Αφιέρωμα: Σχέση Καρκίνου και Κληρονομικότητας

Σπάνια οικογενή νεοπλασματικά σύνδρομα

Ιωάννης Μπουκοβίνας

Παθολόγος Ογκολόγος

Η γενετική του καρκίνου είναι μέρος της εκτίμησης του κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου που με τη σειρά της αποτελεί ουσιαστικό στοιχείο της προληπτικής ογκολογίας.Συνήθως τα διάφορα σύνδρομα έχουν προσδιορισθεί απο κλινικές παρατηρήσεις ιδιοφυών κλινικών ιατρών και αφού τα υποκείμενα γονίδια έχουν ταυτοποιηθεί αρχίζει η έρευνα για τον ορισμό της πλήρους εικόνας του συνδρόμου, συμπεριλαμβανομένης της διεισδυτικότητας του γονιδίου, προσδιορισμό διακριτών ιστολογικών εικόνων, ανοσοιστοχημικών ή μοριακών στοιχείων των όγκων και τελικά η ανεύρεση αποτελεσματικών στρατηγικών πρόληψης και επιτήρησης.Αυτή η διαδικασία μπορεί να πάρει χρόνια.Η πληροφορία όμως που θα δοθεί είναι ουσιαστική για τους πάσχοντες και τις οικογένειες τους, για το αν θα προβούν σε γενετική ανάλυση και τις συνέπειες για τους φορείς των μεταλλάξεων (ιατρικό, ψυχολογικό και κοινωνικό φορτίο σε περίπτωση θετικού, αρνητικού ή αμφιλεγόμενου τέστ).

Αυτή η σύνοψη σκοπεύει να παρουσιάσει σύντομα τα μείζονα κληρονομομούμενα νεοπλασματικά σύνδρομα, καλύπτοντας κλινικές και γενετικές πτυχές καθώς και συστάσεις διαχείρισης των συνοδών όγκων.Στον πίνακα 1 φαίνονται τα σπουδαιότερα οικογενή νεοπλάσματα (ελληνική προσαρμογή από τη δουλειά των Judy E. Garber and Kenneth Offit από την Βοστώνη (89)).Θα περιγράψουμε ορισμένα από αυτά αφήνοντας εκτός αυτά που αναφέρονται σε άλλα σημεία του βιβλίου ή που είναι πιο συνηθισμένα (BRCA1, BRCA2) ή που σχετίζονται με αιματολογικές περισσότερο κακοήθειες.

Πίνακας 1.

Οικογενή νεοπλασματικά σύνδρομα

υπολειπόμενοςΆγνωστοΣύνδρομο προδιάθεσης ραβδοειδούςΡαβδοειδείς όγκοι( δες παρακάτω)ΕπικρατώνSNF5/INI1Σύνδρομα προδιαθέτοντα σε καρκίνους ΚΝΣ/ Αγγείων   Κληρονομικό παραγαγγλίωμαπαραγαγγλίωμαΕπικρατώνSDHDΦαιοχρωμοκύττωμα SDHC  SDHBΡετινοβλάστωμαΡετινοβλάστωμαΕπικρατώνRB1 Οστεοσάρκωμα  Σύνδρομο προδιάθεσης ραβδοειδούςΡαβδοειδείς όγκοιΕπικρατώνSNF5/INI1 Μυελοβλάστωμα   Όγκοι χοριοειδούς πλέγματος   Αρχέγονοι νευροεξωδερματικοί όγκοι  Σύνδρομα προδιαθέτοντα σε σαρκώματα/ οστικούς καρκίνους   Πολλαπλές εξοστώσειςΧονδροσάρκωμαΕπικρατώνEXT1   EXT2Σύνδρομο λειομυώματος/ καρκίνου νεφρούΘηλώδες καρκίνωμα νεφρούΕπικρατώνFH Λειομυοσαρκώματα μήτρας  Σύμπλεγμα CarneyΔες παραπάνωΕπικρατώνPRKAR1AΣύνδρομο Werner)Σάρκωμα/οστεοσάρκωμαΥπολειπόμενοςWRN Μηνιγγίωμα  Σύνδρομα προδιαθέτοντα σε ενδοκρινείς καρκίνους   MEN1Όκοι νησιδίων παγκρέατοςΕπικρατώνMEN1 Αδενώματα υπόφυσης   Αδενώματα παραθυρεοειδών αδένων  MEN2Μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούςΕπικρατώνRET Φαιοχρωμοκύττωμα   Υπερπλασία παραθυρεοειδών  Οικογενής θηλώδες καρκίνος θυρεοειδούςΘηλώδες καρκίνος θυρεοειδούςΕπικρατώνΠολλαπλές εντοπίσεις

1.Σύνδρομο Li-Fraumeni.

Το σύνδρομο Li-Fraumeni είναι ένα σύνδρομο που μεταδίδεται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα και προδιαθέτει σε ένα μεγάλο φάσμα όγκων, κυρίως σαρκώματα, καρκίνο μαστού, εγκεφαλικούς όγκους και όγκους του φλοιού των επινεφριδίων. Περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους Frédérick Li και Joseph Fraumeni το 1969 στα πλαίσια μιας αναδρομικής επιδημιολογικής μελέτης σε παιδιά που έπασχαν από ραβδομυοσάρκωμα (1,2).Κατόπιν αυτό επιβεβαιώθηκε από μία σειρα μελετών (3,13).

Τα διαγνωστικά κριτήρια που ορίζουν το σύνδρομο είναι:

Α. Ασθενής με σάρκωμα σε ηλικία μικρότερη των 45 ετών

Β. Συγγενής πρώτου βαθμού με καρκίνο πριν την ηλικία των 45 ετών

Γ. Συγγενής πρώτου ή δευτέρου βαθμού που παρουσίασε είτε καρκίνο πριν την ηλικία των 45 ετών ή ένα σάρκωμα σε οποιαδήποτε ηλικία

Οι κακοήθειες που θεωρούνται ότι κατατάσονται στο φάσμα του συνδρόμου είναι, εκτός από τα σαρκώματα μαλακών μορίων (ραβδομυοσαρκώματα, λειομυοσαρκώματα, λιποσαρκώματα, ινοσαρκώματα) και τον καρκίνο του μαστού, τα οστεοσαρκώματα, οι καρκίνοι του εγκεφάλου ( γλοιοβλαστώματα, μυελοβλαστώματα, επενδυμώματα, όγκοι του χοριοειδούς πλέγματος), οι φλοιοεπινεφριδιακοί όγκοι και οι λευχαιμίες ( οξείες λεμφοβλαστικές και μυελοβλαστικές, χρόνιες μυελοειδείς).Επιπλέον θα μπορούσαν να ενταχθούν σε αυτη την λίστα  και τα αδενοκαρκινώματα του στομάχου και οι γεννητικοί όγκοι των γονάδων.Στις προσβληθείσες οικογένειες ο πιο συχνός όγκος σε παιδιά κάτω των 5ετών είναι το σάρκωμα μαλακών μορίων και στους εφήβους το οστεοσάρκωμα.Στους ενήλικες ο πιο συχνός είναι ο καρκίνος μαστού.Η πλειονότητα των όγκων που ανήκουν στο σύνδρομο Li-Fraumeni διαγιγνώσκονται πριν από τα 30 χρόνια (3-9).Το ένα τρίτο των ατόμων αναπτύσσουν πολλαπλούς ανεξάρτητους πρωτοπαθείς όγκους.

Στους φορείς των μεταλλάξεων ο κίνδυνος να αναπτύξουν έναν καρκίνο υπολογίζεται σε 40% στα παιδιά και 72% στους νέους <45 ετών (14,15).Όπως και σε άλλους καρκίνους με μενδελιανή μετάδοση πολλές φορές είνια δύσκολο να ξεχωρίσεις το αληθές σύνδρομο Li-Fraumeni, ειδικά αν λάβεις υπ’ όψιν σου την πολλαπλή ανάπτυξη όγκων και την σπανιότητα όγκων όπως φλοιοεπινεφριδιακού καρκινώματος στον γενικό πληθυσμό από την επιβαρυμένη με καρκίνους οικογένεια.Αυτό το νοσολογικό πρόβλημα οδήγησε κάποιους ερευνητές να προτείνουν τον όρο” ατελές σύνδρομο Li-Fraumeni” σε οικογένειες όπου τα κλασσικά κριτήρια απαντώνται εν μέρει(16,17).

Η μοριακή βάση του συνδρόμου είναι η ανεύρεση γαμετικής μετάλλαξης στο γονίδιοTP53, γνωστή από το 1990 (18,19).Οι όγκοι που εξετάσθηκαν παρουσίαζαν μία απώλεια του αλλήλιου του wild  p53 γονιδίου. Αυτές οι παρατηρήσεις πρότειναν εξαρχής ότι για την αδρανοποίηση του ογκοκατασταλτικού γονοδίου p53 στα πλαίσια του συνδρόμου Li-Fraumeni  απαιτούνταν δύο διαδοχικά γεγονότα, ένα η δομική μετάλλαξη και δεύτερο η απαλοιφή του έτερου αλληλίου( ανάλογη με το μοντέλο του Knudson στο ρετινοβλάστωμα)(20).Από τότε πολλές μελέτες έδειξαν ότι η υπεύθυνη μετάλλαξη έχει ανιχνευθεί στο 70% των οικογενειών που πληρούν τα κλασσικά κριτήρια του συνδρόμου και στο 30% του ατελούς συνδρόμου(21).

Η παρατήρηση ότι ορισμένες οικογένειες με σύνδρομο Li-Fraumeni που δεν φέρουν μετάλλαξη του p53 γονιδίου θα πρέπει να ερμηνευθεί με σκεπτικισμό.Σε όλες τις μελέτες που αναλύθηκε μοριακά το γονιδίο p53,η μοριακή ανάλυση περιορίσθηκε μόνο στην κωδικοποιούσα περιοχή του γονιδίου και κυρίως στην περιοχή  ανάμεσα στα εξόνια 5 και 9, όπου συμβαίνουν η πλειονότητα των σωματικών μεταλλάξεων.Είναι επομένως λογικό να σκεφθεί κανείς ότι μπορεί να υπάρχουν μεταλλάξεις έξω από τις γνωστές περιοχές, όπως στις εκκινητικές περιοχές, της οποίας η ανάλυση δεν είναι εύκολο να γίνει.Η άλλη υπόθεση είναι ότι μπορεί να εμπλέκονται και άλλα γονίδια, όπως γαμετικές μεταλλάξεις στο hCHK2 (22,23).

Δομικές μεταλλάξεις όμως του p53 έχουν περιγραφεί και σε επιβαρυμένες οικογένειες με καρκίνο που δεν ανταποκρίνονται όμως ή ανταποκρίνονται μερικά στον ορισμό του συνδρόμου ή σε ασθενείς που νοσούν από όγκους του φάσματος του συνδρόμο (24-33).Ακόμη έχουν περιγραφεί σε ασθενείς  που προσβλήθηκαν από πολλαπλούς πρωτογενείς καρκίνους, μέρος του συνδρόμου, επιβεβαιώνοντας την γενετική προδιάθεση που εκπροσωπεί μία δομική μετάλλαξη του p53(34-37).Συχνά οι μετλλάξεις αυτές είναι κληρονομικές, κάποιες φορές όμως ανευρίσκονται σε ασθενείς χωρίς κληρονομικό ιστορικό, οπότε υποθέτει κανείς ότι θα μπορούσαν να αντιστοιχούν σε de novo μεταλλάξεις (πιθανά να έχει υποτιμηθεί η συχνότητα τους).

Κλινικές εφαρμογές

Ο προσδιορισμός δομικής μετάλλαξης στο p53 μπορεί να βάζει τις μοριακές βάσεις για τη διάγνωση του συνδρόμου Li-Fraumeni- χωρίς να ξεχνούμε ότι στο 50% των περιπτώσεων η αναζήτηση θα είναι αρνητική- αλλά περιπλέκει την ιατρική παρακολούθηση. Κατ’ αρχήν, εξαιρώντας τις επιβαρυμένες οικογένειες που πληρούν τα κλασσικά κριτήρια του συνδρόμου Li-Fraumeni, θα προτείναμε σαν ενδείξεις παραπομπής τα παρακάτω:

–       τουλάχιστον 2 κρούσματα καρκίνου του φάσματος του συνδρόμου σε 2 συγγενείς πρώτου βαθμού, από τους οποίους ο ένας πριν τα 45 έτη

–       ασθενής<45 ετών πάσχων από έναν καρκίνο του φάσματος του συνδρόμου σπάνιος στο γενικό πληθυσμό, όπως καρκίνος του φλοιού των επινεφριδίων

–       νέος ασθενής προσβληθείς από πολλαπλούς πρωτογενείς καρκίνους ανήκοντες στο φάσμα του συνδρόμου

Αυτοί οι ασθενείς έχουν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν πολλούς άλλους καρκίνους, που καθιστά δύσκολη την παρακολούθηση τους.Προς το παρόν δεν υπάρχουν δεδομένα που να συνδέουν μία συγκεκριμένη μετάλλαξη του p53 με έναν τύπο καρκίνου.Από την άλλη πλευρά, η θεραπεία ενός καρκίνου με ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία αυξάνει τον κίνδυνο ενός δεύτερου καρκίνου.

Επιπλέον ο τρόποςπαρακολούθησης των φορέων της μετάλλαξης δεν είναι τεκμηριωμένος, και με δεδομένο ότι δν υπάρχουν προληπτικά μέτρα και συνυπάρχει αρκετό ψυχολογικό stress, προτείνεται ετήσια κλινική εξέταση, εξετάσεις αίματος και υπερηχογράφημα κοιλίας/μαστών (μπορεί να συμπληρωθεί με MRI)

2. Σύνδρομο Cowden.

Χαρακτηρίζεται ως αυτοσωματική διαταραχή με πολλαπλά αμαρτώματα και υψηλό κίνδυνο για καλοήθεις και κακοήθεις όγκους θυρεοειδή, μαστού και ενδομητρίου. Τα ανανεωμένα κριτήρια για την διάγνωση του βρίσκονται στον πίνακα 2

Πίνακας 2:  International Cowden Consortium operational criteria for the diagnosis of CS, Ver 2000 (38)

Παθογνωμονικά κριτήρια

Βλεγοννοδερματικές βλάβες

Τριχιλημμώματα προσώπου

Κερατώσεις των άκρων

Θηλωματώδεις βλατίδες

Βλεννογονικές βλάβες

Μείζονα κριτήρια

Καρκίνος μαστού

Καρκίνος θυρεοειδούς ( μη-μυελοειδής), ειδικά θυλακιώδες καρκίνωμα

Μακροκεφαλία (πχ, >95 θέση)

Νόσος Lhermitte-Duclos (LDD)

Καρκίνωμα ενδομητρίου 


Ελάσσονα κριτήρια

Άλλες θυρεοειδικές βλάβες (αδένωμα ή πολυοζώδης βρογχοκήλη)

Πνευματική καθυστέρηση  (IQ <75)

Αμαρτώματα γαστρεντερικού

Ινοκυστική νόσος του μαστού

Λιπώματα

Ινώματα

Όγκοι ουροποιητικο-γεννητικού (πχ, καρκίνος νεφρού, ινωμυοματώδεις όγκοι μήτρας) ΄ή διαταραχές στη διάπλαση

Διάγνωση σε άτομο

(1) Μόνο Βλεγοννοδερματικές βλάβες αν:

(α) υπάρχουν >6 βλατίδες προσώπου από τις οποίες >3 είναι τριχολημμώματα  ή

(β) δερματικές βλατίδες προσώπου και θηλωμάτωση στοματικού βλεννογόνου ή

(γ) θηλωμάτωση στοματικού βλεννογόνου και κερατώσεις των άκρων ή

(δ)  >6 κερατώσεις παλαμών-πελμάτων

(2) 2 μείζονα κριτήρια από τα οποία το ένα είναι οπωσδήποτε η μακροκεφαλία ή LDD

(3) 1 μείζον και 3 ελάσσονα κριτήρια

(4) 4 ελάσσονα κριτήρια

Διάγνωση σε οικογένεια όπου ένα άτομο έχει διαγνωσθεί με το σύνδρομο Cowden  

(1) Τα παθογνωμονικά κριτήρια

(2) Όποιο ένα μείζον κριτήριο με ή χωρίς ελάασονα κριτήρια

(3) Δύο ελάσσονα κριτήρια

Το υπεύθυνο γονίδιο χαρτογραφήθηκε στην 10q22-23 περιοχή και ταυτοποιήθηκε ένα χρόνο αργότερα σαν PTEN (39,40).Μετάλλαξη στο PTEN ανευρίσκεται στο 80% των ασθενών με σύνδρομο Cowden (41).

Συστάσεις για διαχείριση του κινδύνου.Γυναίκες με σύνδρομο Cowden θα πρέπει να ελέγχονται για καρκίνο μαστού, αρχίζοντας με κλινική εξέταση από τα 25 έτη, ετήσια μαστογραφία από τα 30έτη ή 5 έτη νωρίτερα από τη μικρότερη ηλικία διάγνωσης στην οικογένεια.Οι άνδρες θα πρέπει να αυτο-εξετάζονται στον μαστό μηνιαία.Οι γυναίκες θα πρέπει να ελέγχονται για καρκίνο ενδομητρίου από τα 35 έτη ή 5 έτη νωρίτερα από τη μικρότερη ηλικία διάγνωσης στην οικογένεια καθώς και επισταμένη κλινική εξέταση από τα 18 έτη για έλεγχο δέρματος και θυρεοειδούς με ένα αρχικό υπερηχογράφημα θυρεοειδούς.

3. Οικογενές μελάνωμα

Περίπου 10-15% των κακοήθων δερματικών μελανωμάτων έχουν οικογενειακό ιστορικό της νόσου.Οικογενή σύνδρομα μελανώματος, στα οποία υπάρχει γενικά μία σχέση μεταξύ μελανώματος και δυσπλαστικού σπίλου, η πρόδρομη βλάβη, έχουν αναφερθεί ως άτυπο οικογενές σύνδρομο σπίλου-κακοήθους μελανώματος (Familial Atypical Multiple Mole and Melanoma, FAMMM), Β-Κ σύνδρομο σπίλου (B-K mole syndrome), ή κληρονομούμενο σύνδρομο δυσπλαστικού σπίλου (42,43).

Το καλύτερα μελετημένο γονίδιο είναι το CDKN2A στο χρωμόσωμα 9.Κληρονομικές μεταλλάξεις σε αυτό ανευρίσκεται στο 40% των οικογενειών με 3 ή περισσότερες περιπτώσεις με μελάνωμα (44), οπότε και αυτές είναι ο στόχος της γενετικής συμβουλευτικής, ενώ σε χώρες με χαμηλό δείκτη επιπολασμού απευθύνεται και στα 2 κρούσματα/οικογένεια. Το CDKN2A κωδικοποιεί δύο πρωτείνες: p16 and p14ARF.Η p16 συνδέεται με τη CDK4 και αναστέλλει τον κυτταρικό κύκλο, επάγοντας τη γήρανση των μελανοκυττάρων.Η p14ARF είναι επίσης ογκοκατασταλτικό γονίδιο και μεταλλάξεις στη θέση του CDKN2A μπορεί να οδηγήσει σε προδιάθεση σε μελάνωμα αν επιδράσει είτε στο p16 μόνο είτε στο p14ARF μόνο είτε και στα δύο (45,46).Κληρονομικές μεταλλάξεις παρατηρούνται σε αυτές τις θέσεις σε περίπου 2% των φαινομενικά σποραδικών μελανωμάτων.Πολύ σπάνια υπάρχουν οικογένειες (2% των οικογενειών με ανιχνεύσιμες μεταλλάξεις) που φέρουν μεταλλάξεις στο CDK4 γονίδιο στη θέση πρόσδεσης της p16 (47,48).

Ο δια βίου κίνδυνος του μελανώματος σε φορείς μεταλλάξεων του CDKN2A είναι υψηλός και μεταβάλλεται ανάλογα από τη γεωγραφική περιοχή, από 58% στην Ευρώπη έως 91% στην Αυστραλία μέχρι την ηλικία των 80 ετών, πράγμα που υπογραμμίζει τη σημασία της έκθεσης στον ήλιο ακόμα και σε οικογενές μελάνωμα.Γονιδιακές μελέτες δείχνουν ότι οι μισές οικογένειες συνδέονται με το χρωμόσωμα 9p21, αν και μετάλλαξη στο CDKN2A δεν μπόρεσε να βρεθεί σε όλες.Έτσι η εντόπιση 9p21 υποτίθεται ότι μπορεί να φέρει ένα δεύτερο γονιδιο προδιάθεσης στο μελάνωμα, το οπόιο υποστηρίζεται από μελέτες σε υλικό ασθενών με απώλεια ετεροζυγωτίας (LOH).

Ένα άλλο γονίδιο προδιάθεσης είναι το MC1R που χαρακτηρίζει ορισμένους φαινότυπους όπως τα κόκκινα μαλιά (49), ευαισθησίας στον ήλιο απουσία κόκκινων μαλλιών (50), και φακίδες (51).

Κλινική διαχείριση. Η παρακολούθηση για τα άτομα με αυξημένο κίνδυνο μελανώματος περιλαμβάνει 2 φορές τον χρόνο επισκόπηση όλου του σώματος και σειρά φωτογραφιών.Το International Melanoma Genetics Consortium συστήνει ότι το γενετικό τέστ για το CDKN2A θα πρέπει να γίνεται στα πλαίσια ερευνητικού πρωτοκόλλου.Από τη στιγμή όμως που είναι διαθέσιμο, όπως τα αντίστοιχα τέστ για τον καρκίνο του μστού και του παχέος εντέου, σαν κλινικοί θα πρέπει να γνωρίζουμε αρχικά σε ποιιούς μπορούμε να το υποδείξουμε.Στον πίνακα 3 φαίνεται η πιθανότητα θετικού τέστ και οικογενειακού ιστορικού (52)

Πίνακας 3: Καταστάσεις που συνδέονται τουλάχιστον με 10% πιθανότητα να φέρουν μετάλλαξη στο CDKN2A

– Ασθενής με μελάνωμα με 2 ή περισσότερα μέλη της οικογένειας με μελάνωμα   20-40%

– Ασθενής με μελάνωμα με οικογενειακό ιστορικό πολλαπλών μελανωμάτων    45%

– Ασθενής με μελάνωμα με οικογενειακό ιστορικό μελανώματος και καρκίνου του παγκρέατος  45%

– Ασθενής με πολλαπλά πρωτοπαθή μελανώματα ανεξάρτητα από οικογενειακό ιστορικό      10-15%

-1ου βαθμού συγγενείς ατόμου φορέα του CDKN2A         50%

Λόγω του αυξημένου κινδύνου στους φορείς CDKN2A μετάλλαξης και για παγκρεατικό καρκίνο συστήνεται έλεγχος με αξονική ή ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα ετησίως και σε ηλικία κατά 10χρόνια μικρότερη από την ηλικία που νόσησε μέλος της οικογένειας από καρκίνο του παγκρέατος.

4. Σύνδρομο Gorlin/Σύνδρομο βασικοκυτταρικού καρκινώματος

Συνίσταται από πολλαπλά βασικοκυτταρικά καρκινώματα, που εμφανίζονται συνήθως μετά την εφηβεία, και συνοδεύονται από κύστεις γνάθου, συγγενείς σκελετικές ανωμαλίες, έκτοπη ασβεστοποίηση του δρέπανου του εγκεφάλου και χαρακτηριστικές κοιλότητες στο δέρμα των παλαμών και πελμάτων.Το χαρακτηριστικό γνώρισμα του συνδρόμου είναι η αυξημένη ευαισθησία του δέρματος στην ιονίζουσα ακτινοβολία.

Η διάγνωση γίνεται με δύο μείζονα και ένα έλασσον κριτήριο ή ένα μείζον και τρία ελάσσονα από τον πίνακα 3

Πίνακας 3: Κριτήρια διάγνωσης συνδρόμου Gorlin (53)

Μείζονα κριτήρια

α. Πολλαπλά, >2, βασικοκυτταρικά καρκινώματα ή ένακ κάτω των 30 ετών ή >10 βασικοκυτταρικοί σπίλοι

β. Οδοντογενής κερατινοκύστη (αποδεδειγμένη ιστολογικά) ή πολλαπλές οστικές κύστεις

γ.Παλαμιαίες ή πελματιαίες κοιλότητες (>3)

δ. Έκτοπη επασβέστωση: < 20ετών του δρέπανου του εγκεφάλου ή στις μήνιγγες

ε. Οικογενειακό ιστορικό συνδρόμου βασικοκυταρικού καρκινώματος

Ελάσσονα κριτήρια

α. Συγγενείς σκελετικές ανωμαλίες: διχοτομήσεις, ολισθήσεις, συνοστεώσεις, ελλείψεις πλευρών

β. Αύξηση περιμέτρου κεφαλής > 97θέση με μετωπιαία προβολή

γ. Καρδιακό ή ωοθηκικό ίνωμα

δ. Μυελοβλάστωμα

ε. Λεμφογενής κύστη μεσεντερίου

στ. Συγγενείς διαμαρτίες: λυκόστομα ή λαγόχειλος, πολυδακτυλία, οφθαλμικές ανωμαλίες (καταράκτης, μικροφθαλμία, κολόβωμα)

Μία μελέτη έδειξε ότι 5% των ασθενών με σύνδρομο Gorlin θα παρουσιάσουν μυελοβλάστωμα στα πρώτα χρόνια της ζωής τους και 10% των ασθενών με μυελοβλάστωμα που διαγιγνώσκονται σε ηλικία μικρότερη των 2ετών έχουν σύνδρομο Gorlin (54).

Το υπεύθυνο γονίδιο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 9 και για πρώτη φορά περιγράφηκε στο 1996 από τους Johnson et al (55), οι οποίοι ανακάλυψαν μεταλλάξεις στο εξόνιο 15 του ανθρώπινου ομόλογου της Drosophila patched gene (PTH ή PTCH).Το PTCH γονίδιο αποτελείται από 23 εξόνια και κωδικοποιεί μία διαμεμβρανική πρωτείνη η οποία στη Drosophila δρα αντίθετα με το μονοπάτι του Hedgehog, ελέγχοντας την μοίρα του κυττάρου και την ανάπτυξη σε πολλούς ιστούς.Το ανθρώπινο PTCH γονίδιο φαίνεται ότι είναι πολύ σημαντικό για την εμβρυική ανάπτυξη και την καταστολή των όγκων.Η ανίχνευση των μεταλλάξεων που οδηγούν σε έκπτωση της λειτουργίας του μονοπατιού Hedgehoh στο οικογενές αυτό σύνδρομο με την ανακάλυψη αντίστοιχων αναστολέων (Vismodegib) προσφέρει σημαντικά στην εξατομικευμένη θεραπεία του.

Το προσδόκιμο επιβίωσης των ατόμων του συνδρόμου δεν φαλινεται να διαφέραι σημαντικά από τους μη προσβεβλημένους.Το μεγαλύτερο θέμα που ανακύπτει είνια γύρω από το αισθητικό αποτέλεσμα της αντιμετώπισης των πολλαπλών δερματικών όγκων και των κύστεων της γνάθου. Θα πρέπει να αποφεύγεται η ακτινοθεραπεία  των ευμέγεθων βασικοκυτταρικών καρκινωμάτων, επειδή αυτό μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη χιλιάδων παρόμοιων καρκινωμάτων στην ακτινοβολημένη περιοχή.

5. Οικογενή σύνδρομα καρκίνου νεφρού

Αυτά φαίνονται στον πίνακα 4

Πίνακας 4: Οικογενή σύνδρομα καρκίνου νεφρού σε ενήλικες

Οι κληρονομικοί καρκίνοι νεφρού διαφέρουν από τους σποραδικούς σε αρκετά σημαντικά θέματα.Είναι συχνά πολλαπλοί και αμφοτερόπλευροι, αναπτύσσονται σε πολύ μικρότερες ηλικίες, είναι εξίσου συχνοί σε άνδρες και γυναίκες, και υπάρχει συχνά, αλλά όχι πάντοτε, οικογενεικό ιστορικό (56).

Α. Von Hippel-Lindau (VHL) νόσος

Κληρονομείται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα και υπάρχει γονιδιακό τέστ για την ανίχνευση της(57).Η ανεύρεση γαμετικής μετάλλαξης  στο VHL γονίδιο είναι ένδειξη για περιοδικό ισόβιο έλεγχο για VHL όγκους και κύστεις.Περίπου 28-45% των ασθενών με μεταλλαγμένο VHL γονίδιο αναπτύσσουν καρκίνο νεφρού στη διάρκεια της ζωής τους και όλοι είναι διαυγοκυτταρικού τύπου.Επιπρόσθετα, 60% των σποραδικών διαυγοκυτταρικών καρκίνων παρουσιάζουν ανεργοποίηση του VHL γονιδίου.

Η επίπτωση της νόσου στην Ευρώπη και Β.Αμερική είναι 1:36-40.000.Προσβάλλει διάφορα όργανα και εν συντομία μπορεί να απαρτίζεται από αγγειώματα αμφιβληστροειδούς που μπορεί να οδηγήσουν σε τύφλωση, παρεγκεφαλιδικά και σπονδυλικά αιμαγγειοβλαστώματα, όγκοι έσω ωτός, παγκρεατικές κύστεις που ιστολογικά ταξινομούνται ως ορώδη κυσταδενώματα, νευροενδοκρινείς παγκρεατικούς όγκους, φαιοχρωμοκυττώματα(58).

Η κορωνίδα της ακτινολογικής διάγνωσης του συνδρόμου είναι η αμφοτερόπλευρη ανάδειξη νεφρικών κύστεων και συμπαγών όγκων.Είναι αγγειοβριθείς όγκοι λόγω των αυξημένων επιπέδων του VEGF και αν τους αφήσεις αθεράπευτους θα δώσουν μεταστάσεις.Είναι χαμηλού μεταστατικού δυναμικού όταν είναι <3cm, και λόγω του υψηλού κινδύνου υποτροπής και της επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας –ανάγκη υποστήριξης με αιμοκάθαρση- προτιμώνται οι συντηρητικές τεχνικές αντιμετώπισης ( μερική νεφρεκτομή, εκπυρήνιση, RFA, κρυοπηξία) (59).

Β.Tuberous sclerosis (TS) νόσος.

Η οζώδης σκλήρυνση χαρακτηρίζεται από αμαρτώματα στο δέρμα, σπλάγχνα και εγκέφαλο.Το όνομα πρωτοχρησιμοιήθηκε από τους Bourneville και Brissaud το 1880,όταν παρατήρησαν σκληρούς όζους ή “σκληρώματα” στο εγκεφαλικό περίγραμμα.Το 1908 ο Vogt πρώτος περιέγραψε την γνωστή τριάδα του σμηγματορροικού αδενώματος (σήμερα αποκαλούμενου αγγειοίνωμα), εγκεφαλικής σκλήρυνσης και καρδιακών και νεφρικών όγκων. Η συσχέτιση της οζώδους σκλήρυνσης με καρκίνο νεφρού αναγνωρίσθηκε εδώ και δύο δεκαετίες(60).

Η επίπτωση είναι 1:10.000, αν και νεότερες περισσότερο ευαίσθητες τεχνικές διαλογής την ανεβάζουν σε 1:6.000.Έτσι συνολικά 1.000.000 άνθρωποι παγκοσμίως προσβάλλονται από αυτή τη διαταραχή.Περίπου 1-2% των ασθενών με TS θα αναπτύξουν καρκίνο νεφρού.

Υπάρχουν δύο γονίδια που συνδέονται με το σύμπλεγμα της TS (61).Το TSC1 γονίδιο βρίσκεται στο 9q34 και κωδικοποιεί την πρωτείνη hamartin (62).Σε αυτό οφείλονται το 20% των σποραδικών κρουσμάτων TS και 50% των οικογενών.Θεωρείται η ηπιότερη μορφή της νόσου.Το TSC2 γονίδιο βρίσκεται στο 16p13 και κωδικοποιεί την πρωτείνη tuberin.Οι δύο αυτές πρωτείνες συνεργάζονται μεταξύ τους και τα δύο γονίδια είναι αυτοσωματικά επικρατούντα.Παρόλα αυτά, οι περισσότερες περιπτώσεις TS δεν κληρονομούνται και οφείλονται σε αυτόματες μεταλλάξεις των γονιδίων κατά την διάρκεια της εμβρυογένεσης.Μία ποικιλία της TS είναι η λεμφαγγειολειομυομάτωση, η οποία παρατηρείται αποκλειστικά στις γυναίκες και οδηγεί σε προοδευτικά αυξανόμενες πνευμονικές και νεφρικές κύστεις, αγγειομυολιπώματα και οπισθοπεριτοναικά και πυελικά λεμφαγγειώματα.Αν και οι βλάβες σε αυτή την διαταραχή έχουν τις ίδιες γενετικές ανωμαλίες όπως η TS, περιορίζονται στους πνεύμονες και καιλιά και δεν κληρονομούνται, αποδεικνύοντας έτσι ότι η λεμφαγγειολυομυομάτωση είναι μωσαική μορφή της TS και δεν επηρεάζει τους γαμετικούς ιστούς.

Η διάγνωση της TS στηρίζεται σε καλά ορισμένα σημεία  που περιλαμβάνουν  φλοιικές σκληρύνσεις, γιγαντοκυτταρικά αστροκυττώματα και αμαρτώματα αμφιβληστροειδούς. Αγγειοινώματα προσώπου, ινώδεις πλάκες στο μέτωπο, υπονύχια ινώματα και τα επιθέματα του Shagreen( έγχρωμες πλάκες στον κορμό με σκληρότερη υφή απ’ότι το φυσιολογικό δέρμα) είνια τα δερματολογικά σημάδια της TS.Σημεία που υποπτεύεται κανείς TS είναι τα νεφρικά αγγειομυολιπώματα και οι κύστεις, καρδιακά ραβδομυώματα και πνευμονική λεμφαγγειολυομυομάτωση.Επιπρόσθετα, πολύποδες ορθού, οστικές νησίδες και κύστεις, αδενώματα θυρεοειδούς και καρκίνοι νεφρού.

Τα αγγειομυολιπώματα του νεφρού τυπικά είναι πολλαπλά και προσβάλλουν και τα δύο φύλα, γεγονός που διαφέρει από τα αντίστοιχα σποραδικά στα οποία προσβάλλονται κυρίως οι γυναίκες και τυπικά μία ή δύο βλάβες είναι παρούσες.Έως την Τρίτη δεκαετία το 60% των ασθενών έχουν ανανπτύξει αγγειομυολιπώματα, τα οποία μπορεί να οδηγήσουν σε αιματουρία, υπέρταση, πιεστικά φαινόμενα από την μάζα και νεφρική ανεπάρκεια.Ο μεγαλύτερος κίνδυνος είναι η οξεία αιμορραγία, που μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή. Ορισμένοι συστήνουν παρέμβαση όταν το μέγεθος τους αυξηθεί >4cm είτε με μερική ή ολική νεφρεκτομή, αγγειοεμβολισμός και RFA.Κάποιες φορές μπορεί να επεκταθούν στην κάτω κοίλη φλέβα ή γύρω λεμφαδένες μιμούμενα κακοήθεια, εν τούτοις θάνατος που να οφείλεται σε μεταστάσεις είναι εξαιρετικά απίθανο να συμβεί.

Οι νεφρικές κύστεις που συνοδεύουν την TS αντίθετα με την VHL νόσο δεν σχετίζονται με κακοήθεια και κυρίως είναι στοιχείο του TSC2 συνδρόμου.Οι καρκίνοι του νεφρού βρίσκονται με αυξημένη συχνότητα σε ασθενείς με TS και συνδέονται με μεταλλάξεις τόσο στο TSC1 όσο και στο TSC2.Πολυεστιακοί καρκίνοι έχουν βρεθεί σε διδύμους από οικογένεια με TSC1.Στοιχεία που τους ξεχωρίζουν είναι η γυναικεία υπεροχή, η διάμεση ηλικία των 28 ετών, το πολυεστιακό και αμφοτερόπλευρο της νόσου.Μπορεί να είναι διαυγοκυτταρικοί, θηλώδεις και χρωμόφοβοι.Ακόμη ογκοκυττώματα έχουν περιγραφεί με αυξημένη συχνότητα στην TS.

Γ. Κληρονομικός θηλώδης καρκίνος τύπου 1

Η αναγνώριση του κληρονομικού θηλώδους καρκίνου έγινε το 1994 από περιγραφή του Zbar (63), που στη συνέχεια επεκτάθηκε σε 10 οικογένειες.Η επίπτωση αυτού του συνδρόμου είναι άγνωστη.

Συνδέεται με μετάλλαξη στο MET πρωτο-ογκογονίδιο στη θέση 7q31.3 (64). Ενεργοποιείται τότε η ΜΕΤ ογκοπρωτείνη, που είναι ο υποδοχέας για τον hepatocyte growth factor.Οι όγκοι του συνδρόμου είναι καλά διαφοροποιημένοι τύπου 1 θηλώδεις νεφρικοί καρκίνοι.

Δ.Κληρονομικό λειομύωμα-νεφρικό καρκίνωμα

Το 2001 ο Kiuru et al (65) περιέγραψαν μία οικογένεια στη Φιλανδία με πολλαπλά δρματικά λειομυώματα, λειομυώματα μήτρας και ένα μέλος της οικογένειας με θηλώδη καρκίνο νεφρού που εμφανίσθηκε στην ηλικία των 35 ετών.Στη συνέχεια οι συγγραφείς επέκτειναν την αναφορά τους σε 25 οικογένειες και προσδιόρισαν το υπεύθυνο γονίδιο.Παρόμοιες οικογένειες έχουν πλέον βρεθεί και στην υπόλοιπη Ευρώπη και ΗΠΑ.

Είναι μία αυτοσωματική επικρατούσα διαταραχή που προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο της fumarate hydratase που εντοπίζεται στη θέση  1q42.3-q43 (66).Αυτή είναι ένα ένζυμο του κύκλου του Krebs και χαρακτηρίζεται σαν  “housekeeping” γονίδιο.Οι προσβεβλημένοι αναπτύσσουν λειομυώματα δέρματος και μήτρας, αυνήθως εκδηλούμενα στην ηλικία των 20-35 ετών.Θηλώδη νεφρικά καρκινώματα τύπου 2 αναφέρονται σε 20% των οικογενειών.Αυτοί οι όγκοι είναι περισσότερο επιθετικοί και μεθίστανται πρώιμα.Τείνουν επίσης να είναι μοναδικοί αν αντιθέσει με τα περισσότερα κληρονομικά σύνδρομα που είναι πολλαπλοί.

Ε.Σύνδρομο Birt–Hogg–Dubé

Είναι δερματολογική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από όγκους των θυλάκων των τριχών, πνευμονικές κύστεις και νεφρικούς όγκους.Το 1977, οι Birt, Hogg και Dubé μελέτησαν μία οικογένεια με ιστορικό μικρών κηλιδωδών βλαβών από τους θυλάκους των τριχών στο τριχωτό της κεφαλήςμ μέτωπο, πρόσωπο και λαιμό (67).Οι δερματικές βλάβες ήταν ινωδοθηλώματα, τριχοδισκώματα και ακροχορδόνες.Τα επόμενα χρόνια ήλθαν και οι αναφορές για σπλαγχνικούς όγκους(68).Η συσχέτιση του συνδρόμου με νεφρικούς καρκίνους, ιδιαίτερα χρωμόφοβα καρκινώματα(34%), ογκοκυττώματα(5%), υβριδικά χρωμόφοβα-ογκοκυττώματα(50%), διαυγοκυτταρικά(9%) και θηλώδη καρκινώματα(2%) επιβεβαιώθηκαν σε ύστερες αναφορές (69). Η επίπτωση του αυνδρόμου παραμένει άγνωστη.

Το γονίδιο το υπεύθυνο για το σύνδρομο εδράζεται στη θέση 17p11.2, και παράγει την πρωτείνη folliculin.Κληρονομείται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα.Παρόμοια στοιχεία έχει και το σύνδρομο Hornstein-Knickenberg (70).Μεταξύ 15-30% των παρουσιαζόντων το σύνδρομο αναπτύσσουν καρκίνο νεφρού.Η παρουσία πνευμονικών κύστεων και όγκων νεφρού οδηγεί στη διαφορική διάγνωση του συνδρόμου από την TS.Η τελική διάγνωσξη στηρίζεται και σε άλλα στοιχεία, όπως η παρουσία των χαρακτηριστικών δερματικών βλαβών και ενδο-εγκεφαλικών βλαβών (TS) ή αγγειομυολιπωμάτων (TS).

Οδηγίες screening για κληρονομικούς νεφρικούς καρκίνους

Δεν υπάρχουν συστηματοποιημένες κατευθυντήριες οδηγίες για το screening αυτών των όγκων.Βασιζόμενοι στη διαυεσιμότητα, ευκρίνεια και αξιοπιστία της η αξονική τομογραφία είναι η καλύτερη επιλογή για screening.Τα οφέλη από την αξιόπιστη διάγνωση υπερκεράζουν τους κονδύνους από την ακτινοβόληση.Όταν οι ασθενείς δεν μπορούν να πάρουν σκιαστικό, τότε η ενισχυμένη με gadolinium μαγνητική τομογραφία είναι ο ιδεώδης αντικαταστάτης.Το υπερηχογράφημα δεν είναι ευαίσθητο για την ανίχνευση μικρών νεφρικών όγκων και μπορεί να οδηγήσει σε ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα (71).

Ασθενείς με σύνδρομο κληρονομικού νεφρικού καρκίνου που εκδηλώνεται με επιθετικό φαινότυπο θα πρέπει να υποβάλλονται σε απεικόνιση σχετικά συχνά (κάθε 3-6 μήνες), ενώ οι αθενείς με ήπιο φαινότυπο κάθε 2-3 έτη.

Αντιμετώπιση του κληρονομικού καρκίνου του νεφρού

Ποικίλλει ανάλογα με τη φύση της νόσου, αλλά κάποιες γενικεύσεις μπορούν να γίνουν.Οι μεγάλοι όγκοι αντιμετωπίζονται με τη συνήθη ριζική νεφρεκτομή, ακόμη και αν οι ογκοι έχουν γενετική βάση.δεν είναι εύκολη σε αυτό το στάδιο η συντηρητική τους αντιμετώπιση. Όσο όμως η αναγνώριση των οικογενών καρκίνων αυξάνει τόσο περισσότεροι ασθενείς υποβάλλονται σε απεικονίσεις με αποτέλεσμα την πρωιμότερη διάγνωση τους και την ανακάλυψη μικρότερων όγκων που μπορεί να αντιμετωπιστούν με διατήρηση ικανού νεφρικού παρεγχύματος.Αυτό το θέλουμε λόγω της πιθανότητας της αντίστοιχης υποτροπής και κατά συνέπεια την υποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας. Οι προσεγγίσεις με διατήρηση του νεφρού υποβοηθούνται από το σύνηθες χαμηλό grade των μικρών όγκων σε κληρονομικές συνθήκες.Για παράδειγμα, στην περίπτωση της νόσου VHL, όγκοι μικρότεροι των 3cm είναι grade1 ή 2 και έτσι έχουν χαμηλό κίνδυνο μετάστασης(72).Αυτό οδηγεί στη στρατηγική της παρακολούθησης των μικρών όγκων μέχρι του μεγέθους των 3cm.Αν και αυτή η προσέγγιση έχει επιβεβαιωθεί στη νόσο VHL, δεν έχει πλήρως διερευνηθεί στα άλλα νοσήματα.

Η μερική νεφρεκτομή, εκεί όπου υπάρχει μεγάλη κλινική εμπειρία δίνει πολύ καλή επιβίωση και οι υποτροπές είναι αποδεκτές. Υποβοηθείται από διεγχειρητικό υπερηχογράφημα, με το οποίο ο χειρουργός μπορεί να ανιχνεύσει βλάβες βαθύτερες από την νεφρική επιφάνεια. Σε μία μελέτη αποκάλυψε στο 20% των περιπτώσεων σημαντικές βλάβες(73).

Η κρυοθεραπεία και το RFA αποτελούν εναλλακτικές μέθοδοι αντιμετώπισης αν και οι μελέτες είναι μικρές αλλά με ενθαρρυντικά αποτελέσματα (74).Σε περιφερικές και εξωφυτικές βλάβες η λαπαροσκοπική μερική νεφρεκτομή είναι εφικτή.

6. Κληρονομικός καρκίνος προστάτη

Περίπου 5-10% των ασθενών με καρκίνο προστάτη έχουν ισχυρό οικογενειακό ιστορικό.Γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο του προστάτη έχουν προσδιορισθεί στη θέση 1q24.25, το HPC1 γονίδιο με 88% πιθανότητα δια βίου να αναπτύξουν καρκίνο προστάτη, με διάμεση ηλικία διάγνωσης τα 66 χρόνια (75) καθώς και άλλα επτά.Προς το παρόν ο ρόλος τους στον κληρονομικό και σποραδικό καρκίνο είναι συζητήσιμος και πιθανά αρκετά μικρός. Επίσης σε καρκίνο προστάτη προδιαθέτουν γενετικές διαφοροποιήσεις στον υποδοχέα ανδρογόνων (AR) και βιταμίνης D (VDR) (76) και BRCA2 (77).

Ένα οικογενειακό ιστορικό καρκίνου προστάτη αυξάνει την θετική προβλεπτική αξία της βιοψίας του προστάτου, όταν οι τιμές του PSA κυμαίνονται μεταξύ 3-10ng/ml.Μία μελέτη σε άτομα με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου προστάτη λόγω του οικογενειακού ιστορικού προτείνει εντατικοποιημένο screening με PSA, δακτυλική εξέταση, διορθικό υπερηχογράφημα, και συστηματικές όσο και κατευθυνόμενες βιοψίες(78).

7. Πολλαπλή ενδοκρινή νεοπλασία τύπου 1 (MEN 1)

Μπορεί να προκαλέσει πάνω από 20 διαφορετικούς συνδυασμούς ενδοκρινών και νευροενδοκρινών όγκων.Χαρακτηρίζεται συνήθως από την παρουσία 2 από τους 3 κύριους όγκους, αδενωμάτων των παραθυρεοειδών (90%), αδενωμάτων της υπόφυσης (25-65%),κυρίως προλακτινωμάτων, και όγκων των νησιδίων του παγκρέατος(50-75%).Τα τελευταία μπορούν να είναι γαστρινώματα, VIPώματα, γλυκαγονώματα ή ινσουλινώματα, με το ένα τέταρτο των όγκων αυτών να μην είναι εκκριτικοί.Κακοήθεις νευροενδοκρινικοί όγκοι του θύμου και καρκινοειδή μπορούν να αποτελούν μέρος του συνδρόμου (79).Το οικογενές MEN1 ορίζεται ως τουλάχιστον μιας περίπτωσης MEN1 και τουλάχιστον ενός πρώτου βαθμού συγγενούς,με έναν από τους τρεις όγκους.

Το MEN1 γονίδιο εμπεριέχει 10 εξόνια και κωδικοποιεί την πρωτείνη menin.Έχουν αποκαλυφθεί 12 διαφορετικές μεταλλάξεις και πλέον με την διαθεσιμότητα της ανίχνευσης απευθείας των μεταλλάξεων το γενετικό screening είναι εφικτό.Εν τούτοις σε 10-20% το γενετικό τέστ αποτυγχάνει να αποκαλύψει τις μεταλλάξεις.Τότε ο προσδιορισμός του απλότυπου 11q13 που αφορά την εντόπιση του ΜΕΝ1 ή ανάλυση της γενετικής σύνδεσης μπορεί να ταυτοποιήσει τους φορείς ΜΕΝ1.

Στις οικογένειες με αποδεδειγμένο MEN1, ο έλεγχος των απογόνων αρχίζει από την ηλικία των 5-10 ετών και συνεχίζεται σε τακτικά χρονικά διαστήματα.Περιλαμβάνει τουλάχιστον προσδιορισμό ιονισμένου ασβεστίου ορού και προλακτίνης.Πολλοί ειδικοί προτείνουν πλήρη έλεγχο της υποφυσιακής λειτουργίας, με GH,ACTH,FSH,TSH,προλακτίνη, παραθυρεοιδικές και παγκρεατικές ορμόνες( ινσουλίνη, σωματοστατίνη, γλυκαγόνο, παγκρεατικό πολυπεπτίδιο,VIP,νευροτενσίνη) καθώς και απεικόνιση της υπόφυσης.Υποψήφιοι για γενετικό έλεγχο είναι σποραδικές περιπτώσεις με δύο ή περισσότερους σχετιζόμενους με  ΜΕΝ1 όγκους, οι μη προσβεβλημένοι συγγενείς τους και κάποιες περιπτώσεις με στοιχεία άτυπου ΜΕΝ1.

Η αντιμετώπιση των όγκων της υπόφυσης είναι όπως και αυτή των σποραδικών όγκων.Η προτιμώμενη επέμβαση στους παραθυρεοειδείς αδένες σε περιπτώσεις υπερπαραθυρεοειδισμού (>90% των ΜΕΝ1) είναι υφολική παραθυρεοειδεκτομή με ή χωρίς αυτομεταμόσχευση.Ταυτόχρονα γίνεται και δια-αυχενική σχεδόν ολική θυμεκτομή.Η χειρουργική αντιμετώπιση του γαστρινώματος γίνεται απάνια, συννήθως προτιμάται η φαρμακευτική παρέμβαση.Για όλους τους υπόλοιπους όγκους των παγκρεατικών νησιδίων το χειρουργείο επιβάλλεται

8. Πολλαπλή ενδοκρινή νεοπλασία τύπου 2 (MEN 2)

Το ΜΕΝ2 είνια ένα αυτοσωματικό επικρατών σύνδρομο με υψηλή διεισδυτικότητα για μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς (90%) σε όλες τις μορφές του.Το ΜΕΝ2Α,που αποτελεί το 75% του ΜΕΝ2,συνίσταται από μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς, ετερόπλευρο ή αμφοτερόπλευρο φαιοχρωμοκύττωμα (50%) και όγκους παραθυρεοειδών αδένων (20-30%).Σπάνιες μορφές του ΜΕΝ2 περιλαμβάνουν οικογενή μυελοειδή καρκίνο του θυρεοειδούς, ΜΕΝ2Α με δερματική λειχηνοειδή αμυλοείδωση και ΜΕΝ2Α ή οικογενήςς μυελοειδές καρκίνος θυρεοειδούς με συγγενές μεγάκολο( νόσο Hirschsprung).MEN2B  χαρακτηρίζεται από τα μείζονα νεοπλάσματα του ΜΕΝ2Α (μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς, φαιοχρωμοκύττωμα) και επιπλέον ελαττωμένη αναλογία ανώτερου/κατώτερου ημίσεος σώματος,μαρφανοειδές προσωπείο και βλεννογονική και εντερική γαγγλιονευρωμάτωση, αποτελεί δε την περισσότερο διακριτή και επιθετική μορφή του ΜΕΝ2.

Σαν οικογενής μυελοειδής καρκίνος θυρεοειδούς κατηγοριοποιείται αυτός που: υπάρχουν πάνω από 10 συγγενείς-φορείς, πολλαπλοί φορείς ή προσβληθέντες πάνω από τα 50 έτη με ένα πλήρες ιατρικό ιστορικό, ιδιαίτερα για τους ηλικιωμένους.

Όλες οι μορφές του ΜΕΝ2 προκαλούνται από γαμετικές μεταλλάξεις του γονιδίου RET.Και μάλιστα επιλεγμένες μεταλλάξεις κωδονίων του RET συνδέονται με ΜΕΝ2Α και ΜΕΝ2Β. Το  γονίδιο RET εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 10 και κωδικοποιεί την πρωτείνη ret.Η ανίχνευση της μετάλλαξης αποτελεί ένα από τα σπουδαιότερα παραδείγματα του πως ένα γενετικό τέστ μπορεί να επηρεάσει την φυσική πορεία μιας νόσου με την έγκαιρη κλινική παρέμβαση.Αποκαλύπτει το ΜΕΝ2 στο 95% των περιπτώσεων και έχει ουσιαστικά αντικαταστήσει την περιοδικά επαναλαμβανόμενη μέτρηση της καλσιτονίνης (χρησιμοποιείται πλέον μόνον σαν δείκτης απάντησης στη θεραπεία του μυεολοειδούς καρκίνου του θυρεοειδούς).

Οι μεταλλάξεις των κωδικονίων του RET διαστρωματώνουν σε 3 επίπεδα κινδύνου το μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς.Προβλέπουν την μορφή του συνδρομικού ΜΕΝ2, την ηλικία εμφάνισης του μυελοειδούς και την επιθετικότητα του.Παιδιά με MEN2B και ή μεταλλάξεις του RET στα κωδικόνια 883,918,922 ταξινομούνται σαν επίπεδο 3 έχοντας τον υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης επιθετικού μυελοειδούς καρκίνυ θερεοειδούς και θα πρέπει να υποβληθούν σε θυρεοειδεκτομή μέσα στους πρώτους 6 μήνες της ζωής και καλύτερα τον πρώτο μήνα.Παιδιά με μεταλλάξεις στα κωδικόνια 611, 618, 620, 634 ταξινομούνται στο επίπεδο 2 και θα πρέπει να υποβληθούν σε θυρεοειδεκτομή πριν από την ηλικία των 5 ετών.Παιδιά με μεταλλάξεις στα κωδικόνια 609, 768,790, 791, 804, και 891 ταξινομούνται στο επίπεδο 1 ή έχοντας τον μικρότερο κίνδυνο.Και αυτα θα πρέπει να υποβληθούν σε θυρεοειδεκτομή, ο χρόνος όμως δεν έχει καθοριστεί ομόφωνα αν θα είναι πριν από τα 5 ή 10 έτη και κάποιοι προτείνουν περιοδικές μετρήσεις καλσιτονίνης μετά διέγερση με πενταγαστρίνη και επέμβαση στο πρώτο παθολογικό τέστ (80).

Το τέστ για γαμετικές μεταλλάξεις θα πρέπει να γίνεται σε όλες τις περιπτώσεις με σποραδικό μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς ή σποραδικό φαιοχρωμοκύττωμα.Δεν είναι συχνή τότε η ανεύρεση της (1-7%), αλλά η σημασία της ανακάλυψης της είναι προφανής.

Στον πίνακα 5 φαίνονται οι διαφορές των γενετικών τέστ μεταξύ ΜΕΝ1 και ΜΕΝ2.

Πίνακας 5: Διαφορές γενετικών τέστ μεταξύ ΜΕΝ1 και ΜΕΝ2.

9.Οικογενής καρκίνος στομάχου

Η συνηθέστερη οικογενής ιστολογική εικόνα είναι του διαχύτου γαστρικού καρκινώματος με κύτταρα δίκην σφραγιστήρος δακτυλίου.Καρκίνοι στομάχου έχουν επίσης καταγραφεί στο σύνδρομο Li-Fraumeni και σαν μέρος του HNPCC και FAP, αλλά αυτοί δεν είναι διαχύτου τύπου.

Η μέση ηλικία διάγνωσης είναι τα 38έτη (14-69) και η διεισδυτικότητα του συνδρόμου υπολογίζεται σε 60-80%.Οι γυναίκες έχουν αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο μαστού, ειδικά λοβιακό καρκίνωμα, και έχουν αναφερθεί και καρκίνοι παχέος εντέρου σε νεαρή ηλικία (81). Μεταλλάξεις στο γονίδιο της e-cadherin (CDH-1) έχουν βρεθεί έως στο 48% των συγγενών ασθενών με διάχυτο γαστρικό καρκίνωμα.Το CDH-1 εδράζεται στο 16q22.1 χρωμόσωμα και είναι ένα εξαρτώμενο από το ασβέστιο μόριο προσκόλλησης στις συνάψεις μεταξύ των επιθηλιακών κυττάρων (82).

Η 5ετής επιβίωση είναι περίπου 10%.Σαν επιλογές ελέγχου έχουμε την ετήσια οισογαγο-γαστρο-δωδεκαδακτυλοσκόπηση με κατευθυνόμενες βιοψίες με ή χωρίς τυχαίες βιοψίες, ετήσιο ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα και χρωμοενδοσκόπηση (ενδοσκόπηση συμπληρωμένη με χρώσεις με μπλέ του μεθυλενίου ή indigocarmine).Όμως η πλειονότητα των όγκων εξαπλώνεται υποβλεννογόνια και δεν σχηματίζουν ορατή μάζα, με αποτέλεσμα οι ενδοσκοπικές βιοψίες να ανιχνεύσουν περίπου το 50% των διηθητικών όγκων.Γι αυτόν τον λόγο η προφυλακτική γαστρεκτομή κερδίζει έδαφος. Σε δύο σειρές ενδοτοιχωματικό γαστρικό καρκίνωμα ανευρέθη σε όλα από τα 10 δείγματα προφυλακτικών γαστρεκτομών (83).Μετά τη γαστρεκτομή συνιστάται έλεγχος μαστών και παχέος εντέρου, ο δε ρόλος της ενδοσκόπησης είναι άγνωστος.

10.Κληρονομικός καρκίνος παγκρέατος

Υπάρχουν οικογένειες με συσσώρευση περιστατικών καρκίνου παγκρέατος που αναλογικά με τα σποραδικά κρούσματα καρκίνου παγκρέατος η επίπτωση είναι πολύ αυξημένη, όπως 32 φορές πιο συχνή αν υπάρχουν 3 μέλη παθόντα, 6.4 σε 2 μέλη, 4.6 σε ένα μέλος πρώτου βαθμού συγγένειας (84).Να σημειώσουμε ότι ο κίνδυνος είναι μεγαλύτερος σε καπνιστές και σε νεότερες ηλικίες 45-65 ετών.

Διάφορες ευρωπαικές και αμερικανικές βάσεις δεδομένων έχουν ιδρυθεί για να διευκολύνουν επιδημιολογικές και γενετικές έρευνες.Λόγω της ταχείας θνητότητας των πασχόντων είναι δύσκολο να έχεις πρόσβαση σε υλικό τους και γίνεται προσπάθεια για έλεγχο τουλάχιστον δύο πρώτου βαθμού συγγένειας ατόμων για ανεύρεση γονιδίων που προδιαθέτουν σε καρκίνο παγκρέατος.

Ο καρκίνος του παγκρέατος είναι ο δεύτερος πιο συχνός καρκίνος στο σύνδρομο του άτυπου πολλαπλών σπίλων μελανώματος με μεταλλάξεις στο CDKN2A (85).Ακόμη είναι συχνός στους φορείς BRCA2 (σχετικός κίνδυνος 3,5) και γαμετικές μεταλλάξεις έχουν βρεθεί σε 12-17% των συγγενών με τουλάχιστον 3 προσβεβλημένους συγγενείς (86).Άλλα σύνδρομα που περιλαμβάνουν παγκρεατικό καρκίνο είναι τα Peutz-Jeghers (STK11/LKB1 γονίδια), οικογενής παγκρεατίτις (PRSS1 γονίδιο) και ΗNPCC (mismatch repair γονίδια) καθώς και μία θέση στο χρωμόσωμα 4q32.33 έχει συνδεθεί με ένα σύνδρομο παγκρεατικού καρκίνου και ανεπάρκειας (87).Επίσης στα συνδεόμενα με την αναιμία Fanconi γονίδια FANCC και FANCG βρέθηκαν απώλεια της ετεροζυγωτίας στις χρωμοσωμιακές θέσεις 9q22.3 (FANCC) και 9p13 (FANCG) καθώς  και μία γαμετική μετάλλαξη στο FANCC και δύο στο FANCG (88). Είναι περίεργο ότι δεν έχει δειχθεί αυξημένη παρουσία καρκίνου παγκρέατος στους ασθενείς με αναιμία Fanconi, πιθανά γιατί δεν έχουν μακρό χρονικό διάστημα παρακολούθησης.

Δεν υπάρχουν κατευθυντήριες οδηγίες παρακολούθησης και παραπομπή των οικογενειών σε κέντρα που ασχολούνται την έρευνα του κληρονομικού καρκίνου του παγκρέατος.

Βιβλιογραφία

1.Li FP, Fraumeni JF Jr. Soft-tissue sarcomas, breasts cancers and other neoplams. A familial syndrome ? Ann Int Med 1969 ; 71 : 747-51.

2. Li FP, Fraumeni JF Jr. Rhaddomyosarcoma in children ; epidemiologic study and identification of a familial cancer syndrome. J Natl Cancer Inst 1969 ; 43 : 1365-73.

3. Birch JM. Li-Fraumeni syndrome. Eur J Cancer 1994 ; 30A : 1935-41.

4. Birch JM, Hartley AL, Blair V, Kelsey AM, Harris M, Teare MD, Jones PH. Cancer in the families of children with soft tissue sarcoma. Cancer 1990 ; 66 : 2239-48.

5. Birch JM, Hartley AL, Marsden HB, Harris M, Swindell R. Excess risk of breast cancer in the mothers of children with soft tissue sarcomas. Br J Cancer 1984 ; 49 : 325-31.

6. Garber JE, Burke EM, Lavally BL, Billett AL, Sallan SE, Scott RM, et al. Choroid plexus tumors in the breast cancer-sarcoma syndrome. Cancer 1990 ; 66 : 2658-60.

7. Garber JE, Goldstein AM, Kantor AF, Dreyfus MG, Fraumeni J Jr, Li FP. Follow-up study of twenty-four families with Li-Fraumeni syndrome. Cancer Res 1991 ; 51 : 6094-7.

8. Kibirige MS, Birch JM, Campbell RH, Gattamaneni HR, Blair V. A review of astrocytoma in childhood. Pediatr Hemat Oncol 1989 ; 6 : 319-29.

9. Li FP, Fraumeni JF Jr, Mulvihill JJ, et al. A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res 1988; 48 :5358-62.

10. Leblanc T, Soussi T. Li-Fraumeni syndrome and germ-line mutations of the p53 gene. Arch Pediatr 1994;1 : 61-70.

11. Malkin D. p53 and the Li-Fraumeni syndrome. Cancer Genet Cytogen 1993 ; 66 : 83-92.

12. Pearson AD, Craft AW, Ratcliffe JM, Birch JM, Morris-Jones P, Roberts DF.Two families with the Li-Fraumeni cancer family syndrome. J Med Genet 1988 ;19 :362-5.

13. Strong LC, Stine M, Norsted TL. Cancer in survivors of childhood soft tissue sarcoma and their relatives. J Natl Cancer Inst 1987;79 :1213-20.

14. Li FP, Garber JE, Friend SH, Strong LC, Patenaude AF, Juengst ET, et al. Recommendations on predictive testing for germ line p53 mutations among cancer-prone individuals. J Natl Cancer Inst 1992; 84 : 1156-60.

15. Le Bihan C, Moutou C, Brugieres L, Feunteun J, Bonaiti-Pellie C. ARCAD : a method for estimating age-dependent disease risk associated with mutation carrier status from family data. Genet Epidemiol 1995;12: 13-25.

16. Birch JM, Hartley AL, Tricker KJ, Prosser J, Condie A, Kelsey AM, et al. Prevalence and diversity of constitutional mutations in the p53 gene among 21 Li-Fraumeni families. Cancer Res 1994;54 : 1298-304.

17. Brugieres L, Gardes M, Moutou C, Chompret A, Meresse V, Martin A, et al. Screening for germ line p53 mutations in children with malignant tumors and a family history of cancer. Cancer Res 1993; 53 : 452-5

18. Malkin D, Li FP, Strong LC, Fraumeni JF, Nelson CE, Kim DH, et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science 1990 ; 250 : 1233-8.

19. Srivastava S, Zou ZQ, Pirollo K, Blattner W, Chang EH. Germ-line transmission of a mutated p53 gene in a cancer-prone family with Li-Fraumeni syndrome. Nature 1990; 348 : 747-9.

20. Srivastava S, Tong YA, Devadas K, Zou ZQ, Sykes VW, Chen Y, et al. Detection of both mutant and wild-type p53 protein in normal skin fibroblasts and demonstration of a shared « second hit » on p53 in diverse tumors from a cancer-prone family with Li-Fraumeni syndrome. Oncogene 1992; 7: 987-91.

21. Varley JM: Germline TP53 mutations and Li-Fraumeni syndrome. Hum Mutat 21:313-320, 2003

22. Bell DW, Varley JM, Szydlo TE, et al: Heterozygous germ line hCHK2 mutations in Li- Fraumeni syndrome. Science 286:2528-2531, 1999

23. Varley J: TP53, hChk2, and the Li-Fraumeni syndrome. Methods Mol Biol 222:117-129, 2003

24.Malkin D, Jolly KW, Barbier N, Look AT, Friend SH, Gebhardt MC, et al. Germline mutations of the p53 tumor-suppressor gene in children and young adults with second malignant neoplasms. N Engl J Med 1992; 326: 1309-15.

25. Toguchida J, Yamaguchi T, Dayton SH, Beauchamp RL, Herrera GE, Ishizaki K, et al. Prevalence and spectrum of germline mutations of the p53 gene among patients with sarcoma. N Engl J Med 1992; 326: 1301-8.

26. Chen PC, Iavarone A, Fick J, Edwards M, Prados M, Israel MA. Constitutional p53 mutations associated with brain tumors in young adults. Cancer Genet Cytogenet 1995 ; 82 : 106-15.

27. Kyritsis AP, Bondy ML, Xiao M, Berman EL, Cunningham JE, Lee PS, et al. Germline p53 gene mutations in subsets of glioma patients. J Natl Cancer Inst 1994 ; 86: 344-9.

28. Lubbe J, von Ammon K, Watanabe K, Hegi ME, Kleihues P. Familial brain tumors syndrome associated with a p53 germline deletion of codon 236. Brain Pathol 1995; 5 : 15-23.

29. Metzger AK, Sheffield VC, Duyk G, Daneshvar L, Edwards MS, Cogen PH. Identification of a germ-line mutation in the p53 gene in a patient with an intracranial ependymoma. Proc Natl Acad Sci USA 1991 ; 88 : 7825-9.

30. Grayson GH, Moore S, Schneider BG, Saldivar V, Henser CH. Novel germline mutation of the p53 tumor suppressor gene in a child with incidentally discovered adrenal cortical carcinoma. Am J Pediatric Hematol 1994 ; 16 : 341-7.

31. Wagner J, Portwine C, Rabin K, Leclerc JM, Narod SA, Malkin D. High frequency of germline p53 mutations in childhood adrenocortical cancer. J Natl Cancer Inst 1994; 86 : 1707-10.

32. Iavarone A, Matthay KK, Steinkirchner TM, Israel MA. Germ-line and somatic p53 gene mutations in multifocal osteogenic sarcoma. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89 : 4207-9.

33. McIntyre JF, Smithsorensen B, Friend SH, Kassell J, Borresen AL, Yan YX, et al. Germline mutations of the p53 tumor suppressor gene in children with osteosarcoma. J Clin Oncol 1994; 12 : 925-30.

34.Eeles RA, Warren W, Knee G, Bartek J, Averill D, Stratton MR, et al. Constitutional mutation in exon-8 of the p53 gene in a patient with multiple primary tumours ­ molecular and immunohistochemical findings. Oncogene 1993; 8 : 1269-76.

35. Felix CA, Strauss EA, Damico D, Tsokos M, Winter S, Mitsudomi T, et al. A novel germline p53 splicing mutation in a pediatric patient with a 2nd malignant neoplasm. Oncogene 1993; 8 : 1203-10.

36. Gutierrez MI, Bhatia KG, Barreiro C, Spangler G, Schvartzmann E, Muriel FS, Magrath IT. A de novo p53 germline mutation affecting codon 151 in a six year old child with multiple tumors. Hum Mol Genet 1994 ; 3 : 2247-8.

37. Speiser P, Gharehbaghischnell E, Eder S, Haid A, Kovarik J, Nenutil R, et al. A constitutional de novo mutation in exon 8 of the p53 gene in a patient with multiple primary malignancies. Br J Cancer 1996 ; 74 : 269-73.

38. Eng C: Will the real Cowden syndrome please stand up: Revised diagnostic criteria.J Med Genet 37:828-830, 2000

39.Nelen MR, Padberg GW, Peeters EAJ, Lin AY, van den Helm B, Frants RR, Coulon V, Goldstein AM, van Reen MMM, Easton DF, Eeles RA, Hodgson S, Mulvihill JJ, Murday VA, Tucker MA, Mariman ECM, Starink TM, Ponder BAJ, Ropers HH, Kremer H, Longy M, Eng C. Localization of the gene for Cowden disease to 10q22-23. Nat Genet 1996;13: 114-16.

40.Liaw D, Marsh DJ, Li J, Dahia PLM, Wang SI, Zheng Z, 
Bose S, Call KM, Tsou HC, Peacocke M, Eng C, Parsons R. Germline mutations of the PTEN gene in Cowden dis- ease, an inherited breast and thyroid cancer syndrome. Nat Genet 1997;16: 64-7.

41.Marsh DJ, Kum JB, Lunetta KL, et al: PTEN mutation spectrum and genotype-phenotype correlations in Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome suggest a single entity with Cowden syndrome. Hum Mol Genet 8:1461-1472, 1999

42. Reimer RR, Clark WH, Jr., Greene MH, et al: Precursor lesions in familial melanoma. A new genetic preneoplastic syndrome.JAMA 239:744-746, 1978

43. Greene MH, Clark WH, Jr., Tucker MA, et al: Acquired precursors of cutaneous malig- nant melanoma. The familial dysplastic nevus syndrome.N Engl J Med 312:91-97, 1985

44. Goldstein AM et al, Features associated with germline CDKN2A mutations: a GenoMEL study of melanoma-prone families from three continents. J Med Genet 2007, 44:99-10

45.Randerson-Moor JA et al, A germline deletion of p14(ARF) but not CDKN2A in a melanoma-neural system tumour syndrome family. Hum Mol Genet 2001, 10:55-62.

46. Rizos H et al, A melanoma-associated germline mutation in exon 1beta inactivates p14ARF. Oncogene 2001, 20:5543-5547.

47.Goldstein AM et al, Genotype-phenotype relationships in U.S. melanoma-prone families with CDKN2A and CDK4 mutations. J Natl Cancer Inst 2000, 92:1006-1010.

48.Zuo L et al, Germline mutations in the p16INK4a binding domain of CDK4 in familial melanoma. Nat Genetics 1996, 12:97-9

49.Raimondi S et al, MC1R variants, melanoma and red hair color phenotype: a meta-analysis. Int J Cancer 2008, 122:2753-2760.

50. Healy E et al, Melanocortin-1-receptor gene and sun sensitivity in individuals without red hair. Lancet 2000, 355:1072-1073.

51. Bastiaens M et al, The melanocortin-1-receptor gene is the major freckle gene. Hum Mol Genet 2001, 10:1701-1708.

52. Hansen CB, Wadge LM, Lowstuter K, et al: Clinical germline genetic testing for melanoma. Lancet Oncol 5:314-319, 2004

53.Evans DG, Ladusans EJ, Rimmer S, et al: Complications of the naevoid basal cell carci- noma syndrome: Results of a population based study. J Med Genet 30:460-464, 1993

54. Cowan R, Hoban P, Kelsey A, et al: The gene for the naevoid basal cell carcinoma syndrome acts as a tumour-suppressor gene in medulloblastoma. Br J Cancer 76:141-145, 1997

55. Johnson RL, Rothman AL, Xie J, et al: Human homolog of patched, a candidate gene for the basal cell nevus syndrome. Science 272:1668-1671, 1996

56. Phillips JL, Pavlovich CP, Walther M, mologie 1904; 59:83–106.
Ried T, Linehan WM. The genetic basis of renal epithelial tumors: advances in research and its impact on prognosis and therapy. Curr Opin Urol 2001;11: 463–469.

57. Stolle C, Glenn G, Zbar B, et al. Im proved detection of germline mutations in the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Hum Mutat 1998;12: 417–423.

58. Maher ER, Kaelin WG Jr. von Hippel- Lindau disease. Medicine(Baltimore)1997; 76:381–391.

59. Herring JC, Enquist EG, Chernoff A, Linehan WM, Choyke PL, Walther MM. Parenchymal sparing surgery in patients with hereditary renal cell carcinoma: 10- year experience. J Urol 2001;165: 777–781.

60. Bjornsson J, Short MP, Kwiatkowski DJ, Henske EP. Tuberous sclerosis associated renal cell carcinoma: clinical, pathological, and genetic features. Am J Pathol 1996; 149:1201–1208.

61. Cheadle JP, Reeve MP, Sampson JR, Kwi- atkowski DJ. Molecular genetic advances in tuberous sclerosis. Hum Genet 2000; 107:97–114.

62. van Slegtenhorst M, de Hoogt R, Her- mans C, et al. Identification of the tuberous sclerosis gene TSC1 on chromosome 9q34. Science 1997; 277:805– 808

63. Zbar B, Tory K, Merino M, et al. Hereditary papillary renal cell carcinoma. J Urol 1994; 151:561-566

64. Schmidt L, Duh FM, Chen F, et al. Germline and somatic mutations in the tyrosine kinase domain of the MET proto-oncogene in papillary renal carcinomas. Nat Genet 1997; 16:68-73

65. Kiuru M, Launonen V, Hietala M, et al. Familial cutaneous leiomyomatosis is a two-hit condition associated with renal cell cancer of characteristic histopathology. Am J Pathol 2001; 159:825-829

66. Tomlinson IP, Alam NA, Rowan AJ, et al. Germline mutations in FH predispose to dominantly inherited uterine fibroids, skin leiomyomata and papillary renal cell cancer. Nat Genet 2002; 30:406- 410

67. Birt AR, Hogg GR, Dube WJ. Hereditary multiple fibrofolliculomas with trichodiscomas and acrochordons. Arch Dermatol 1977; 113:1674-1677.

68. Roth JS, Rabinowitz AD, Benson M, Grossman ME. Bilateral renal cell carcinoma in the Birt-Hogg-Dube syndrome. J Am Acad Dermatol 1993; 29:1055- 1056

69. Nickerson ML, Warren MB, Toro JR, et al. Mutations in a novel gene lead to kidney tumors, lung wall defects and benign tumors of the hair follicle in patients with Birt-Hogg-Dube syndrome. Cancer Cell 2002; 2:157-164.

70. Schulz T, Hartschuh W. Birt-Hogg-Dube syndrome and Hornstein-Knickenberg syndrome are the same: different sectioning technique as the cause of different histology. J Cutan Pathol 1999; 26:55-61

71. Jamis-Dow CA, Choyke PL, Jennings SB, et al. Small (≤3-cm) renal masses: detection with CT versus US and pathologic correlation. Radiology 1996; 198:785-788

72. Herring JC, Enquist EG, Chernoff A, et al. Parenchymal sparing surgery in patients with hereditary renal cell carcinoma: 10-year experience. J Urol 2001; 165:777-781

73. Choyke PL, Pavlovich CP, Daryanani KD, et al. Intraoperative ultrasound during renal parenchymal sparing surgery for hereditary renal cancers: a 10-year experience. J Urol 2001; 165:397-400.

74. Walther MC, Shawker TH, Libutti SK, et al. A phase 2 study of radio frequency interstitial tissue ablation of localized renal tumors. J Urol 2000; 163:1424-1427

75. Smith JR, Freije D, Carpten JD, et al: Major susceptibility locus for prostate cancer on chromosome 1 suggested by a genome-wide search. Science 274:1371-1374, 1996

76. Ingles SA, Ross RK, Yu MC, et al: Association of prostate cancer risk with genetic polymorphisms in vitamin D receptor and androgen receptor. J Natl Cancer Inst 89:166-170, 1997

77. Kirchhoff T, Kauff ND, Mitra N, et al: BRCA mutations and risk of prostate cancer in Ashke- nazi Jews. Clin Cancer Res 10:2918-2921, 2004

78. McWhorter WP, Hernandez AD, Meikle AW, et al: A screening study of prostate cancer in high risk families. J Urol 148:826-828, 1992

79. Pang JT, Thakker RV: Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). Eur J Cancer 30A:1961-1968, 1994

80. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al: Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 86:5658-5671, 2001

81. Guilford PJ, Hopkins JB, Grady WM, et al: E-cadherin germline mutations define an in- herited cancer syndrome dominated by diffuse gastric cancer. Hum Mutat 14:249-255, 1999

82. Graziano F, Humar B, Guilford P: The role of the E-cadherin gene (CDH1) in diffuse gastric cancer susceptibility: from the laboratory to clinical practice. Ann Oncol 14:1705-1713, 2003

83. Huntsman DG, Carneiro F, Lewis FR, et al: Early gastric cancer in young, asymptomatic carriers of germ-line E-cadherin mutations. N Engl J Med 344:1904-1909, 2001

84. Klein AP, Brune KA, Petersen GM, et al: Prospective risk of pancreatic cancer in familial pancreatic cancer kindreds. Cancer Res 64:2634- 2638, 2004

85. Vasen HF, Gruis NA, Frants RR, et al: Risk of developing pancreatic cancer in families with familial atypical multiple mole melanoma associated with a specific 19 deletion of p16 (p16- Leiden). Int J Cancer 87:809-811, 2000

86. Murphy KM, Brune KA, Griffin C, et al: Evaluation of candidate genes MAP2K4, MADH4, ACVR1B, and BRCA2 in familial pancreatic cancer: deleterious BRCA2 mutations in 17%. Cancer Res 62:3789-3793, 2002

87. Eberle MA, Pfutzer R, Pogue-Geile KL, et al: A new susceptibility locus for autosomal dominant pancreatic cancer maps to chromosome 4q32-34. Am J Hum Genet 70:1044-1048, 2002

88. van der Heijden MS, Yeo CJ, Hruban RH, et al: Fanconi anemia gene mutations in young- onset pancreatic cancer. Cancer Res 63:2585- 2588, 2003

89. Judy E. Garber and Kenneth Offit. Hereditary Cancer Predisposition Syndromes.J Clin Oncol 23:276-292,2005