Focus στον Καρκίνο Νεφρού, Όρχεως και την Γηριατρική Ογκολογία- Γηριατρική Ογκολογία

Γηριατρική Ογκολογία

Αθανάσιος Καραμπεάζης

Επίατρος

Παθολόγος-Ογκολόγος

417 Νοσηλευτικό Ίδρυμα Μετοχικού Στρατού, Αθήνα

Ο καρκίνος είναι νόσος της προχωρημένης ηλικίας. Περισσότερο από το 50% των νέων διαγνώσεων αφορά ασθενείς άνω των 65 ετών ενώ αποτελεί τη δεύτερη σε συχνότητα αιτία θανάτου σε αυτή την ηλικιακή ομάδα [1]. Ο πληθυσμός της Ελλάδας  γηράσκει. Με την αναμενόμενη αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης, οι ηλικιωμένοι άνω των 65 ετών που το 2008 αντιστοιχούσαν στο 19% του πληθυσμού, το 2035 αναμένεται να αντιστοιχούν στο 26,3% και το 2060 στο 31,7% του πληθυσμού [2]. Παρά τη μεγάλη επίπτωση του καρκίνου στον γηράσκοντα πληθυσμό, οι ηλικιωμένοι ασθενείς υπο-αντιπροσωπεύονται στις κλινικές μελέτες οι οποίες δοκιμάζουν νέες αντινεοπλασματικές θεραπείες [3], με αποτέλεσμα συχνά να υποθεραπεύονται, ή να λαμβάνουν θεραπείες οι οποίες δεν έχουν δοκιμαστεί στα πλαίσια κλινικών δοκιμών.

Η διαδικασία της γήρανσης είναι εξατομικευμένη και συνοδεύεται από φυσιολογικές μεταβολές και από έκπτωση της λειτουργίας οργάνων, οι οποίες επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική πολλών φαρμάκων, την ανοχή στη θεραπεία και την αποτελεσματικότητα αυτής. Σε πρακτικό επίπεδο, μπορούν να αναγνωριστούν τρία μοντέλα γήρανσης: περίπου 10-15% των ηλικιωμένων γερνά χωρίς για να παρουσιάσει σημαντικές ασθένειες, διατηρούμενοι σε άριστη γενική κατάσταση (αποκαλούμενοι «ικανοί» ή «fit») ενώ αντίθετα άλλοι παρουσιάζουν πολλαπλές παθολογίες με έντονη εξασθένηση των λειτουργιών και είναι επομένως εξαιρετικά αδύναμοι («εύθραυστοι» ή “frail”). Υπάρχει τέλος η ενδιάμεση ομάδα, με τα περισσότερα άτομα, που δεν είναι ούτε “fit” ούτε “frail”, αλλά παρουσιάζουν μέτριας βαρύτητας προβλήματα και άλλοτε άλλη λειτουργική επιβάρυνση («ευαίσθητοι» ή «vulnerable») [4].

Όταν ο ογκολόγος καλείται να λάβει θεραπευτικές αποφάσεις για ένα γηριατρικό ασθενή, πρέπει να αξιολογήσει όχι μόνο τη νεοπλασία (ιστολογία-στάδιο) αλλά και τη συνολική κατάσταση (ιατρική-κοινωνική) του ηλικιωμένου

Σκόπος της συγκεκριμένης ανασκόπησης είναι να παρουσιάσει βασικά στοιχεία της γηριατρικής ογκολογίας, με αναφορά στην επίπτωση των κακοήθων νοσημάτων, στις ιδιαιτερότητες των ηλικιωμένων ασθενών και τη γηριατρική αξιολόγηση καθώς και στις αρχές θεραπείας των ασθενών αυτών.

ΚΑΘΟΡΙΣΜΟΣ «ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΩΝ»

Το «χρονικό» σημείο μετά το οποίο κάποιος ασθενής χαρακτηρίζεται «ηλικιωμένος» δεν είναι καθορισμένο με σαφήνεια. Η γήρανση είναι μια ιδιαίτερα εξατομικευμένη διαδικασία και οι αλλαγές που περιλαμβάνονται σε αυτή δεν μπορούν να προβλεφθούν με ακρίβεια με βάση μόνο τη χρονολογική ηλικία, που συχνά δεν αντιστοιχεί στην πραγματική κατάσταση του ηλικιωμένου η οποία αντανακλά τη βιολογική ηλικία (κατάσταση υγείας, χρόνιες παθήσεις, ικανότητα αντοχής στο stress κ.α.) [4]. Κατά συνέπεια, είναι σαφής η ανάγκη για την ανάπτυξη «εργαλείων» τα οποία θα αξιολογούν έναν ασθενή με βάση τη «λειτουργική» παρά τη χρονολογική του ηλικία. Η ηλικία στην οποία ένας ασθενής θεωρείται ηλικιωμένος ποικίλλει στη βιβλιογραφία. Στη γηριατρική χρησιμοποιείται συχνά το όριο των 65 ετών, ενώ στην ογκολογία εμφανίζεται συχνά το όριο των 70 ετών. Υπάρχουν στοιχεία τα οποία υποστηρίζουν ότι μετά τα 70 έτη παρατηρείται μια αυξανόμενη επίπτωση βιολογικών αλλαγών πού σχετίζονται με  την ηλικία, οι οποίες αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης τοξικότητας από την αντινεοπλασματική θεραπεία και έτσι συνήθως στις ογκολογικές κλινικές μελέτες χρησιμοποιείται αυτό το όριο.

ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΣΤΟΥΣ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΥΣ

Η ηλικία αντιπροσωπεύει τον κύριο παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση των περισσότερων νεοπλασιών. Αυτό ενδεχομένως οφείλεται στην παρατεταμένη και αθροιστική έκθεση σε καρκινογόνους παράγοντες κατά τη διάρκεια της ζωής, σε συνδυασμό με μια μείωση της ανοσολογικής λειτουργίας και μια αυξανόμενη γενετική αστάθεια [1,6].            Η επίπτωση του καρκίνου αυξάνεται με την ηλικία, φθάνοντας στην κορυφή γύρω στα 80 έτη με το 60% περίπου των νέων διαγνώσεων και το 70% της θνησιμότητας από καρκίνο να αφορά ασθενείς άνω των 65 ετών [7,8].

Η φυσική ιστορία και η πρόγνωση των νεοπλασματικών νοσημάτων συχνά διαφέρει στους ηλικιωμένους, ωστόσο επηρεάζεται σε πολύ μεγαλύτερο βαθμό από τα τυπικά χαρακτηριστικά του όγκου (στάδιο, έκταση, διαφοροποίηση), παρά από την ηλικία αυτή καθ’ εαυτή. Η προχωρημένη ηλικία επιδεινώνει την πρόγνωση ορισμένων συμπαγών και αιματολογικών νεοπλασιών. Αυτή η αρνητική προγνωστική σημασία  της ηλικίας έχει συσχετιστεί με παράγοντες όπως η βιολογική συμπεριφορά του όγκου (π.χ. οξείες λευχαιμίες και εγκεφαλικοί όγκοι), η αποδυνάμωση του ανοσοποιητικού συστήματος, η προοδευτική μείωση της  λειτουργικότητας των οργάνων και των συστημάτων και η μεγαλύτερη τοξικότητα της χημειοθεραπείας και της ακτινοθεραπείας.

Στο μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα [9] και στο μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου [10], η ηλικία δε φαίνεται να αποτελεί ανεξάρτητο αρνητικό προγνωστικό παράγοντα για την επιβίωση. Στην περίπτωση του καρκίνου του μαστού, αντίθετα, η προχωρημένη ηλικία συσχετίζεται με ευνοϊκότερη βιολογία του όγκου (η συχνότητα καλά διαφοροποιημένων όγκων, όγκων με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς και HER-2 αρνητικών όγκων είναι υψηλότερη στους ηλικιωμένους) [11,12].

Παράγοντες που επηρεάζουν την πρόγνωση ανεξάρτητα από την βιολογική συμπεριφορά της ασθένειας είναι η καθυστέρηση στη διάγνωση και η υποθεραπεία, λόγω  δυσκολίας στη μετακίνηση, περιορισμένων οικονομικών πόρων καθώς και της απροθυμίας των ιατρών να παρέχουν εντατικές, και ενδεχομένως περισσότερο τοξικές, θεραπείες στους ηλικιωμένους ασθενείς.

ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΙ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ

Έχει συχνά επισημανθεί η χαμηλή συμμετοχή των ηλικιωμένων σε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες [3] η οποία οφείλεται εν μέρει σε οικονομικούς και κοινωνικούς περιορισμούς (δυσκολία μετακίνησης, μικρό εισόδημα, έλλειψη βοήθειας-συμπαράστασης, ανεπαρκής πληροφόρηση), αλλά και στην απροθυμία των ιατρών να εντάξουν στις μελέτες ηλικιωμένους ασθενείς για τον κίνδυνο μεγαλύτερης τοξικότητας και μικρότερης εφαρμογής-αποδοχής της προτεινόμενης ερευνητικής θεραπείας [13-15]. Η υπο-αντιπροσώπευση αυτή καθιστά επισφαλή τη γενίκευση των συμπερασμάτων που προκύπτουν από τις μελέτες αυτές για το σύνολο των ηλικιωμένων ασθενών. Για αυτό επιστημονικές οργανώσεις, όπως η EORTC [16] και το NCI, ενθαρρύνουν την ένταξη ηλικιωμένων ασθενών στις κλινικές μελέτες, αποτρέποντας τον καθορισμό ανώτερων ορίων ηλικίας στα κριτήρια ένταξης και τονίζοντας την ανάγκη σχεδιασμού κλινικών μελετών ειδικά για τους ηλικιωμένους ογκολογικούς ασθενείς.

ΓΗΡΙΑΤΡΙΚΗ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΣΤΗΝ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ

Η διαδικασία της γήρανσης είναι εξατομικευμένη και μεταξύ ατόμων της ίδιας ηλικίας, υπάρχει ευρεία ετερογένεια στη «βιολογική» ηλικία, που καθορίζεται απο τη λειτουργία οργάνων και συστημάτων, τα συνοδά νοσήματα και τις ιδιαιτερότητες του κάθε ηλικιωμένου. Η Πολυδύναμη Γηριατρική Αξιολόγηση (ΠΓΑ) (αναφερόμενη ως comprehensive or multivariate geriatric assessment στη διεθνή βιβλιογραφία) [4,5,16-18] είναι μια διαδικασία που αναπτύχθηκε για την αξιολόγηση των ηλικιωμένων ασθενών και αποτελείται από ερωτηματολόγια και δοκιμασίες που αξιολογούν πολύπλευρα τη γενική κατάσταση του ηλικιωμένου (λειτουργική, συναισθηματική και γνωστική κατάσταση, συνοδά νοσήματα, θρέψη, πολυφαρμακία, γηριατρικά σύνδρομα, οικογενειακή και κοινωνικο-οικονομική κατάσταση), καταλήγοντας σε μια ολοκληρωμένη αξιολόγηση που μπορεί να επηρεάσει και να καθοδηγήσει τη θεραπευτική αντιμετώπιση (Πίνακας 1).

Παράμετροι της ΠΓΑ

Λειτουργική κατάσταση

Για την εκτίμηση της λειτουργικής κατάστασης στην ογκολογία συνήθως χρησιμοποιούνται η κλίμακα Karnofsky και η ECOG performance status (ΡS). Για την εκτίμηση της λειτουργικής αυτονομίας των ηλικιωμένων στη γηριατρική ογκολογία χρησιμοποιούνται ευρέως δύο ειδικά σχεδιασμένα εργαλεία. Η κλίμακα ADL (Activities of Daily Living) [19] που αξιολογεί την ικανότητα διενέργειας 6 βασικών δραστηριοτήτων της καθημερινής ζωής του ηλικιωμένου (όπως ικανότητα να πλυθεί, ντυθεί, μετακινηθεί, πάει στην τουαλέτα και να τραφεί χωρίς βοήθεια) και η κλίμακα IADL (Instrumental Activities of Daily Living) [20] που αξιολογεί 8 δραστηριότητες της καθημερινής ζωής που απαιτούν τη χρήση οργάνων και μέσων (όπως διαχείρηση χρημάτων, χρήση τηλεφώνου και μέσων μεταφοράς, καθαριότητα σπιτιού και σωστή λήψη φαρμάκων).

Συνοδά νοσήματα

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς πάσχουν συχνά από πολλαπλές ασθένειες για τις οποίες έχουν ανάγκη ειδικής θεραπείας. H υψηλή επίπτωση και η βαρύτητα των συνοδών νοσημάτων μπορούν να επηρεάσουν την συνολική πρόγνωση, ξεπερνώντας κάποιες φορές σε προγνωστική αξία το στάδιο της νεοπλασίας, ενώ σχετίζονται και με αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας από τη χημειοθεραπεία.

Τα εργαλεία που χρησιμοποιούνται πιο συχνά για την εκτίμηση της συνοδού νοσηρότητας είναι  η Charlson Score Index και η Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics (CIRS-G) [21]. Η κλίμακα Charlson [22] εξετάζει 19 ασθένειες που αυξάνουν από 1 ως 6 φορές τον σχετικό κίνδυνο θανάτου σε ένα έτος.

Η κλίμακα CIRS-G [23] εξετάζει 14 συστήματα για τα οποία πρέπει να καθοριστεί ο τύπος και η βαρύτητα των σχετικών προβλημάτων. Η βαρύτητα της κάθε πάθησης αξιολογείται με μια βαθμολογία από το 0 (όταν δεν υπάρχει κανένα πρόβλημα) ως το 4 (για νόσημα απειλητικό για τη ζωή).

Γνωστική κατάσταση

Αναφέρεται στην διανοητική κατάσταση του ασθενή (μνήμη, προσανατολισμός, κατανόηση, λογική σκέψη). Η γνωστική εξασθένηση είναι ένα σοβαρό εμπόδιο στη συμμόρφωση στη θεραπεία και απαιτεί την ύπαρξη αξιόπιστου συνοδού (caregiver). Η κλίμακα  mini mental state examination-MMSE [24] είναι μια δοκιμασία που αποτελείται από 30 στοιχεία που αξιολογούν την προφορική κατανόηση και την εκτέλεση απλών εντολών. Η μέγιστη συνολική βαθμολογία είναι 30 ενώ σε άθροισμα 18 ως 23 θεωρείται ότι υπάρχει ασθενές γνωστικό έλλειμμα. Βαθμολογία κάτω από 17 αντανακλά σοβαρό γνωστικό έλλειμμα (άνοια) και είναι αντένδειξη  επιθετικής ογκολογικής προσέγγισης, ενώ αποτελεί ανεξάρτητο αρνητικό προγνωστικό παράγοντα για την επιβίωση.

Συναισθηματική κατάσταση

Συμπτώματα κατάθλιψης είναι συχνά στους ηλικιωμένους και ακόμα συχνότερα σε αυτούς με νεοπλασία, ως επακόλουθο της ασθένειας και των επιπλοκών της. Κατάθλιψη και γνωστική εξασθένηση μπορεί να μιμηθούν η μια την άλλη  και είναι σημαντική η διάκριση μεταξύ των δύο ώστε να παρέχεται η κατάλληλη βοήθεια. Η επίπτωση της κατάθλιψης στους ηλικωμένους καρκινοπαθείς υπολογίζεται περίπου σε 25%  [25] και μπορεί να έχει ως συνέπεια τη μείωση της αυτονομίας ή να αποτελεί εμπόδιο στην αποδοχή διαγνωστικών-θεραπευτικών χειρισμών και στη σωστή λήψη των φαρμάκων καθώς και να οδηγήσει σε έκπτωση της μνήμης η οποία μπορεί ψευδώς να ερμηνευτεί ως άνοια (ψευδο-άνοια).

Η πιο ευρέως χρησιμοποιούμενη κλίμακα για την εκτίμηση της κατάθλιψης στους ηλικιωμένους είναι η Geriatric Depression Scale (GDS) [26].

Γηριατρικά σύνδρομα

Τα γηριατρικά σύνδρομα προσδιορίζουν περιπλεγμένες λειτουργικές καταστάσεις και συνδέονται με υψηλό κίνδυνο θανάτου (περίπου 50% σε δύο έτη) καθώς και ανεπαρκή συμμόρφωση και αυξημένη τοξικότητα στη θεραπεία. Τα κλασσικά γηριατρικά σύνδρομα είναι η άνοια, το παραλήρημα, η βαριά κατάθλιψη, οι συχνές πτώσεις, η παραμέληση, η οστεοπόρωση με αυτόματα κατάγματα και η μόνιμη ακράτεια ούρων  ή/και κοπράνων.

Διατροφική κατάσταση

Η θρέψη είναι συχνά ανεπαρκής στους ηλικιωμένους ασθενείς για πολλούς λόγους (κατάθλιψη, ανορεξία, έλλειψη οδοντοστοιχίας, συνoδά νοσήματα, λειτουργική ή και γνωστική εξασθένηση, έλλειψη επαρκούς υποστήριξης κ.α.). Η θρέψη των ογκολογικών  ασθενών  μπορεί  να επηρεασθεί επιπλέον λόγω προβλημάτων που παρουσιάζονται από τη χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία, όπως η ναυτία, οι έμετοι, η διάρροια και η βλεννογονίτιδα. Η υποθρεψία μπορεί να έχει σοβαρές επιπτώσεις στην ανοσολογική επάρκεια και στην ανοχή του ασθενή στη χημειοθεραπεία. Η αποκατάσταση σχετικών προβλημάτων και η εφαρμογή κατάλληλης δίαιτας είναι απλά μέτρα που μπορούν να βελτιώσουν ουσιαστικά την κλινική έκβαση και την ποιότητα ζωής του ασθενή.

Υπάρχουν διάφοροι δείκτες και μέθοδοι εκτίμησης της θρέψης. Συνήθως αξιολογούνται  ο δείκτης μάζας  σώματος (Body Mass Index ), η ποσοστιαία απώλεια βάρους τους τελευταίους 6 μήνες και το mini nutritional assessment (ΜΝΑ) test [27].

Κοινωνικοί και οικονομικοί παράγοντες

Οι ηλικιωμένοι συχνά ζουν μόνοι, έχουν περιορισμένους οικονομικούς πόρους, φτωχές συνθήκες διαβίωσης και ανεπαρκή οικογενειακή και κοινωνική υποστήριξη. Όλα τα παραπάνω πρέπει να αξιολογούνται και να μην αρχίζει η ογκολογική αντιμετώπιση αν δεν εξασφαλιστεί η επαρκής υποστήριξη του ηλικιωμένου με τη σταθερή παρουσία ενός αξιόπιστου συνοδού-caregiver, είτε εντός του σπιτιού (συγγενής, μισθωμένη βοήθεια ή ένας γείτονας), είτε μέσω προγράμματος υποστήριξης στο σπίτι, ή με τη διαμονή σε κάποιο οργανωμένο ίδρυμα για ηλικιωμένους.

Πολυφαρμακία

Η πολυφαρμακία, η σύγχρονη δηλαδή λήψη πολλών φαρμάκων για διάφορες ασθένειες, είναι συνηθισμένη στους γηριατρικούς ασθενείς. Θα πρέπει να ελέγχεται το είδος και η δοσολογία των λαμβανόμενων φαρμάκων, να αξιολογείται η αυτονομία του ασθενή στη λήψη αυτών και, αν είναι δυνατόν, να μειώνεται ο αριθμός τους. Επίσης, να εκτιμάται τυχόν αλληλεπίδρασή τους με τα χημειοθεραπευτικά που μπορεί να έχει ως συνέπεια μείωση της δραστικότητας ή ενίσχυση των ανεπιθύμητων ενεργειών τους.

Η ΠΓΑ στη κλινική πράξη

Η ΠΓΑ εκτελείται πριν από τη θεραπευτική απόφαση και απαιτεί 30-45 λεπτά, ανάλογα με το βαθμό συνεργασίας του ηλικιωμένου. Τα διάφορα ερωτηματολόγια και test μπορούν να εκτελεστούν από μια νοσηλεύτρια επαρκώς εκπαιδευμένη, η συνολική αξιολόγηση όμως απαιτεί την επίβλεψη ογκολόγου.

Καθώς η πλήρης ΠΓΑ είναι χρονοβόρα και δύσκολα εφαρμόσιμη στη καθημερινή κλινική πράξη, έχουν μελετηθεί διάφορες βραχύτερες μέθοδοι αξιολόγησης με σύντομα ερωτηματολόγια, τα οποία μπορούν να διακρίνουν τους ηλικιωμένους που χρήζουν περαιτέρω πλήρη αξιολόγηση, εξοικονομώντας έτσι χρόνο και μέσα. Τα κυριότερα τέτοια σταθμισμένα εργαλεία (screening tools) είναι: το G8 εωτηματολόγιο [28] και η Vulnerable Elders Survey-13 (VES-13) [29,30].

Οι πληροφορίες από την ΠΓΑ μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να ληφθούν οι κατάλληλες αποφάσεις σχετικά με την αντιμετώπιση και φροντίδα του ηλικιωμένου ασθενή με καρκίνο. Ασθενείς με καλή γενική κατάσταση (fit) μπορούν να λάβουν την ίδια θεραπεία με τους νεότερους, ενώ ασθενείς με λειτουργικό περιορισμό ή με συνοδά νοσήματα όχι απειλητικά για τη ζωή (vulnerable) θα πρέπει να λάβουν κάποια προσαρμοσμένη-τροποποιημένη θεραπεία. Για τους εύθραυστους (frail) ασθενείς ενδείκνυται μόνο ανακουφιστική-υποστηρικτική αγωγή.

Αποτελεσματικότητα ΠΓΑ

Διάφορες μελέτες έχουν αποδείξει  τη προγνωστική αξία και το όφελος από τη χρήση της ΠΓΑ στους ηλικιωμένους καρκινοπαθείς στην πρόβλεψη των ανεπιθύμητων ενεργειών της θεραπείας [31], τον υπολογισμό του προσδόκιμου επιβίωσης [32], την ανάδειξη προβλημάτων που δεν προκύπτουν μόνο από το ιστορικό και τη φυσική εξέταση [33,34], την αναγνώριση και αντιμετώπιση προβλημάτων κατά το follow up [33,35], τη βελτίωση της διανοητικής υγείας και ευεξίας [36] και τον καλύτερο έλεγχο του πόνου [36].

ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ

Αλλαγές στη φαρμακοκινητική

Η γήρανση συνοδεύεται από μεταβολές στο πεπτικό σύστημα όπως, μειωμένη κινητικότητα του γαστρεντερικού, μειωμένη σπλαχνική αιματική ροή και έκκριση ενζύμων της πέψης καθώς και ατροφία του βλεννογόνου του πεπτικού, οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε μειωμένη απορρόφηση των από του στόματος χορηγούμενων φαρμάκων [37,38].

Ο όγκος καταμομής επηρεάζεται από τη σύσταση του σώματος και τη συγκέντρωση των πρωτεϊνών του πλάσματος και των ερυθροκυττάρων. Η αναλογία λίπους στους ηλικιωμένους αυξάνεται ενώ μειώνεται το ενδοκυττάριο ύδωρ σε σχέση με τη νεώτερη ηλικία. Αυτό οδηγεί σε μείωση του όγκου κατανομής των υδατοδιαλυτών φαρμάκων με αντίστοιχη αύξηση του όγκου κατανομής των λιποδιαλυτών [38]. Επίσης, η συγκέντρωση της αλβουμίνης στο πλάσμα μειώνεται κατά 15% με 20% ενώ μειώνεται και η συγκέντρωση των ερυθροκυττάρων κάτι που  μπορεί να επηρεάσει τη θεραπεία με φάρμακα που συνδέονται με τα ερυθροκύτταρα, όπως οι ανθρακυκλίνες, οι ταξάνες και οι επιποδοφυλλοτοξίνες.

Το ήπαρ αποτελεί την κύρια θέση μεταβολισμού πολλών φαρμάκων, πρωταρχικά μέσω του συστήματος του κυττοχρώματος p450. Η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων είναι μεγαλύτερη στους ηλικιωμένους λόγω της συνοδού πολυφαρμακίας. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό σε σχέση με το ένζυμο CYP3A4, το οποίο αναστέλλεται από αριθμό συνήθως συνταγογραφούμενων φαρμάκων και παράλληλα εμπλέκεται στο μεταβολισμό διαφόρων χημειοθεραπευτικών, όπως η κυκλοφωσφαμίδη, η ιφωσφαμίδη, η πακλιταξέλη, η ετοποσίδη, η βινγκριστίνη και η ταμοξιφαίνη [40].

Μελέτες του κυτοχρώματος  P450 1A2 κατέδειξαν μείωση στην κάθαρση φαρμάκων κατά 25% σε υγιείς ηλικιωμένους σε σύγκριση με νεώτερα άτομα [41]. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μείωση του μεταβολισμού φαρμάκων που αποβάλλονται από το ήπαρ, όπως είναι η μορφίνη.

Με την αύξηση της ηλικίας παρατηρείται μια σταδιακή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας με το ρυθμό σπειραματικής διήθησης να μειώνεται με ρυθμό περίπου 1mL/min ανά έτος μετά την ηλικία των 40 [42].

Χημειοθεραπευτικά που απεκκρίνονται από τους νεφρούς, για τα οποία συστήνεται τροποποίηση δόσεων σε σχέση με τη νεφρική λειτουργία, είναι η μπλεομυκίνη, η σισπλατίνη, η καρβοπλατίνη, η κυταραβίνη, η μεθοτρεξάτη, η ντακαρβαζίνη, η υδροξυουρία, η μελφαλάνη και η ιφωσφαμίδη [43,44].

Αλλαγές στη φαρμακοδυναμική

Αλλαγές στη φαρμακοδυναμική μπορεί να επηρεάσουν τόσο την αντινεοπλασματική δραστικότητα όσο και την τοξικότητα των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων [45]. Έχει αναφερθεί ότι η κάθαρση συμπλόκων σισπλατίνης-DNA στα κυκλοφορούντα μονοκύτταρα σε νέους ασθενείς επιτυγχάνεται σε 24 ώρες, ενώ σε ασθενείς άνω των 70 ετών απαιτεί περισσότερες από 90 ώρες [46].

Αλλαγές φαρμακοδυναμικής στους ηλικιωμένους μπορεί επίσης να οδηγούν σε αντοχή στα χημειοθεραπευτικά.  Η παρουσία μυελοβλαστών που εκφράζουν την p-γλυκοπρωτεϊνη, έκφραση του γονιδίου πολυφαρμακευτικής αντίστασης MDR-1 (multidrug resistance), αυξάνεται σε ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία με ηλικία πάνω από 60 έτη [47].

Χορήγηση αυξητικών παραγόντων

Αριθμός πειραματικών και κλινικών παρατηρήσεων συνηγορεί υπέρ της μείωσης των προγονικών αιμοποιητικών κυττάρων (stem cells) του μυελού των οστών με την αύξηση της ηλικίας, καθώς και μιας προοδευτικής μείωσης του αιμοποιητικού ιστού η οποία σχετίζεται με αυξημένη θνητότητα από λοιμώξεις [48]. Έτσι, έχει παρατηρηθεί αυξημένη επίπτωση εμπύρετης και μη ουδετεροπενίας καθώς και θρομβοπενίας σε ηλικιωμένους που λαμβάνουν χημειοθεραπεία, ιδιαίτερα μετά την ηλικία των 70 ετών [49]. Η νοσηρότητα και η θνητότητα που σχετίζονται με τη σοβαρή ή παρατεταμένη ουδετεροπενία μπορεί να μειωθούν με τη χρήση αυξητικών παραγόντων της αιμοποίησης [50]. Σύμφωνα με τις οδηγίες για τη χρήση αυξητικών παραγόντων στους ηλικιωμένους που έχουν  εκδοθεί από διεθνείς  οργανισμούς [51-54], συστήνεται η προφυλακτική χορήγηση αυξητικού παράγοντα των κοκκιοκυττάρων και των μακροφάγων (GM-CSF) σε ασθενείς άνω των 70 ετών που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία με σχήμα  για το οποίο υπάρχει πάνω από 20% πιθανότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας σοβαρού βαθμού καθώς και η διατήρηση της αιμοσφαιρίνης σε επίπεδα ≥12 g/dL με χορήγηση ερυθροποιητίνης.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Η σημασία της γηριατρικής ογκολογίας αυξάνεται όσο οι ηλικιωμένοι αποτελούν την πλειοψηφία των ασθενών με καρκίνο. Καθώς οι ηλικιωμένοι ασθενείς υπο-αντιπροσωπεύονται στις κλινικές μελέτες, απαιτείται η περαιτέρω μελέτη της φαρμακοκινητικής, της τοξικότητας και της αποτελεσματικότητας των χημειοθεραπευτικών σε αυτή την ομάδα ασθενών. Η εφαρμογή της γηριατρικής αξιολόγησης στην ογκολογία μπορεί να συμβάλλει στην ανάδειξη μή εμφανών προβλημάτων υγείας, στη βελτίωση της διανοητικής υγείας και ευεξίας, στον έλεγχο του πόνου, στη διαχείριση της τοξικότητας από τη θεραπεία και συνολικά στην ορθή θεραπευτική απόφαση.

Τελικός στόχος πρέπει να είναι η αντιμετώπιση των ογκολογικών ηλικιωμένων ασθενών με βάση τη βιολογική και όχι τη χρονολογική ηλικία, με θεραπείες που θα σέβονται την ποιότητα ζωής των ασθενών.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Franveschi S, La Vecchia C. Cancer epidemiology in the elderly. Crit Rev Oncol Hematol 2001;39:219-226.
2. Hutchins L, Unger J, Crowley J, et al. Underrepresentation of patients 65 years of age or older in cancer-treatment trials. N Engl J Med 1999;341:2061-2067.
3. Yancik R, Ries L. Aging and cancer in Amerika. Demographic and epidemiologic perspectives. Hematol Oncol Clin North Am 2000;17-23 Hematol Oncol Clin North Am 2000;14:1-16.

2. Εurostaτ report 2008. http://epp.eurostat.ec.europa.eu/ /portal/statistics.

4. Balducci L. and Yates J. General guidelines for the management of older patients with cancer. Oncology 2000;14:221-227.
5. Karampeazis Α, Kesisis Γ, Vomvas D, Voulgaris E, Saloustros E, Pallis AG. Assessment of older patients in oncology.  Forum Clin Oncol 2012;2 :41-47.
6. Πάλλης Α, Βαμβακάς Λ, Καραμπεάζης Α. Βιολογία της γήρανσης και καρκίνος. Ελληνική Χειρουργική Ογκολογία 2011;2(2):81-88.

8. Ries EM, Kosary CL, Hankey BF, et al (eds). SEER Cancer Statistics Review. In: National Cancer Institute. Bethesda, MD; 1975-2000.

9.Stanley KE: Prognostic factors for survival in patients with inoperable lung cancer. J Natl Cancer Inst. 1980;65:25-32.

1. Mitry E, Douillard JY, Van CE et al: Predictive factors of survival in patients with advanced colorectal cancer: an individual data analysis of 602 patients included in irinotecan phase III trials. Ann Oncol. 2004;15:1013-1017.
2. Wildiers H, Kunkler I, Biganzoli L et al: Management of breast cancer in elderly individuals: recommendations of the International Society of Geriatric Oncology. Lancet Oncol. 2007;8:1101-1115.
3. Diab SG, Elledge RM, Clark GM: Tumor characteristics and clinical outcome of elderly women with breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2000;92:550-556.
   1. Karampeazis Α and Extermann Μ. Assessment and impact of comorbidity in older adults with cancer. In: “Geriatric Oncology” by A.Hurria and L.Balducci, Springer US Publishers, 2009:95-111.
   2. Charlson ME, et al. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chron Dis 1987;40: 373-383.
   3. Yuen GJ. Altered pharmacokinetics in the elderly. Clin Geriatr Med 1990;6:257-267.
   4. Baker SD, Grochow LB. Pharmakology of cancer chemotherapy in the older person. Clin Geriatr Med 1997;13:169-183.
   5. Egorin MJ. Cancer pharmacology in the elderly. Semin Oncol 1993;20:43-49.
   6. Flockhart D. Cytochrome P450 drug interaction table. Available at http://medicine.iupui.edu/flockhart/. Accessed Sept 18, 2002.
   7. Sotaniemi E, Arranto A, Pelkonen O, et al. Age and cytochrome P450-linked drug metabolism in humans: an analysis of 226 subjects with equal histopathologic conditions. Clin Pharmacol Ther 1997;61:331-339.
   8. Tauchi H, Tsuboi K, Okutoni J. Age changes in the human kidney of the different races. Gerontology 1971;17:87-97.
   9. Lichtman S. Chemotherapy in the elderly. Semin Oncol 2004;31-160-174.
   10. Lichtman SM, Wildiers H, Launay-Vacher, et al. International Society of Geriatric Oncology (SIOG) recommendations for the adjustment of dosing in elderly cancer patients with renal insufficiency. Eur J Cancer 2007;1:14-34.
   11. Balducci L, Corocan M. Antineoplastic chemotherapy of the older cancer patient. Hematol Oncol Clin North Am 2000;14:193-212.
   12. Rudd G, Hartley J, Souhami R. Persistence of cisplatin-induced DNA interstrand crosslinking in peripheral blood mononuclear cells from elderly and younger individuals. Cancer Chemother Pharmacol 1995;35:323-326.
   13. Lancet J, Willman C, Bennett J. Acute myelogenous leukemia and aging: clinical interactions. Hematol Oncol Clin North Am 2000;16:251-267.
   14. Balducci L, Hardy C, Lyman G. Hemopoietic reserve in the older cancer patient: clinical and economic considerations. Cancer Control 2000;7:539-547.
   15. Lyman G, Kuderer N, Agboola O, et al. Evidence-based use of colony-stimulating factors in elderly cancer patients. Cancer Control 2003;10:487-499.
   16. Lyman GH, Kuderer NM, Djulbegovic B. Prophylactic granulocyte colony-stimulating factor in patients receiving dose-intensive cancer chemotherapy: a meta-analysis. Am J Med 2002;112:406- 11.
   17. Balducci L, Lyman GH. Patients aged > or = 70 are at high risk for neutropenic infection and should receive hemopoietic growth factors when treated with moderately toxic chemotherapy. J Clin Oncol 2001;19:1583-5.
   18. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Senior Adult Oncology.v.I.2009.http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/senior pdf
   19. Repetto L, Biganzoli L, Koehne CH, et al. EORTC Cancer in the Elderly Task Force guidelines for the use of colony-stimulating factors in elderly patients with cancer. Eur J Cancer 2003;39:2264-72.
   20. Repetto L, Carreca I, Maraninchi D, et al. Use of growth factors in the elderly patient with cancer: a report from the Second International Society for Geriatric Oncology (SIOG) 2001 meeting. Crit Rev Oncol Hematol 2003;45:123-8.

13. Yee, KW, Pater, JL, Pho, L, et al. Enrollment of older patients in cancer treatment trials in Canada: why is age a barrier?. J Clin Oncol 2003; 21:1618.
14. Trimble, EL, Carter, CL, Cain, D, et al. Representation of older patients in cancer treatment trials. Cancer 1994; 74:2208.
15. Pallis Α, Voulgaris Ε, Kesisis Ε, D.Vomvas, Karampeazis Α. Why older patients are excluded from clinical trials. Forum Clin Oncol 2010:1(3);42-46.
16. Pallis AG, Fortpied C, Wedding U et al. EORTC elderly task force position paper: approach to the older cancer patient. Eur.J Cancer 2010;46:1502-13.
17. Balducci L. Geriatric Oncology. Crit Rev Oncol Hematol 2003;.46: 211-220
18. Monfardini S, Ferrucci L, et al. Validation of a multidimensional evaluation scale for use in elderly cancer patients. Cancer 1996;77: 395-401.
19. Katz S, et al.Studies of illness in the age. The index of ADL: a standardised           measure of biological and psychological function. JAMA 1963;185: 914-919.
20. Lawton MP and Brody EM. Assessment of older people: self-maintaining and instrumental activities of daily living. Gerontologist 1969;9: 179-186.

23. Miller MD, et al. Rating chronic medical illness burden in gero-psychiatric practice and research: application of the Cumulative Illness Rating Scale. Psychiatry Res 1992;41: 237-248.
24. Folstein MF, et al. Mini Mental State: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psichiatr Res 1975;12: 189-198.
25. Kua J. The prevalence of psychological and psychiatric sequelae of cancer in the elderly – how much do we know? Ann Acad Med Singapore 2005; 34:250.
26. Hickie C and Snowdon J. Depression scales for the elderly: GDS. Clin Gerontol 1987;6: 51-53.
27. Guigoz Y, Lauque S, Vellas BJ. Identifying the elderly at risk for malnutrition. The Mini Nutritional Assessment. Clin Geriatr Med 2002;18:737-57.
28. Soubeyran P, Bellera CA, Gregoire F, et al. Validation of a screening test for elderly patients in oncology. J Clin Oncol 2008;26 (s20):abstr 20568.
29. Min LC, Elliott MN, Wenger NS, Saliba D. Higher vulnerable elders survey scores predict death and functional decline in vulnerable older people. J Am Geriatr Soc 2006; 54:507.
30. Mohile SG, Bylow K, Dale W, et al. A pilot study of the vulnerable elders’ survey-13 compared with the comprehensive geriatric assessment for identifying disability in older patients with prostate cancer who receive androgen ablation. Cancer 2007; 109:802.
31. Freyer G, Geay JF, Touzet S, et al. Comprehensive geriatric assessment predicts tolerance to chemotherapy and survival in elderly patients with advanced ovarian carcinoma: a GINECO study. Ann Oncol 2005; 16:1795.
32. Maione P, Perrone F, Gallo C, et al. Pre-treatment quality of life and functional status assessment significantly predict survival of elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer receiving chemotherapy: a prognostic analysis of the multicenter Italian lung cancer in the elderly study. J Clin Oncol 2005; 23:6865.
33. Repetto L, Fratino L, Audisio RA, et al. Comprehensive geriatric assessment adds information to Eastern Cooperative Oncology Group performance status in elderly cancer patients: an Italian Group for Geriatric Oncology Study. J Clin Oncol 2002; 20:494.
34. Extermann M, Meyer J, McGinnis M, et al. A comprehensive geriatric intervention detects multiple problems in older breast cancer patients. Crit Rev Oncol Hematol 2004; 49:69.
35. Chen H, Cantor A, Meyer J, et al. Can older cancer patients tolerate chemotherapy? A prospective pilot study. Cancer 2003; 97:1107.
36. Rao AV, Hsieh F, Feussner JR, Cohen HJ .Geriatric evaluation and management units in the care of the frail elderly cancer patient.J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005 ;6:798-803

Πίνακας 1. Πολυδιάστατη Γηριατρική Αξιολόγηση: παράμετροι και εργαλεία αξιολόγησης

Βασικές δραστηριότητες καθημερινής ζωής: κλίμακα ADL [19]

Δραστηριότητες της καθημερινής ζωής με τη χρήση οργάνων: κλίμακα IADL [20]Συνοδά νοσήματαCharlson Index Score [22]

Κλίμακα CIRS-G  [23]Συναισθηματική κατάστασηΓηριατρική κλίμακα κατάθλιψης (GDS) [26]Γνωστική κατάστασηΚλίμακα MMSE [24]Γηριατρικά σύνδρομαΆνοια, παραλήρημα, κατάθλιψη, Failure to Thrive, παραμέληση ή/και κατάχρηση, οστεοπόρωση, πτώσεις, ακράτειαΚατάσταση θρέψηςBMI,  λευκωματίνη, απώλεια βάρους, MNA [27]Κοινωνικο–οικονομική κατάστασηΕπίπεδο οικογενειακής-κοινωνικής υποστήριξης, ύπαρξη ασφάλισης, οικονομική κατάσταση, συνθήκες διαβίωσης.ΠολυφαρμακίαΑριθμός λαμβανομένων φαρμάκων- εκτίμηση αλληλεπιδράσεων