Παρά τη συνεχή βελτίωση των μεθόδων διάγνωσης, μοριακής ταυτοποίησης και στρατηγικών αντιμετώπισης, ο καρκίνος ωοθηκών παραμένει η συχνότερη αιτίου θανάτου από γυναικολογικές κακοήθειες στο Δυτικό κόσμο.
Το γεγονός ότι η νόσος αναπτύσσεται εντός ενός ανατομικού χώρου που δεν προβάλλει ισχυρές αντιστάσεις προκειμένου να προκαλέσει συμπτώματα, σε συνδυασμό με την έλλειψη αξιόπιστης μεθόδου προσυμπτωματικού ελέγχου, συντελεί στη διάγνωση της νόσου σε προχωρημένο στάδιο στην πλειονότητα των περιπτώσεων.
Ιστολογικά οι κακοήθειες των ωοθηκών διαχωρίζονται στους επιθηλιακούς καρκίνους που είναι και οι συχνότεροι, τις νεοπλασίες εκ γεννητικών κυττάρων και τους στρωματικούς όγκους γεννητικής χορδής. Ο επιθηλιακός καρκίνος των ωοθηκών αποτελεί μια ετερογενή οικογένεια που περιλαμβάνει τον ορώδη, τον ενδομητριοειδή, το βλεννώδη, το διαυγοκυτταρικό και άλλους σπανιότερους ιστολογικούς υπότυπους. Τα μονοπάτια ογκογένεσης και μεταστατικότητας που ακολουθούν οι παραπάνω ιστολογικοί τύποι διαφέρουν μεταξύ τους. Όμως ετερογένεια ενυπάρχει και εντός του ίδιου ιστολογικού τύπου δεδομένου ότι ο βαθμός κυτταρικής διαφοροποίησης (grade) μπορεί να διαφοροποιεί άρδην τη βιολογική συμπεριφορά του όγκου. Χαρακτηριστικά, το ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 ανευρίσκεται μεταλλαγμένο στη συντριπτική πλειονότητα των ορωδών καρκινωμάτων χαμηλής διαφοροποίησης, πράγμα που δεν ισχύει στα υψηλής.
Το γεγονός ότι την περίοδο 1975-2005 η πενταετής επιβίωση ασθενών με επιθηλιακό καρκίνο ωοθήκης αυξήθηκε κατά 22% αντικατροπτίζει την πρόοδο που έχει συντελεστεί τόσο στη χειρουργική προσπέλαση όσο και στη συστηματική θεραπεία. Η μηδενική μετεγχειρητική υπολειπόμενη νόσος που μπορεί να επιτευχθεί μέσω απαιτητικών χειρουργείων κυτταρομείωσης, τα οποία οφείλουν να εκτελούνται από εξειδικευμένους γυναικολόγους σε κέντρα με σημαντική εμπειρία, αποτελεί τη σύγχρονη απαίτηση. Εντούτοις, σε περιπτώσεις που η μηδενική υπολειπόμενη νόσος είναι λιγότερο πιθανή λόγω μεγάλης έκτασης νόσου-πράγμα που μπορεί να υπολογιστεί με προβλεπτικά σκορ μέσω λαπαροσκόπησης- ή σημαντικής νοσηρότητας της ασθενούς, χορηγείται εισαγωγική χημειοθεραπεία. Τουλάχιστον 4 μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες αναδεικνύουν τη μη κατωτερότητα της νεοεπικουρικής (εισαγωγικής) χημειοθεραπείας συγκριτικά με την πρωτογενή κυτταρομείωση ως προς την επιβίωση σε αυτές τις κρίσιμες περιπτώσεις.
Πλην των λίγων περιπτώσεων που η νόσος αφορά μόνο την ωοθήκη και ο ιστολογικός τύπος προϊδεάζει για μη επιθετική βιολογική συμπεριφορά, μετά το χειρουργείο κυτταρομείωσης ακολουθεί η χημειοθεραπεία που έχει στόχο τη μείωση της πιθανότητας υποτροπής της νόσου. Το σχήμα που παγκοσμίως προτιμάται συνίσταται από την καρβοπλατίνα και την πακλιταξέλη.
Εντούτοις, στα στάδια που η νόσος κατά τη διάγνωση έχει απομακρυνθεί από την πύελο (στάδιο ΙΙΙ) ή αφορά απομακρυσμένα όργανα (στάδιο IV) ο κίνδυνος υποτροπής ξεπερνά το 70%. Στην προσπάθεια μείωσης αυτού του κινδύνου χρησιμοποιείται παράλληλα με τη χημειοθεραπεία -αλλά και μετά από αυτή ως συντήρηση- η μπεβασιζουμάμπη που στοχεύει στην αγγείωση των καρκινικών κυττάρων.
Βασικό φάρμακο στην αντιμετώπιση του επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών αποτελεί η πλατίνα. Είναι τόσο κρίσιμη η ανταπόκριση στο συγκεκριμένο φάρμακο που ακόμη και σήμερα διαχωρίζουμε τις υποτροπές της νόσου σε πλατινοάντοχες και πλατινοευαίσθητες. Εφόσον το διάστημα από την τελευταία χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα ξεπερνά τους 6 μήνες, η πιθανότητα ανταπόκρισης της νόσου σε επαναπρόκληση με πλατίνα είναι σημαντική.
Την τελευταία δεκαετία σημαντικές μελέτες που διερευνούν τη μοριακή σφραγίδα του καρκίνου ωοθηκών έχουν αναγνωρίσει μια ομάδα γονιδίων που συμμετέχουν στην επιδιόρθωση βλαβών του DNA μέσω ενός μηχανισμού που ονομάζεται ομόλογος ανασυνδυασμός, με γνωστότερα τα γονίδια BRCA1 και BRCA2. Ειδικά για τα grade 3 ορώδη καρκινώματα η πιθανότητα να πάσχει ο ομόλογος ανασυνδυασμός κυμαίνεται από 41 έως 50%. Αυτό το γενετικό σφάλμα αποτελεί κερκόπορτα για το καρκινικό κύτταρο και παράλληλα θεραπευτική ευκαιρία. Nέα φάρμακα που αναστέλλουν συγκεκριμένες πρωτεΐνες που ονομάζονται PARP (οι οποίες επιδιορθώνουν βλάβες στη μια έλικα του DNA μέσω εκτομής βάσεων), έχουν προστεθεί στη θεραπευτική φαρέτρα και προσφέρουν χρονικό διάστημα χωρίς επιδείνωση της νόσου που ξεπερνά τους 18 μήνες. Η πιθανότητα σημαντικού κλινικού οφέλους από τους PARP αναστολείς αυξάνει όσο η νόσος παραμένει ευαίσθητη στην πλατίνα. Σημαντικό είναι το γεγονός ότι αυτά τα νέα φάρμακα, με γνωστότερα το Olaparib, το Niraparib και το Rucaparib, δίδονται από του στόματος και ότι για πρώτη φορά επιτυγχάνονται μακροχρόνιες ανταποκρίσεις που ξεπερνούν τα 6 έτη.
Η αναγνώριση εγγενών χαρακτηριστικών του μικροπεριβάλλοντος του καρκίνου, όπως η υποξία, ο γλυκολυτικός μεταβολισμός και η έκκριση φλεγμονωδών μορίων όπως η IL6, αποτελεί παράλληλα θεραπευτικό στόχο ενός ακόμη σημαντικού θεραπευτικού μορίου της τραμπεκτεντίνης. Με το συγκεκριμένο μόριο επιδιώκεται η αναστολή μετάβασης του επιθηλιακού φαινότυπου σε μεσεγχυματογενή, επιτυγχάνεται αύξηση της επιβίωσης χωρίς επιδείνωση νόσου και παράλληλα προετοιμάζεται το έδαφος για τη βελτιστοποίηση της ανταπόκρισης στα επόμενα σχήματα με βάση την πλατίνα. Το περιβάλλον υποξίας εντός του καρκινικού κυττάρου ευνοεί τη νεοαγγειογένεση με τη μπεβασιζουμάμπη να έχει σαφή ένδειξη χορήγησης και στην υποτροπή της νόσου.
Αν και η ανοσογονικότητα του καρκίνου των ωοθηκών έχει αναγνωριστεί πλέον των 15 ετών, με την παρουσία TILs εντός των καρκινικών κυττάρων να συνδέεται με ευνοϊκότερη έκβαση, μόλις την τελευταία πενταετία έχει αναθερμανθεί το επιστημονικό ενδιαφέρον γύρω από τη θέση της ανοσοθεραπείας στη θεραπευτική του καρκίνου των ωοθηκών. Μελέτες που αφορούν τη χορήγηση ανοσοθεραπείας τόσο προεγχειρητικά όσο και μετεγχειρητικά ή στην υποτροπή βρίσκονται σε εξέλιξη, με τις περισσότερες να προβλέπουν συγχορήγηση χημειοθεραπείας με ανοσοθεραπεία και PARP αναστολείς ή αντιαγγειογενετικό παράγοντα ή και των τριών μορίων μαζί. Στην τρέχουσα κλινική πράξη η ανοσοθεραπεία έχει ένδειξη σε όγκους που επιδεικνύουν μικροδορυφορική αστάθεια με το Pembrolizumab να προσφέρει ικανό έλεγχο της νόσου ακόμη και σε βαρειά προθεραπευμένες ασθενείς.
Η πλατινοανθεκτική νόσος αποτελεί δυσεπίλυτο πρόβλημα και πλην της καθιέρωσης της μπεβασιζουμάμπης σε συνδυασμό με εντατικοποιημένη χημειοθεραπεία δεν έχουν σημειωθεί αξιόλογες ανταποκρίσεις με άλλα μόρια υπό έρευνα. Ενδεχομένως η συσσώρευση πολλαπλών γενετικών σφαλμάτων με παράλληλη αύξηση του μεταλλαξιογόνου φορτίου να αποτελέσει δείκτη αποτελεσματικότητας νέων θεραπειών.
‘Οσον αφορά τις σπανιότερες ιστολογικές μορφές η αδυναμία διενέργειας μεγάλων τυχαιοποιημένων φάσεως ΙΙΙ μελετών επιτάσσει την ευέλικτη διακρατική συνεργασία εξειδικευμένων επιστημονικών ομάδων και την ύπαρξη ενός κοινού εργαστηρίου μεταφραστικής έρευνας και τράπεζας ιστών.
Ελπιδοφόρο είναι το γεγονός ότι η μεταφραστική έρευνα αποτελεί πλέον αναπόσπαστο κομμάτι των περισσοτέρων μελετών πάνω στο γυναικολογικό καρκίνο. Η αναγνώριση αξιόπιστων βιοδεικτών είναι γεγονός, ενώ σε εξέλιξη βρίσκονται σημαντικές μελέτες τα αποτελέσματα των οποίων αναμένεται να αλλάξουν καθιερωμένες στρατηγικές χρόνων. Υπό αυτό το πρίσμα το μέλλον προοιωνίζεται ελπιδοφόρο.
Δρ Ιωάννης Σύριος
Παθολόγος Ογκολόγος, Συνεργάτης ΔΘΚΑ Υγεία
*κατά τη χρονική στιγμή που γραφόταν το παρόν κείμενο δεν είχε ανακοινωθεί η μελέτη SOLO1 που ανέδειξε μείωση επιδείνωσης νόσου ή θανάτου κατά 70% με τη λήψη tabl Olaparib ως συντήρηση μετά την 1η γραμμή χημειοθεραπείας σε ασθενείς με BRCA1,2 μετάλλαξη (germline ή/και somatic).
