Από τους Στεφάνου Δήμητρα, Ακάκιο Γαβριήλ, Γκιαουράκη Μαρίνα, Μανουσιάδη Κωνσταντίνο, Αρδαβάνη Αλέξανδρο
Α΄ Παθολογικό-Ογκολογικό τμήμα, ΓΑΟΝΑ “Ο Άγιος Σάββας”
Ο σκελετός αποτελεί συνήθη στόχο μεταστατικής επέκτασης των κακοήθων νεοπλασμάτων, κυρίως των προερχομένων από το μαστό, το προστάτη, τον πνεύμονα και τον νεφρό αλλά και το πολλαπλό μυέλωμα. Η σκελετική μετάσταση είναι η αιτία σοβαρής νοσηρότητας στους ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο. Ο πόνος, η υπερασβεστιαιμία, τα παθολογικά κατάγματα, η συμπίεση του νωτιαίου μυελού και η μειωμένη δραστηριότητα συνδέονται με τις οστικές μεταστάσεις και οδηγούν σε έκπτωση της ποιότητας ζωής. Ένας ασθενής με μεταστατική νόσο, εμφανίζει κατά μέσο όρο, ένα σκελετικό σύμβαμα κάθε 3–6 μήνες, σε ρυθμό αυξανόμενο με την εξέλιξη της νόσου.
Τα διφωσφονικά με κύριους εκπροσώπους τα zolendronate και ibandronate αποτέλεσαν μείζονα πρόοδο στην αντιμετώπιση των οστικών μεταστάσεων κατά την τελευταία εικοσαετία. Χορηγούμενα σε συνδυασμό με την εκάστοτε ειδική θεραπεία, χημειοθεραπευτικό ή ορμονικό χειρισμό, οδηγούν σε έλεγχο της σκελετικής νοσηρότητας σε σημαντικό αριθμό ασθενών. Η χρήση των διφωσφονικών, και περισσότερο του ζολενδρονικού οξέος σε συνδυασμό με την εκάστοτε ειδική αντινεοπλασματική θεραπεία , αποτελούσε μέχρι πρόσφατα την καθιερωμένη κλινική πρακτική για την πρόληψη των σκελετικών συμβαμάτων με ικανοποιητικά αποτελέσματα.. Εντούτοις, παρά την ενδοφλέβια χρήση των δισφωσφονικών, σκελετικά συμβάματα εξακολουθούν να επιπλέκουν σημαντικό ποσοστό θεραπευομένων ασθενών με οστικές μεταστάσεις, καθιστώντας αναγκαία μια αποτελεσματικότερη θεραπείας. Σημαντική εξέλιξη στην κατεύθυνση αυτή αποτελεί το denosumab, ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που δεσμεύει και εξουδετερώνει το RANKL. Μέσω αυτής της σύνδεσης, το denosumab αναστέλλει την οστική απορρόφηση μέσω αναστολής της λειτουργίας των οστεοκλαστών και παρεμποδίζει την τοπική οστική καταστροφή.
Το denosumab συγκρίθηκε με το zolendronate σε μια προσχεδιασμένη συγκεντρωτική ανάλυση τριών, πανομοιότυπου σχεδιασμού, μελετών φάσης ΙΙΙ. Η ανάλυση διεξήχθη προκειμένου να εκτιμηθεί η επίδραση στην καθυστέρηση ή την πρόληψη των σκελετικών συμβαμάτων με τη χρήση του denosumab έναντι του zoledronate σε ασθενείς με σκελετικές μεταστάσεις από διάφορους τύπους καρκίνου. Η μελέτη συμπεριέλαβε συνολικά 5723 ασθενείς με μεταστάσεις από καρκίνο μαστού, προστάτη και άλλους συμπαγείς όγκους ή πολλαπλό μυέλωμα. Καταγράφηκαν συνολικά 2988 SRE’s (1360 για το denosumab και 1628 για το zolendronate). Το denosumab αποδείχθηκε ανώτερο από το zolendronate στην καθυστέρηση εμφάνισης του πρώτου σκελετικού συμβάματος κατά 17% (διάμεσος χρόνος εμφάνισης του πρώτου SRE: 27.7 εναντίον 19.5 μηνών: HR. = 0.8395% CI: 0.76, 0.90, p < 0.0001 και για τη μη-κατωτερότητα και για την ανωτερότητα). Από την άποψη της καθυστέρησης του χρόνου στην εμφάνιση του πρώτου και των επόμενων SREs, το denosumab ήταν επίσης ανώτερο σε σχέση με το zolendronate κατά 18% (HR. = 0.8295% CI: 0.75, 0.89 p < 0.001 για την ανωτερότητα). Και στις δύο ομάδες θεραπείας, οι τιμές ήταν παρόμοιες από την άποψη της προόδου της νόσου (HR. = 1.0295% CI: 0.95–1.08 p = 0.63) και της ολικής επιβίωσης (HR. = 0.9995% CI: 0.91–1.07 p = 0.71). Όσον αφορά το προφίλ ασφάλειας, τα ποσοστά AEs και SAEs ήταν παρόμοια ανάμεσα στις δύο ομάδες. Εντούτοις, υπασβεστιαιμία αναφέρθηκε στο 9.6% των ασθενών που θεραπεύθηκαν με το denosumab και στο 5% των ασθενών που θεραπεύθηκαν με το zolendronate, ενώ δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στην οστεονέκρωση της γνάθου (ONJ) ανάμεσα στις δύο ομάδες (1.8% με το denosumab εναντίον 1.3% με το zolendronate, p = 0.13). Αξίζει ωστόσο να σημειωθεί ότι η ONJ αντιμετωπίστηκε επιτυχώς στο 29.7% των ασθενών που έλαβαν zoledronic οξύ και στο 40.4% των ασθενών που έλαβαν denosumab. Οι AEs σχετικές με τις αντιδράσεις οξείας φάσης παρουσιάστηκαν σε μικρότερο ποσοστό στους ασθενείς υπό denosumab (8.7) έναντι αυτών υπό zolendronate (20.2%). Νεφρική τοξικότητα εμφανίστηκε σε υψηλότερη συχνότητα στους ασθενείς που έλαβαν zolendronate σε σχέση με αυτούς που έλαβαν denosumab. Αξίζει να σημειωθεί ότι η κάθαρση του denosumab, σε αντίθεση με αυτή του zolendronate, δεν επηρεάζεται από την νεφρική λειτουργία, και ως εκ τούτου δεν απαιτείται η παρακολούθησή της.
Σε μια άλλη συγκεντρωτική ανάλυση των τριών μελετών που πραγματοποιήθηκε από Cleeland et al, οι ασθενείς συμπλήρωσαν τον συνοπτικό κατάλογο πόνου (κλίμακα: 0–10) και πραγματοποιήθηκαν διάφορες αναλύσεις σχετικές με την οξύτητα του πόνου. Στους ασθενείς που έλαβαν denosumab παρατηρήθηκε σημαντική καθυστέρηση στην εξέλιξη της επιδείνωσης του πόνου σε σχέση με αυτούς που έλαβαν zolendronate (181 εναντίον 169 ημερών, αντίστοιχα HR. = 0.9295% CI: 0.86–0.99 p = 0.026). Στους ασθενείς χωρίς πόνο ή με ήπιο πόνο τη στιγμή της τυχαιοποίησης που έλαβαν denosumab παρατάθηκε ο χρόνος μέχρις ότου ο πόνος να εξελιχθεί σε οξύ (p = 0.0002). Ο χρόνος στη βελτίωση πόνου ήταν παρόμοιος και στις δύο ομάδες ασθενών (p = 0.844). Ως εκ τούτου, φαίνεται ότι το denosumab αποτρέπει τη σχετική αύξηση στον πόνο σε σύγκριση με το zolendronate σε όλους τους συμπαγείς όγκους. Επιπλέον, το denosumab ήταν παρόμοιο από την άποψη της ανακούφισης πόνου με το zolendronate. Ενδεικτικό της καλύτερης ανοχής στο denosumab είναι το γεγονός ότι στις μελέτες φάσης ΙΙΙ, το 85% των ασθενών που είχαν τυχαιοποιηθεί στο zolendronate δέχθηκαν να μεταπηδήσουν στη θεραπεία με denosumab στη ανοικτή μελέτη επέκτασης. Σε αυτή τη μελέτη επιβεβαιώθηκε το προφίλ ασφάλειας του φαρμάκου μετά από μακροχρόνια χορήγηση είτε στους ασθενείς που λάμβαναν εξαρχής denosumab (η οποία έφτασε μέχρι και τα πέντε χρόνια ) είτε σε αυτούς που μεταπήδησαν από τη μια στην άλλη θεραπεία. Στο 50% των ασθενών που άλλαξαν τη θεραπεία από zolendronate σε denosumab ο πόνος βελτιώθηκε κατά δυο μονάδες. Συμπερασματικά, το denosumab αποδείχτηκε ανώτερο από το ζολεδρονικό οξύ στην καθυστέρηση ή την παρεμπόδιση SREs σε ένα ευρύ φάσμα των τύπων καρκίνου με οστικές μεταστάσεις με ένα καλά ανεκτό προφίλ ασφάλειας και χωρίς την ανάγκη παρακολούθησης της νεφρικής λειτουργίας
Οι ανανεωμένες κατευθυντήριες οδηγίες του ASCO έχουν συμπεριλάβει το denosumab στη θεραπεία των οστικών μεταστάσεων από καρκίνο μαστού με την αναφορά ότι η απευθείας σύγκριση μεταξύ denosumab και zolendronate κατέδειξε τη μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα του πρώτου σε προκαθορισμένα καταληκτικά σημεία. Υπάρχει, επίσης, η σύσταση η έναρξη της θεραπείας είτε με denosumab είτε με διφωσφονικά, να γίνεται μόλις εντοπίζονται οριστικά οι οστικές μεταστάσεις προκειμένου να καθυστερεί το πρώτο SRE και να μειωθούν τα επόμενα. Οι οδηγίες του ASCO συστήνουν ότι, μόλις αρχίσει η αντιστεοκλαστική θεραπεία, αυτή θα πρέπει να συνεχιστεί μέχρις ότου υπάρχει μια ουσιαστική πτώση στη γενική απόδοση του ασθενή εντούτοις, τα κριτήρια λείπουν για να καθορίσουν εάν και για πόσο καιρό ένας συγκεκριμένος ασθενής ωφελείται από την οστεο-τροποποιητική θεραπεία. Οι κατευθυντήριες οδηγίες του ESMO δηλώνουν ότι τα διφωσφονικά και το denosumab είναι ανασταλτικοί παράγοντες της οστεοκλαστικής δραστηριότητας, σημαντικοί για τη θεραπεία της οστικής μεταστατικής νόσου, αφού καθυστερούν τις επιιπλοκές, ανακουφίζουν τα συμπτώματα και βελτιώνουν τη ποιότητα ζωής (Σύσταση Ι.Α). Το zolendronate είναι το αποτελεσματικότερο από την κατηγορία των διφωσφονικών για την πρόληψη της νοσηρότητας από τη μεταστατική οστική νόσο (Σύσταση Ι.Β), ενώ το denosumab είναι αποτελεσματικότερο από το zolendronate για την πρόληψη της σκελετικής νοσηρότητας από όλους τους συμπαγείς όγκους (Σύσταση Ι.Β). Συστήνουν επίσης την έναρξη της θεραπείας με τη διάγνωση της μετάστασης για την πρόληψη και καθυστέρηση των σκελετικών συμβαμάτων (Σύσταση ΙΙΙ), ενώ συστήνουν η θεραπεία να συνεχίζεται καθ’ όλη τη διάρκεια της οστικής νόσου (Σύσταση ΙΙΙ). Σχετικά με την ασφάλεια των δύο θεραπειών, αναγνωρίζεται η υψηλότερη συχνότητα αντιδράσεων οξείας φάσης και νεφροτοξικότητας που παρατηρείται με τη χρήση του zolendronate, καθώς και τα υψηλά ποσοστά υπασβεστιαιμίας που παρατηρούνται με τη χρήση του denosumab. Για την αντιμετώπιση της υπασβεστιαιμίας θεωρείται απαραίτητη η χρήση συμπληρωμάτων ασβεστίου και βιταμίνης D, κυρίως παράλληλα με τη θεραπεία με denosumab.
Η αντιοστεοκλαστική θεραπεία στον Ελληνικό χώρο μετρά ήδη μια δεκαπενταετία. Από το clodronate, το pamidronate, το ibandronate και το zolendronate υπάρχει σημαντική συσσώρευση εμπειρίας. Φάρμακα πολύτιμα που άλλαξαν την πρόγνωση της οστικής μεταστατικής νόσου από διάφορα κακοήθη νεοπλάσματα και συνέβαλαν τα μέγιστα στην ανακούφιση από τα συμπτώματα και την καθυστέρηση των σκελετικών συμβαμάτων. Φυσικά η τοξικότητα ήταν και παραμένει σημαντική και συχνά εν πολλοίς αναγνωρισμένη στην πορεία της χρήσης των φαρμάκων αυτών στη ρουτίνα. Η οστεονέκρωση της γνάθου αποτελεί το χαρακτηριστικότερο σχετικό παράδειγμα. Ωστόσο, το τελικό πρόσημο των διφωσφονικών, με βέλτιστο το zolendronate, αξιολογείται ως θετικό.
Τι κομίζει το denosumab; Είναι σαφές από τις υπάρχουσες συγκρίσεις με το zolendronate ότι το denosumab υπερέχει στην καθυστέρηση των σκελετικών συμβαμάτων ενώ είναι τουλάχιστον ισοδύναμο (με το δεύτερο) ως προς την ολική επιβίωση και το διάστημα ελεύθερης νόσου. Επιπρόσθετα, συγκριτικό πλεονέκτημα για το denosumab αποτελεί η υποδόρια οδός χορήγησης που απελευθερώνει τον/την ασθενή από επισκέψεις στο νοσοκομείο, με τις συνεπαγόμενες βελτίωση της ποιότητας ζωής και εξοικονόμηση πόρων για το σύστημα Υγείας, γεγονός κρίσιμο στις υπάρχουσες δυσμενείς συνθήκες στο πλαίσιο της οικονομικής κρίσης. Επιπλέον η χαμηλότερη έως ανύπαρκτη νεφροτοξικότητα αποτελούν ένα ακόμα πλεονέκτημα του denosumab ενώ αντίθετα η μη αναγκαία χορήγηση ασβεστίου και βιταμίνης D με το zolendronate είναι υπέρ του τελευταίου. Τέλος, από άποψη κόστους θα μπορούσαμε να πούμε ότι η αυξημένη τιμή του denosumab ισοφαρίζεται από την οικονομική επιβάρυνση που συνεπάγεται η ενδοφλέβια χορήγηση του zolendronate και του ibandronate. Γενικά, διαθέτουμε σήμερα δύο καλές επιλογές για την αντιμετώπιση της σκελετικής μεταστατικής νόσου. Η χρησιμοποίησή τους ανάλογα με τις συνθήκες μπορεί να εξασφαλίσει σημαντικά καλύτερη ποιότητα και μήκος ζωής στους ασθενείς με κακοήθη νεοπλάσματα και σκελετική μεταστατική νόσο.
Επιλογή βιβλιογραφίας
- Mercadante S. Malignant bone pain: pathophysiology and treatment. Pain 1997;69(1-2):1-18
- Coleman RE. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity. Clin. Cancer Res 2006; 12 (20 Pt 2): 624s-9s
- Rolfo C. et al., Molecular target therapy for bone metastasis: starting a new era with denosumab, a RANKL inhibitor. Expert Opin. Biol. Ther 2013 14 (1): 1-12
- Lipton A. et al., Superiority of denosumab to zolendronate for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer. 2012 Nov;48(16):3082-92
- Van Poznak CH et al., American Society of Clinical Oncology executive summary of the clinical practice guideline update on the role of bone-modifying agents in metastatic breast cancer. J Clin. Oncolo 2011; 29:1221-1227
- Coleman RE et al., Bone health in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines 2014 Annals of Oncology 00:1-14
- Stopeck AT, et al. SABCS 2011:P3-16-07
- Machado M., et al. Efficacy of clodronate, pamidronate, and zoledronate in reducing morbidity and mortality in cancer patients with bone metastasis: a meta-analysis of randomized clinical trials.
- Tolia M., et al. The key role of bisphosphonates in the supportive care of cancer patients. Anticancer Res. 2014 Jan;34(1):23-37
- Coleman R. The use of bisphosphonates in the cancer treatment. Ann N Y Acad Sci. 2011. Feb;1218:3-14.
