιλογές στην καθημερινή κλινική πράξη. Στο άρθρο αυτό γίνεται επιλογή και σχολιασμός μερικών νέων δεδομένων για τον καρκίνο του μαστού μέσα από μία σειρά μελετών που τα αποτελέσματά τους “ακούστηκαν” εκεί για πρώτη φορά.

φωτογραφία

Από τον Νικολάου Μιχαήλ
Ειδ/νο Παθολογικής Ογκολογίας ΠΓΝΛ
Υπεύθυνο επικοινωνίας ΟΝΕΟ

1. Η προσθήκη του Lapatinib στο Trastuzumab για την επικουρική θεραπεία του πρώιμου σταδίου, του HER-2 θετικού καρκίνου του μαστού δεν κατάφερε να μειώσει τον κίνδυνο υποτροπής της νόσου, σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης φάσης 3 με το όνομα ALTTO που ανακοινώθηκε στο ASCO Annual Meeting 2014. Στη μελέτη αυτή πήραν μέρος 8.381 γυναίκες από 44 χώρες. Για τους σκοπούς της μελέτης χωρίστηκαν σε τέσσερεις ομάδες. Η πρώτη ομάδα (2.097 ασθενείς) έλαβε το Trastuzumab μαζί με την επικουρική ΧΜΘ. Η δεύτερη ομάδα (2.100 ασθενείς) έλαβε το Lapatinib μαζί με την επικουρική ΧΜΘ. Η τρίτη ομάδα (2.091 ασθενείς) έλαβε διαδοχικά πρώτα το Trastuzumab και μετά το Lapatinib μαζί με την επικουρική ΧΜΘ και τέλος η τέταρτη ομάδα (2.093 ασθενείς) έλαβε ταυτόχρονα το Trastuzumab και το Lapatinib μαζί με την επικουρική ΧΜΘ. Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης των ασθενών ήταν τα 4,5 χρόνια. Στις γυναίκες της 4ης ομάδας βρέθηκε ελαφρώς αυξημένο το διάστημα ελεύθερο νόσου (Disease Free Survival) αλλά όχι στατιστικά σημαντικό, ενώ στην 3η ομάδα δεν υπήρχε αύξηση του DFS. Στην 4ετία το DFS μόνο με Trastuzumab ήταν 86%, με ταυτόχρονη χρήση Trastuzumab και Lapatinib ήταν 88%, ενώ με διαδοχική χρήση Trastuzumab και μετά Lapatinib ήταν 87%. Μία πολύ μικρή υπεροχή στο συνδυασμό (χωρίς στατιστική σημαντικότητα) φαίνεται να είχαν οι ασθενείς με αρνητικούς ορμονικούς υποδοχείς (ER-,PR-,HER2+). Οι παρενέργειες που παρατηρήθηκαν όπως η διάρροια, το δερματικό εξάνθημα και η ηπατοτοξικότητα ήταν εντονότερες στο σκέλος του συνδυασμού. Το 95% έλαβε επικουρική ΧΜΘ με ανθρακυκλίνη ενώ λιγότερο από το 1% εμφάνισε καρδιακή ανεπάρκεια.

Στη μελέτη NeoALTTO (neoadjuvant therapy) είχε φανεί ότι η χρήση του διπλού αποκλεισμού του υποδοχέα του HER2neu αυξάνει την πλήρη παθολοανατομική ανταπόκριση (pCR – Pathological Complete Response) και με αυτό ως δεδομένο οι ερευνητές ανέμεναν να είναι θετικά τα αποτελέσματα της μελέτης ALTTO. Ωστόσο ο συνδυασμός αυτός δεν φάνηκε τελικά να έχει όφελος στο κομμάτι της επικουρικής θεραπείας (Adjuvant Setting).

2. Οι γυναίκες με καρκίνο του μαστού και οστικές μεταστάσεις που συμπληρώνουν ένα  χρόνο από τη μηνιαία θεραπεία συντήρησης με Ζολεδρονικό Οξύ μπορούν να το περιορίσουν σε τριμηνιαία θεραπεία χωρίς να διακυβεύεται η ασφάλεια ή το όφελος, σύμφωνα με τα αποτελέσματα μίας τυχαιοποιημένης φάσης 3 μελέτης που παρουσιάστηκε στο ASCO. Η προσθήκη των Διφωσφονικών φαρμάκων, όπως του Ζολεδρονικού Οξέως, έχει βελτιώσει την ποιότητα ζωής των ασθενών με οστικές μεταστάσεις, απομακρύνοντας την πιθανότητα εμφάνισης σκελετικού συμβάματος. Η μακροχρόνια θεραπεία ενείχε τον κίνδυνο σοβαρών παρενεργειών, όπως της άσηπτης οστικής νέκρωσης της κάτω γνάθου, την υπασβεστιαιμία και την επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας. Η τριμηνιαία θεραπεία μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο των σοβαρών παρενεργειών καθώς και να προσδώσει πρόσθετα οφέλη, όπως τη μείωση της ταλαιπωρίας των ασθενών και την ελάττωση του κόστους. Η διπλή, τυφλή, πολυκεντρική μελέτη με το όνομα OPTIMIZE-2 συμπεριέλαβε 403 γυναίκες με οστικές μεταστάσεις από καρκίνο του μαστού που είχαν ήδη λάβει για ένα έτος μηνιαία θεραπεία με Ζολεδρονικό Οξύ. Οι μισές από τις γυναίκες τυχαιοποιήθηκαν να συνεχίσουν μηνιαία Ζολεδρονικό Οξύ για ακόμη ένα έτος, ενώ οι υπόλοιπες λάμβαναν Ζολεδρονικό Οξύ κάθε 3 μήνες.

Τα σκελετικά συμβάματα στο σκέλος της μηνιαίας θεραπείας ήταν στο 22% ενώ σε εκείνους που αντιμετωπίζονταν κάθε 3 μήνες 23,2%. Η διαφορά αυτή θεωρήθηκε στατιστικά μη σημαντική αποδεικνύοντας ότι η λιγότερο συχνή θεραπευτική αγωγή είναι απόλυτα ασφαλής και θεμιτή.

3. Οι προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ορμονο-ευαίσθητο (ER+) καρκίνο του μαστού, πρώιμου σταδίου, εμφάνισαν μειωμένο κίνδυνο υποτροπής της νόσου, όταν έλαβαν για επικουρική θεραπεία Εξεμεστάνη σε σύγκριση με την Ταμοξιφαίνη, μετά από καταστολή της ωοθηκικής λειτουργίας, σύμφωνα με τα αποτελέσματα μιας συγκεντρωτικής ανάλυσης δύο ​​μελετών φάσης 3 που παρουσιάστηκαν στο ASCO. Για τις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, οι μελέτες δεκαπέντε ετών, έχουν αποδείξει ότι η χρήση των Αναστολέων Αρωματάσης για πέντε χρόνια είναι περισσότερο αποτελεσματική από τη χρήση για πέντε χρόνια Ταμοξιφαίνης. Η εν λόγω θεραπεία δεν ήταν διαθέσιμη για προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, επειδή οι αναστολείς της Αρωματάσης απαιτούν χαμηλά επίπεδα οιστρογόνων, που συμβαίνουν μετά την εμμηνόπαυση. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί σε νεαρές γυναίκες με την καταστολή των ωοθηκών. Στις δύο μελέτες, TEXT και SOFT, αξιολογήθηκαν τα στοιχεία από 4.690 γυναίκες που είχαν μέσο όρο ηλικίας τα 43 έτη. Το 42% των γυναικών που έλαβαν μέρος είχαν θετικούς μασχαλιαίους λεμφαδένες και το 36% είχαν διάμετρο όγκου μεγαλύτερη από 2 cm. Οι γυναίκες έλαβαν για πέντε χρόνια Εξεμεστάνη ή Ταμοξιφαίνη μετά από καταστολή της ωοθηκικής λειτουργίας (και χημειοθεραπεία αν το απαιτούσε το στάδιο της νόσου τους). Η καταστολή της ωοθηκικής λειτουργίας επετεύχθη είτε με τη χρήση του φαρμάκου Triptorelin για πέντε χρόνια, είτε με την πραγματοποίηση ωοθηκεκτομής ή με τη χορήγηση ακτινοβολίας στις ωοθήκες.

Το 5-ετές διάστημα ελεύθερο νόσου (DFS) (91,1% έναντι 87,3%) και η πιθανότητα εμφάνισης απομακρυσμένης υποτροπής (92,8% έναντι 88,8%) βελτιώθηκε σημαντικά μεταξύ των ασθενών που έλαβαν καταστολή των ωοθηκών και Εξεμεστάνη σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν Ταμοξιφαίνη, ωστόσο, οι ασθενείς που έλαβαν Εξεμεστάνη δεν επιδεικνύουν ανώτερη πενταετή συνολική επιβίωση (OS) (95,9% έναντι 96,9%).

Η συγκεκριμένη μελέτη χρειάζεται ευρύτερη ανάλυση λαμβάνοντας υπόψη ότι υπάρχουν ήδη με έγκριση (NCCN Guidelines) και θετικά αποτελέσματα, μελέτες για δεκαετή χρήση της ορμονοθεραπείας (Α. 10 χρόνια Ταμοξιφαίνη: ATLAS & aTTom study και Β. 5 χρόνια Ταμοξιφαίνη και μετά αλλαγή για 5 ακόμη χρόνια με Αναστολέα Αρωματάσης: MA 17 study). Επίσης δεν θα πρέπει να αγνοήσουμε το γεγονός του κόστους αφού το σκέλος της Εξεμεστάνης στοιχίζει περίπου 67€ έναντι 5€ που στοιχίζει η Ταμοξιφαίνη συν το κόστος της καταστολής της ωοθηκικής λειτουργίας (με Triptorelin) περίπου 120€ το μήνα (για πέντε χρόνια) καθώς και το κόστος της ενδεχόμενης θεραπείας για την αποφυγή δημιουργίας οστεοπόρωσης… και ο λογαριασμός μεγαλώνει.

4. Μεγάλα ποσοστά πλήρης παθολογικής ανταπόκρισης (pCR) επιτεύχθηκαν σε ασθενείς με HER2 + (θετικό) καρκίνο του μαστού με τη χρήση του Bevacizumab και του Trastuzumab σε νεο-επικουρική θεραπεία. Τόσο τα προκλινικά όσο και τα κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ένα συνεργικό αποτέλεσμα που φτάνει περίπου το 50% (pCR). Στο συμπέρασμα αυτό καταλήγει μία Γαλλική μελέτη φάσεως 2 με το όνομα AVATAXHER. Οι ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη ήταν γυναίκες ηλικίας από 18 ετών και άνω, είχαν πρώιμο στάδιο HER2 + καρκίνο του μαστού (Τ2/Τ3), και ήταν επιλέξιμες για νεο-επικουρική θεραπεία. Στη συγκεκριμένη μελέτη η αξιολόγηση της ανταπόκρισης γινόταν με βάση το PET/CT και αξιολογούνταν η μεταβολή στην τιμή του SUV (με τα κριτήρια του Chevallier). Ο βασικός σχεδιασμός της μελέτης είχε την έναρξη με Trastuzumab δύο κύκλους και Trastuzumab με Docetaxel ένα κύκλο. Σε ανταπόκριση με μεταβολή στην τιμή SUV του επαναληπτικού PET/CT πάνω από 70% οι ασθενείς λάμβαναν τέσσερεις ακόμη κύκλους με  Trastuzumab / Docetaxel, γινόταν η εκτίμηση της ανταπόκρισης και αφού λάμβανε ένα κύκλο ακόμη μόνο με Trastuzumab οδηγούνταν προς χειρουργείο. Αυτό ήταν το πρότυπο σκέλος. Σε αυτό συμμετείχαν 69 ασθενείς και επετεύχθησαν 37 pCR (53,6%). Σε ανταπόκριση με μεταβολή στην τιμή SUV του επαναληπτικού PET/CT κάτω από 70% οι ασθενείς χωρίζονταν σε δύο σκέλη. Το πρώτο σκέλος (Α) λάμβανε τέσσερεις κύκλους με Bevacizumab,  Trastuzumab και Docetaxel ενώ το δεύτερο σκέλος (Β) λάμβανε τέσσερεις κύκλους με Trastuzumab και Docetaxel (όπως και το πρότυπο σκέλος). Η αναλογία στο σκέλος (Α) προς (Β) ήταν 2:1 και στο (Α) σκέλος συμμετείχαν 48 ασθενείς με pCR στους 21 (43,8%) ενώ στο σκέλος (Β)  συμμετείχαν 25 ασθενείς με pCR στους 6 (24,0%). Και τα δύο σκέλη (Α+Β) αφού ελάμβαναν ένα κύκλο ακόμη μόνο με Trastuzumab, οδηγούνταν προς χειρουργείο. Η μελέτη κατέληγε στο συμπέρασμα ότι η προσθήκη του Bevacizumab στο Trastuzumab / Docetaxel αύξησε το ποσοστό pCR με αποδεκτή τοξικότητα σε ασθενείς με χαμηλή πιθανότητα για την επίτευξη pCR. Ωστόσο η μελέτη ήταν φάσης 2 και χρειάζονται περισσότερα δεδομένα για να αποτελέσει μία εγκεκριμένη επιλογή για νεο-επικουρική θεραπεία η προσθήκη του Bevacizumab.

Αντιθέτως  η προσθήκη του Bevacizumab στην επικουρική χημειοθεραπεία δεν βελτίωσε τα αποτελέσματα της επιβίωσης σε ασθενείς με καρκίνο μαστού  HER2- (αρνητικό), σύμφωνα με τα τελικά αποτελέσματα της E5103 μελέτης της ECOG. Στο παρελθόν το Bevacizumab είχε καταφέρει να βελτιώσει την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), αλλά όχι τη συνολική επιβίωση (OS), στο μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Η ECOG – E5103 ήταν μια μεγάλη μελέτη φάσεως 3 που περιελάμβανε 4.994 ασθενείς με καρκίνο του μαστού HER2- (αρνητικό). Η μέση ηλικία των ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη ήταν 52 χρονών. Το 64% είχαν θετικούς υποδοχείς οιστρογόνων, και το 26% είχαν νόσο Ν0 (αρνητικούς λεμφαδένες). Όλοι οι συμμετέχοντες έλαβαν Doxorubicin και Κυκλοφωσφαμίδη ακολουθούμενη από εβδομαδιαία Πακλιταξέλη, και τυχαιοποιήθηκαν σε ένα από τα τρία σκέλη με αναλογία 1:2:2. Οι ασθενείς στο σκέλος (Α) της μελέτης έλαβαν εικονικό φάρμακο (Placebo), οι ασθενείς στο σκέλος (Β) έλαβαν Bevacizumab κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας, και οι ασθενείς στο σκέλος (C) έλαβαν Bevacizumab κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας ακολουθούμενη από μονοθεραπεία με Bevacizumab για 10 κύκλους. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το διάστημα ελεύθερο επανεμφάνισης της νόσου Invasive Disease-Free Survival (IDFS). Μετά από μια μέση περίοδο παρακολούθησης 47,5 μηνών υπήρχαν 430 (IDFS) εκδηλώσεις στο σκέλος (C) και (Α), δίδοντας ένα 5-ετές ποσοστό (IDFS) του 80% για το σκέλος (C) και 77% για το σκέλος (Α). Η αναλογία κινδύνου (HR) για (IDFS) στο σκέλος (C) σε σύγκριση με το σκέλος (Α) ήταν 0,87 (p = 0,17). Ομοίως, η συνολική επιβίωση (OS) ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο σκελών, με HR 0,89 (p = 0,41). Σε μετα-αναλύσεις που έγιναν δεν φάνηκε να υπάρχουν συγκεκριμένες υποομάδες που να ευνοήθηκαν περισσότερο από το Bevacizumab. Δεν υπήρχαν μη αναμενόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που να παρατηρήθηκαν στη μελέτη. Grade 3 υπέρταση παρουσιάστηκε πιο συχνά στο σκέλος του Bevacizumab, και η συχνότητα της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας στους 15 μήνες ήταν 1,0% στο σκέλος (Α) του εικονικού φαρμάκου,  1,9% στο σκέλος (Β) και 3,0% στο σκέλος (C).

Φαίνεται λοιπών πως κάπως έτσι, κλείνει μάλλον, το κεφάλαιο του Bevacizumab στο κομμάτι της επικουρικής θεραπείας αφού και δύο προηγούμενες μελέτες, η BEATRICE (triple-negative) και η BETH (HER2 Positive), δεν κατάφεραν να δώσουν όφελος στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού.

5. Η παχυσαρκία συμβάλει στην αυξημένη θνησιμότητα των προεμμηνοπαυσιακών γυναικών με πρώιμο ορμονο-ευαίσθητο (ER+) καρκίνο του μαστού. Τα αποτελέσματα αυτά δεν φαίνεται να επιβεβαιώνονται σε γυναίκες με ER-,PR- (αρνητικό) καθώς και σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με πρώιμο ορμονο-ευαίσθητο καρκίνο του μαστού. Από την εν λόγω μελέτη προκύπτει το συμπέρασμα πως η παχυσαρκία αποτελεί αρνητικό προγνωστικό παράγοντα σε προ και περί εμμηνοπαυσιακές γυναίκες με πρώιμο ορμονο-ευαίσθητο καρκίνο μαστού αφού αυξάνει τον κίνδυνο επανεμφάνισης καρκίνου του μαστού κατά 1/3 κατά τη διάρκεια των 10 επόμενων ετών. Σε αυτό το συμπέρασμα οδηγήθηκαν οι επιστήμονες από το University of Oxford (U.K) μετά από μελέτη μετα-ανάλυσης 80.000 προφίλ γυναικών με πρώιμο καρκίνο του μαστού και με δεδομένα από 70 κλινικές μελέτες. Έτσι, προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με πρώιμο ορμονο-ευαίσθητο καρκίνο και με BMI ≥ 30kg/m² έχουν 21,5% στην δεκαετία πιθανότητα επανεμφάνισης ενώ κατ’ αναλογία με BMI από 20 έως 25kg/m² έχουν 16,6% για το ίδιο χρονικό διάστημα. Η ηλικία ήταν ανεξάρτητος παράγοντας και το είδος της θεραπείας δεν επηρέασε την αναλογία του ποσοστού θνησιμότητας. Ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο εμφάνισαν οι ορμονο-ευαίσθητες μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες αλλά με BMI ˃ 40kg/m².

Ακόμη μία, από τις πολλές πλέον μελέτες που υπάρχουν στον ευρύτερο χώρο της ιατρικής και ενοχοποιούν την παχυσαρκία για πλείστα κακών. Ωστόσο και αυτή έχει την αξία της, καθώς οι νέες παχύσαρκες γυναίκες με ορμονο-ευαίσθητο (ER+) καρκίνο του μαστού, θα πρέπει να ενημερώνονται πως μέρος της θεραπείας τους αποτελεί και η προσαρμογή τόσο σε ένα πιο υγιεινό τρόπο ζωής όσο και στον αυστηρό έλεγχο του σωματικού τους βάρους.

dbt6. Η 3-D απεικόνιση του μαστού με την μέθοδο Tomosynthesis, αυξάνει την επιτυχή εκτομή του καρκίνου και την πρώιμη ανίχνευση αυτού έναντι της 2-D απεικόνισης. Πρόκειται για μία αναδρομική μελέτη που ολοκληρώθηκε με την συμμετοχή 13 κέντρων. Η ανάλυση συμπεριελάμβανε την ανασκόπηση 454.850 εξετάσεων εκ των οποίων οι 281.187 πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση της ψηφιακής μαστογραφίας και 173.663 με ψηφιακή μαστογραφία και Tomosynthesis. Από τις 454.850 εξετάσεις, με καρκίνο διαγνώστηκαν 2.157. Από αυτές οι 1.207 με ψηφιακή μαστογραφία και οι 950 με ψηφιακή μαστογραφία και Tomosynthesis. Η θετική προγνωστική αξία της 3-D απεικόνισης είναι σημαντική σε σχέση με την 2-D απεικόνιση αφού αυξήθηκε από το 4,3% στο 6,4% ενώ με την προσθήκη βιοψίας και στις δύο μεθόδους το ποσοστό αυξήθηκε από 24,2% σε 29,2%. Η μελέτη ωστόσο δεν αξιολογούσε τις κλινικές εκβάσεις των ασθενών οπότε δεν γνωρίζουμε αν οι αύξηση του ποσοστού της πρώιμης ανίχνευσης του καρκίνου αποτελεί κέρδος στην επιβίωση και δεν είναι ακόμη γνωστό αν θα πρέπει ο συνδυασμός να αντικαταστήσει την καθιερωμένη πλέον ψηφιακή μαστογραφία.

 

Νικολάου Μιχαήλ

Ειδ/νος Παθολογικής Ογκολογίας ΠΓΝΛ

Υπεύθυνος επικοινωνίας ΟΝΕΟ

 

 

 

 

 

 

Αφήστε μια απάντηση

Η ηλ. διεύθυνση σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *

Newsletter

footer

Όροι Χρήσης

Κλινικές μελέτες ΕΟΠΕ

copyrights HTML