FOCUS στους σπάνιους όγκους: Όγκοι Εμβρυϊκής Προέλευσης

Από το Μιχάλη Λιόντο
Παθολόγο Ογκολόγο

Εισαγωγή

Κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης, ο πολλαπλασιασμός και η μετανάστευση των κυττάρων του γαστριδίου οδηγεί στη δημιουργία των τριών βλαστικών δερμάτων, του εξωδέρματος, του ενδοδέρματος και του μεσοδέρματος. Από αυτά θα προκύψουν αντίστοιχα μέσω περαιτέρω διαφοροποίησης όλα τα όργανα του ανθρωπίνου σώματος. Κατάλοιπα αρχέγονων κυττάρων και από τα τρία αυτά βλαστικά δέρματα μπορούν να οδηγήσουν στην ανάπτυξη νεοπλασμάτων, τα οποία απαντώνται συνήθως στα παιδιά όμως εμφανίζονται συχνά και σε νεαρούς ενήλικες. Στο παρόν κεφάλαιο θα περιγραφούν τα νεοπλάσματα με εμβρυϊκή προέλευση, παρουσιάζοντας τα με βάση το σύστημα στο οποίο εντοπίζονται.

Όγκοι Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

Μυελοβλάστωμα

Το μυελοβλάστωμα είναι ο συχνότερος πρωτοπαθής όγκος της παρεγκεφαλίδας [1]. εμφανίζεται κυρίως στα παιδιά αποτελώντας 1 στους 3 όγκους του εγκεφάλου, με μέγιστη συχνότητα στην ηλικία των 8 ετών, όμως το 30% των μυελοβλαστωμάτων διαγιγνώσκονται σε νεαρούς ενήλικες [2]. Η συχνότητα εμφάνισης του μυελοβλαστώματος είναι 1 σε 200.000 άτομα στις Ηνωμένες Πολιτείες και η επίπτωση του δεν διαφοροποιείται ιδιαίτερα στον υπόλοιπο κόσμο. Πρόκειται για όγκο που εμφανίζεται κυρίως σε παιδιά με εντόπιση στην παρεγκεφαλίδα. Δείκτες νευρικής ή γλοιϊκής διαφοροποίησης μπορεί να εκφράζονται αλλά στην πλειονότητά τους οι όγκοι αυτοί είναι αδιαφοροποίητοι.

Μορφολογία

Τα μυελοβλαστώματα προέρχονται από εξαλλαγή κυττάρων εμβρυϊκής προέλευσης στην κορυφή της τέταρτης κοιλίας. Ως εκ τούτου η πλειονότητα των μυελοβλαστωμάτων εντοπίζεται στην μέση γραμμή της παρεγκεφαλίδας, ενώ σπανιότερα ανευρίσκονται στα ημισφαίριά της κυρίως σε νεαρούς ενήλικες [3]. Τέσσερις  ιστολογικοί υπότυποι αναγνωρίζονται με βάση την νέα κατάταξη του WHO (2007): (a) η κλασική ποικιλία μυελοβλαστώματος, στην οποία τα κύτταρα εκφράζουν χαρακτηριστικά νευροβλαστικής διαφοροποίησης, (b) το δεσμοπλαστικό μυελοβλάστωμα, στο οποίο τα καρκινικά κύτταρα συνήθως εμφανίζουν νευρική διαφοροποίηση και περιβάλλονται από εξωκυττάρια ουσία πλούσια σε κολλαγόνο, (c) το μεγαλοκυτταρικό αναπλαστικό μυελοβλάστωμα που εμφανίζει δυσμενή πρόγνωση και σύντομη επιβίωση και τέλος (d) το μελανοκυτταρικό μυελοβλάστωμα [4]. Η παλαιότερη κατηγορία του μυελομυοβλαστώματος ή μυελοβλαστώματος με μυογενή διαφοροποίηση δεν θεωρείται πλέον ως ξεχωριστή οντότητα καθώς το γενετικό προφίλ και τα κλινικά χαρακτηριστικά του είναι όμοια με του τυπικού μυελοβλαστώματος [4, 5].

Μοριακή γενετική

Οι νεότερες τεχνικές υψηλής απόδοσης στην ανάλυση του ανθρώπινου γονιδιώματος έχουν επιτρέψει τα τελευταία χρόνια: α. τη διαλεύκανση της ιστολογικής προέλευσης του μυελοβλαστώματος, β. την αναγνώριση των μοριακών μηχανισμών που εμπλέκονται στην παθογένεση του νοσήματος και γ. την ταυτοποίηση μοριακών δεικτών που έχουν προγνωστική σημασία.

Η ανάλυση του προφίλ γονιδιακής έκφρασης διαφόρων όγκων εμβρυϊκής προέλευσης του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος κατέδειξε ότι τα μυελοβλαστώματα αποτελούν γενετικά ξεχωριστές οντότητες σε σχέση με τους όγκους νευροεξωδερμικής προέλευσης [6], καταρρίπτοντας την αρχική υπόθεση για την ιστογένεση των μυελοβλαστωμάτων από κύτταρα του νευροεξωδέρματος στην κορυφή της τέταρτης κοιλίας [7]. Η ίδια μελέτη μάλιστα απέδειξε ότι τα μυελοβλάστωματα σχετίζονται γενετικά με προγονικά κύτταρα των κοκκιωδών κυττάρων της παρεγκεφαλίδας [6].

Η συχνότερη γενετική αλλοίωση των μυελοβλαστωμάτων είναι η απώλεια τμήματος του μικρού βραχίονα του χρωμοσώματος 17. Αυτό προκύπτει από αναδιάταξη και διπλασιασμό του μακρού βραχίονα του χρωμοσώματος 17 (ισοχρωμόσωμα 17) που εντοπίζεται στο 30% των ασθενών. Η ταυτότητα όμως του γονιδίου που χάνεται με την γενετική αναδιάταξη του χρωμοσώματος 17 δεν έχει αναγνωριστεί. Μάλιστα, το γονίδιο p53 που εντοπίζεται σε αυτή την περιοχή , δεν φαίνεται να παίζει ρόλο στην παθογένεση του μυελοβλαστώματος, αν και η ύπαρξη μεταλλάξεων του p53 φαίνεται ότι έχει προγνωστικό ρόλο στην εξέλιξη της νόσου [8]. Άλλες χαρακτηριστικές γενετικές αλλοιώσεις των μυελοβλαστωμάτων είναι η ενίσχυση του βραχέος βραχίονα του χρωμοσώματος 17 στο 40% των περιστατικών, η έλλειψη του 6p και η ενίσχυση του γονιδίου MYC στο 10% περίπου των ασθενών [9].

Η σημαντικότερη πρόοδος όμως στην κατανόηση την παθογένεσης του μυελοβλαστώματος προήλθε από έρευνες ανάλυσης έκφρασης με μικροσυστοιχίες [10, 11] και συσχέτισή τους με μεταβολές του αριθμού των γενετικών τόπων σε όλη την έκταση του γονιδιώματος [12]. Από τις μελέτες αυτές προέκυψαν αρχικά τουλάχιστον έξι υποομάδες μυελοβλαστωμάτων με διακριτά γενετικά χαρακτηριστικά [10]. Η συστηματική ανάλυση όμως των ευρημάτων από τις μελέτες υψηλής απόδοσης οδήγησε στην διάκριση τεσσάρων υποομάδων [12]. Πρόκειται για την υποομάδα που περιλαμβάνει όγκους με μονοσωμία του 6p και ενεργοποίηση του μονοπατιού WNT/β-catenin εξαιτίας ενεργοποιητικών μεταλλάξεων στα κωδικόνια 32-34 του γονιδίου της β-catenin [10], την υποομάδα με ενεργοποίηση του μονοπατιού Sonic Hedgehog (SHH) που προκαλείται είτε από μεταλλάξεις του γονιδίου PTCH1 είτε από μεταλλάξεις στον ενεργοποιητικό υποδοχέα Smoothened (SMO) [10, 13], και τέλος τις υποομάδες C και D που είναι λιγότερο διακριτές μεταξύ τους και εμφανίζουν διαταραχές στο μονοπάτι των φωτοϋποδοχέων και υψηλά επίπεδα έκφρασης του ογκογονιδίου MYC (υποομάδα C) ή διαταραχές στην έκφραση των δεικτών νευρωνικής διαφοροποίησης (υποομάδα D) [12]. Είναι ενδιαφέρον ότι κανένας όγκος σε άτομα μεγαλύτερα των 11 ετών δεν εμφάνιζε χαρακτηριστικά της υποομάδας C [12] και αυτό επιβεβαιώθηκε σε πρόσφατη μελέτη που έδειξε ότι στους ενηλίκους η νόσος έχει διαφορετικά βιολογικά χαρακτηριστικά ώστε να απαντώνται μόνο τρεις υποομάδες μυελοβλαστωμάτων (WNT, SHH και D) και μάλιστα με διαφορετική πρόγνωση σε σχέση με τα παιδιά [14]. Τέλος, αποτελεί σημαντικό βήμα στη χρήση της μοριακής ταξινόμησης ως προγνωστικού παράγοντα στην κλινική πράξη, η επίτευξη της διάκρισης των τεσσάρων κατηγοριών με τη χρήση ανοσοϊστοχημικών δεικτών (CTNNB1, GLI1, NPR3 και KCNA1) [15, 16]

Κλινική εικόνα

Οι κλινικές εκδηλώσεις του μυελοβλαστώματος προέρχονται από την τοπική ανάπτυξη του όγκου που επιφέρει αύξηση της ενδοκράνιας πίεσης, ιδίως όταν αποκλείεται η ροή του εγκεφαλονωτιαίου υγρού. Ναυτία, έμετοι και αταξία είναι οι πρωιμότερες κλινικές εκδηλώσεις στην φυσική πορεία της νόσου. Η παράλυση των εγκεφαλικών συζυγιών είναι ενδεικτική διήθησης του εδάφους της τετάρτης κοιλίας από τη νόσο, ενώ εστιακά νευρολογικά ελλείμματα μπορεί να σχετίζονται με μεταστάσεις στο νωτιαίο μυελό.

Διάγνωση – σταδιοποίηση – πρόγνωση

Η απεικόνιση με μαγνητικό συντονισμό εγκεφάλου παρέχει τις πρώτες ενδείξεις για τη διάγνωση της νόσου εξαιτίας της χαρακτηριστικής της εντόπισης σε ασθενείς νεαρής ηλικίας. Η περαιτέρω απεικόνιση με μαγνητικό συντονισμό του νωτιαίου σωλήνα καθώς και η κυτταρολογική του εγκεφαλονωτιαίου υγρού είναι απαραίτητες για τον αποκλεισμό μεταστατικών εστιών. Με τις μεθόδους αυτές επιτυγχάνεται και η ακριβής σταδιοποίηση της νόσου που είναι απαραίτητη για τον καθορισμό της πρόγνωσης των ασθενών καθώς και της θεραπευτικής τους αντιμετώπισης. Η σταδιοποίηση του μυελοβλαστώματος γίνεται με βάση το σύστημα Chang (Πίνακας 1)

Πίνακας 1. Σύστημα σταδιοποίησης μυελοβλαστωμάτων κατά Chang

Η ακριβής σταδιοποίηση της νόσου είναι ιδιαίτερα σημαντική καθώς έχει προγνωστική αξία. Με βάση την κλασική σταδιοποίηση της νόσου οι ασθενείς με ηλικία μεγαλύτερη των 3 ετών χωρίς μεταστατική νόσο και χωρίς υπολειπόμενη νόσο μετεγχειρητικά ή με υπολειπόμενη νόσο μικρότερη από 1,5cm² αποτελούν την ομάδα ασθενών σταθερού κινδύνου. Αντίθετα, οι ασθενείς μικρής ηλικίας (<3 ετών) με μεταστατική νόσο ή με σημαντική υπολειπόμενη νόσο αποτελούν την ομάδα υψηλού κινδύνου [17, 18]. Αντίστοιχη προγνωστική αξία φαίνεται ότι έχει και η μοριακή ταξινόμηση της νόσου καθώς οι WNT όγκοι έχουν εξαιρετική πρόγνωση, ενώ οι ασθενείς με όγκους της ομάδας C εμφανίζουν τις περισσότερες μετεγχειρητικές υποτροπές και τη μικρότερη συνολική επιβίωση [12, 14]. Τέλος, μεταξύ των διαφόρων ιστολογικών τύπων το αναπλαστικό μεγαλοκυτταρικό μυελοβλάστωμα παρουσιάζεται συχνότερα με Μ3 νόσο ήδη από τη στιγμή της διάγνωσης και έχει τη χειρότερη επιβίωση.

Θεραπεία

Η καθιερωμένη θεραπευτική αντιμετώπιση των μυελοβλαστωμάτων περιλαμβάνει τη μέγιστη δυνατή χειρουργική εξαίρεση και την συνακόλουθη ακτινοβόληση κρανίου και σπονδυλικής στήλης (με επιπρόσθετη ακτινοβόληση του οπισθίου κρανιακού βόθρου) για τα μυελοβλαστώματα σταθερού ρίσκου. Στους ασθενείς υψηλού κινδύνου, η χειρουργική εξαίρεση (αν είναι εφικτή) συμπληρώνεται από χημειοθεραπεία με συνδυασμό παραγόντων και ακολούθως ακτινοβολία κρανίου και σπονδυλικής στήλης. Η προσθήκη της χημειοθεραπείας στην αντιμετώπιση των ασθενών υψηλού ρίσκου αύξησε σημαντικά το διάστημα ελεύθερο νόσου και τη συνολική επιβίωση [19]. Η χημειοθεραπεία χρησιμοποιείται επίσης σε ασθενείς με σταθερή νόσο σε συνδυασμό με μειωμένη δόση ακτινοθεραπείας έτσι ώστε να περιορισθούν οι μακροπρόθεσμες συνέπειες από την ακτινοβόληση του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος.

Στους ενηλίκους, ο μικρός αριθμός περιστατικών, έχει ως συνέπεια να λείπουν μεγάλες προοπτικές μελέτες που να προσδιορίζουν την ορθότερη αντιμετώπιση αυτών των ασθενών. Ως εκ τούτου, οι ενήλικες ασθενείς αντιμετωπίζονταν συχνά με παιδιατρικά πρωτόκολλα. Τα τελευταία χρόνια όμως έχει γίνει κατανοητό ότι η νόσος των ενηλίκων διαφέρει βιολογικά από αυτή των παιδιών [14, 18, 20] και χρήζει ανάλογα και διαφορετικής αντιμετώπισης. Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του National Comprehensive Cancer Network (NCCN), η αρχική αντιμετώπιση είναι χειρουργική και περιλαμβάνει την κατά το δυνατό μέγιστη εκτομή του όγκου. Σε περίπτωση που αυτό δεν είναι εφικτό, με βάση τον προεγχειρητικό απεικονιστικό έλεγχο, συνίσταται η διενέργεια βιοψίας για την επιβεβαίωση της διάγνωσης ή η ανακουφιστική εξαίρεση για αντιμετώπιση τυχόν επιπλοκών π.χ. υδροκέφαλος.

Σε ασθενείς σταθερού κινδύνου, η χειρουργική εκτομή ακολουθείται από επικουρική ακτινοβόληση του κρανίου και της σπονδυλικής στήλης με 23,4Gy με επιπρόσθετη ακτινοβόληση του οπίσθιου κρανιακού βόθρου μέχρι τα 55,8Gy. Ο ρόλος της επικουρικής χημειοθεραπείας δεν είναι τεκμηριωμένος από προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες, ωστόσο μικρές μελέτες έχουν δείξει ότι η συνδυασμένη χημειο-ακτινοθεραπεία (σχήμα Parker [21]) μπορεί να αυξήσει τον χρόνο ελεύθερο νόσου [21].

Αντίθετα, οι ασθενείς υψηλού κινδύνου υποβάλλονται μετά το χειρουργείο σε επικουρική ακτινοθεραπεία με ακτινοβόληση κρανίου και σπονδυλικής στήλης με 36Gy και με επιπρόσθετη ακτινοβόληση του οπίσθιου κρανιακού βόθρου μέχρι τα 55,8Gy και ακολούθως χημειοθεραπεία με συνδυασμό φαρμάκων που έχει ως βάση την πλατίνα (σισπλατίνη, βινκριστίνη και ετοποσίδη, ή σισπλατίνη κυκλοφωσφαμίδη και ετοποσίδη [22]). Ο συνδυασμός ακτινοθεραπείας και χημειοθεραπείας σε αυτή την κατηγορία των ασθενών έχει δείξει μείωση του ποσοστού των υποτροπών καθώς και αύξηση της συνολικής επιβίωσης [22].

Στην περίπτωση της υποτροπής και εφόσον αυτή είναι τοπική προτείνεται η χειρουργική εξαίρεση ή η ακτινοχειρουργική σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Εάν ο ασθενής δεν έχει λάβει επικουρική χημειοθεραπεία συστήνεται η λήψη συνδυασμών με βάση των πλατίνα ως ανωτέρω, ενώ αν έχει λάβει ήδη χημειοθεραπεία μπορεί να χορηγηθούν είτε υψηλές δόσεις κυκλοφωσφαμίδης και ετοποσίδης, είτε ετοποσίδη ή τεμοζολαμίδη από το στόμα είτε σε επιλεγμένους ασθενείς μεγαθεραπεία και αυτόλογη μεταμόσχευση [23].

Εάν όμως στην υποτροπή υπάρχει διάχυτη νόσος τότε υπάρχουν οι επιλογές της χημειοθεραπείας όπως περιγράφηκε προηγουμένως ή της καλύτερης δυνατής υποστηρικτικής αγωγής.

Στοχεύουσες θεραπείες

Τα τελευταία χρόνια έγιναν διαθέσιμοι αναστολείς του μονοπατιού Hedgehog όπως οι cyclopamin, IPI-926 και ο από του στόματος χορηγούμενος GDC-0449. Ο τελευταίος μάλιστα δοκιμάσθηκε σε κλινική μελέτη φάσης Ι και έδειξε κλινική ανταπόκριση σε έναν ασθενή με μεταλλάξεις στο μονοπάτι Hedgehog [24], γρήγορα όμως αναπτύχθηκε αντοχή στη δράση του φαρμάκου [25]. Ο αναστολέας αυτός εξετάζεται πλέον σε πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙ σε ασθενείς με μεταστατικό μυελοβλάστωμα και τα αποτελέσματα αναμένονται με ιδιαίτερο ενδιαφέρον.

Όγκοι Κεντρικού Νευρικού Συστήματος από αρχέγονα κύτταρα του εξωδέρματος (CNS–PNET)

Πρόκειται για όγκους που προέρχονται από αρχέγονα κύτταρα του νευρο-εξωδέρματος, αλλά σε αντίθεση με τα μυελοβλαστώματα εντοπίζονται υπερσκηνιδιακά. Όπως και τα μυελοβλαστώματα, οι κακοήθειες αυτές εμφανίζονται κυρίως στα παιδία και ιδιαίτερα σπάνια σε νέους ενήλικες όπου η συχνότητα εμφάνισής τους είναι 0,24 περιστατικά σε 100.000 πληθυσμού ανά έτος. Οι όγκοι αυτοί εκδηλώνονται συνήθως με κεφαλαλγία, ναυτία και εμέτους ή εστιακή νευρολογική σημειολογία ανάλογα με την εντόπισή τους.  Η διαγνωστική προσέγγιση είναι ανάλογη με αυτή των μυελοβλαστωμάτων και η αντιμετώπισή τους είναι η ίδια με τα μυελοβλαστώματα με υψηλό κίνδυνο υποτροπής που περιγράφηκε ανωτέρω.

Ουροποιητικό σύστημα

Νεφροβλάστωμα

Το νεφροβλάστωμα ή όγκος του Wilms είναι ο συχνότερος όγκος των νεφρών στην παιδική ηλικία. Προέρχεται από αρχέγονα κύτταρα του μετανεφρικού βλαστήματος και προσβάλλει περίπου 1 στα 8000 παιδιά. Έχει μάλιστα ιδιαίτερη ακτινολογική εικόνα ώστε η διάγνωση στα παιδιά να τίθεται μόνο από τα απεικονιστικά ευρήματα. Στα παιδιά, η συνολική επιβίωση της νόσου έχει φτάσει στο 90% από 20% που ήταν προ 20 έτη χάρη στην βελτίωση των χειρουργικών και ακτινοθεραπευτικών τεχνικών αλλά και στη χορήγηση αποτελεσματικών χημειοθεραπευτικών σχημάτων [26, 27]. Σε αντίθεση, κατά την ενήλικο ζωή, ο όγκος του Wilms είναι σπάνια νεοπλασία [28] και μόνο το 3% των νεφροβλαστωμάτων διαγιγνώσκονται σε άτομα ηλικίας μεγαλύτερης των 16 ετών [29, 30].

Παθολογική ανατομική – σταδιοποίηση

Τα νεφροβλαστώματα στους ενήλικες εμφανίζονται ως τριφασικοί όγκοι που περιέχουν στοιχεία αδιαφοροποίητου νεφρογόνου βλαστήματος, επιθηλιακού και μεσεγχυματικού ιστού. Με βάση τα ιστολογικά χαρακτηριστικά τους, οι όγκοι κατατάσσονται ανάλογα με τα στοιχεία (επιθηλιακά, μεσεγχυματικά ή του νεφρογόνου βλαστήματος) που αποτελούν τουλάχιστον το 66% του όγκου και την ύπαρξη και την έκταση αναπλαστικών στοιχείων. Για να τεθεί η διάγνωση των αναπλαστικών στοιχείων στον όγκο απαιτείται η ύπαρξη και των τριών παρακάτω χαρακτηριστικών: α. παρουσία άτυπων τριπολικών ή πολυπολικών μιτόσεων, β. ευμεγέθεις και γ. υπερχρωματικοί πυρήνες των καρκινικών κυττάρων.

Με βάση το σύστημα σταδιοποίησης του National Wilms Tumor Staging System διακρίνονται πέντε στάδια της νόσου: Στάδιο Ι, η νόσος περιορίζεται στο νεφρό και εξαιρείται πλήρως, Σταδιο ΙΙ, η νόσος εκτείνεται τοπικά εκτός του νεφρού αλλά είναι πλήρως εξαιρέσιμη, Στάδιο ΙΙΙ, υπάρχει υπολειπόμενη νόσος στην κοιλία αλλά δεν υπάρχει αιματογενής διασπορά, Στάδιο IV, ύπαρξη αιματογενών μεταστάσεων και Στάδιο V, σύγχρονη νόσος και στους δύο νεφρούς [31]. Συνδυάζοντας την ιστολογική εικόνα, το στάδιο του όγκου και για τα πρωτόκολλα της Διεθνούς Κοινότητας Παιδιατρικής Ογκολογίας (SIOP) το βαθμό νέκρωσης μετά από προεγχειρητική χημειοθεραπεία, τα νεφρωβλαστώματα κατατάσσονται σε 3 κατηγορίες: χαμηλού κινδύνου, ενδιάμεσου κινδύνου και υψηλού κινδύνου, όπως φαίνεται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2. Η αναθεωρημένη ταξινόμηση των νεφροβλαστωμάτων από την Διεθνή Κοινότητα Παιδιατρικής Ογκολογίας (SIOP)

Στους ενηλίκους η νόσος είναι συχνότερα μεταστατική κατά τη διάγνωσή της σε σχέση με τα παιδιά (29% των περιπτώσεων έναντι 10%) [32].

Διάγνωση

Η συχνότερη συμπτωματολογία του νεφροβλαστώματος στους ενηλίκους είναι η αιματουρία και το άλγος στην οσφύ. Σε αρκετές περιπτώσεις η αποκάλυψη του νεφροβλαστώματος είναι τυχαία κατά τη διάρκεια απεικονιστικού ελέγχου για άλλο πρόβλημα. Σε αντίθεση με τα παιδιά που η διάγνωση τίθεται από την τυπική εικόνα στις απεικονιστικές μεθόδους, στους ενηλίκους αυτό δεν είναι εφικτό. Συνήθως, η διάγνωση τίθεται παθολογοανατομικά μετά την νεφρεκτομή, εκτός αν έχει προηγηθεί βιοψία καθοδηγούμενη από υπερηχογράφο ή αξονικό τομογράφο.

Θεραπεία

Εξαιτίας του μικρού αριθμού περιστατικών νεφροβλαστώματος ενηλίκων δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες με δεδομένα για την βέλτιστη αγωγή της νόσου στους ενήλικες. Επομένως, τα περισσότερα κέντρα χρησιμοποιούν τα παιδιατρικά πρωτόκολλα και για τη θεραπεία των ενηλίκων ασθενών. Σε δημοσίευση πολυκεντρικής μελέτης 30 ασθενών με νεφροβλάστωμα ενηλίκων [33], οι ερευνητές παρουσίασαν σημαντική βελτίωση της επιβίωσης (83% στα 4 έτη παρακολούθησης) με τη χρήση του παιδιατρικού πρωτοκόλλου της Διεθνούς Κοινότητας Παιδιατρικής Ογκολογίας (SIOP). Σύμφωνα με το πρωτόκολλο αυτό όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε χειρουργική εκτομή που είναι απαραίτητη για τη παθολογοανατομική διάγνωση του όγκου. Η διάγνωση μπορεί να τεθεί και με βιοψία του όγκου – από την οποία υπάρχει και δυνατότητα για μοριακές τεχνικές – αυτό όμως θα πρέπει να προτιμάται σε εξειδικευμένα κέντρα που υπάρχει παθολογοανατομική εμπειρία, εφόσον τίθεται απεικονιστικά η υποψία της νόσου και κρίνεται σκόπιμη η προεγχειρητική χημειοθεραπεία ώστε να επιτευχθεί βέλτιστη χειρουργική εξαίρεση. Μετεγχειρητικά, οι ασθενείς υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία ανάλογα με το στάδιο και τον ιστολογικό τύπο του νεοπλάσματος. Συγκεκριμένα, οι ασθενείς ενδιάμεσου κινδύνου έλαβαν βινκριστίνη και ακτινομυκίνη D με την προσθήκη αδριαμυκίνης για όσους είχαν νόσου μεγαλύτερη του σταδίου Ι. Οι ασθενείς υψηλού κινδύνου καθώς και όσοι είχαν νόσο ενδιάμεσου κινδύνου σταδίου IV χωρίς ανταπόκριση στη θεραπεία ετοποσίδη, καρβοπλατίνα, ιφωσφαμίδη και αδριαμυκίνη για 34 εβδομάδες. Επίσης, οι ασθενείς σταδίου ΙΙ με θετικούς λεμφαδένες καθώς και αυτοί μεγαλύτερου σταδίου υποβλήθησαν επιπλέον σε ακτινοθεραπεία [33]. Τέλος, μεμονωμένες μεταστάσεις σε οστά και πνεύμονες αντιμετωπίστηκε επίσης με ακτινοθεραπεία.

Επινεφρίδια

Γαγγλιονεύρωμα

Τα γαγγλιονευρώματα είναι καλοήθεις όγκοι του συμπαθητικού νευρικού συστήματος που προέρχονται από κατάλοιπα νευροεξωδερμικών κυττάρων της νευρικής ακρολοφίας σε αντιστοιχία με τα νευροβλαστώματα και τα γαγγλιονευροβλαστώματα. Μεταξύ αυτών τα γαγγλιονευρώματα θεωρείται ότι αποτελούν την καλοήθη αντιστοιχία των νευροβλαστωμάτων και απαντώνται συχνότερα σε νέους ενήλικες. Σε αυτή την ηλιακή ομάδα, η πιο συχνή εντόπιση των γαγγλιονευρωμάτων είναι η οπισθοπεριτοναϊκή. Οι όγκοι αυτοί τείνουν να είναι ασυμπτωματικοί και διαγιγνώσκονται όταν μεγαλώσουν αρκετά και δώσουν συμπτώματα εξαιτίας τους μεγέθους τους. Εντούτοις μερικά γαγγλιονευρώματα μπορεί να είναι λειτουργικά και να εκκρίνουν πεπτίδια όπως VIP και σωματοστατίνη προκαλώντας διάρροιες, υπέρταση και εφιδρώσεις [34]. Η διάγνωση τίθεται παθολογοανατομικά μετά την εξαίρεση του όγκου όπου αναγνωρίζονται ατρακτοειδή κύτταρα και πολυάριθμα γαγγλιακά κύτταρα. Οι απεικονιστικές μέθοδοι δεν βοηθούν στη διάγνωση αλλά μπορεί να παίξουν ρόλο στον καθορισμό της χειρουργικής αντιμετώπισης. Ανοσοϊστοχημικά εμφανίζουν έκφραση νευρικών δεικτών όπως NSΕ και συναπτοφυσίνης και του δείκτη S100. Η θεραπεία των γαγγλιονευρωμάτων είναι χειρουργική και με βάση τη βιβλιογραφία δεν υπάρχει ανάγκη για επικουρική χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία. Ακόμη και σε περίπτωση υπολειπόμενης νόσου συνίσταται η τακτική παρακολούθηση του ασθενούς.

Υπόφυση

Κρανιοφαρυγγίωμα

Το κρανιοφαρυγγίωμα είναι ένας σπάνιος επιθηλιακός όγκος που αναπτύσσεται κατά μήκος του κρανιοφαρυγγικού πόρου. Η επίπτωσή του είναι 0,13 περιστατικά ανά 100.000 πληθυσμού το χρόνο και μπορεί να εκδηλωθεί σε οποιαδήποτε ηλικία αν και το 50% των περιστατικών εμφανίζονται μετά την ενηλικίωση. Τα κρανιοφαρυγγιώματα εμφανίζουν συνήθως καλοήθη ιστολογική εικόνα. Παρ’ όλα αυτά τείνουν συχνά να διηθούν τις δομές παρά το τουρκικό εφίππιο προκαλώντας σημαντική νοσηρότητα και θνητότητα.

Παθογένεση

Η ιστολογική προέλευση των κρανιοφαρυγγιωμάτων δεν είναι επακριβώς γνωστή. Κατά μια θεωρία οι όγκοι αυτοί προέρχονται από εξαλλαγή κυττάρων εμβρυϊκής προέλευσης που εδράζονται στον κρανιοφαρυγγικό πόρο, ενώ έχει διατυπωθεί και η εναλλακτική άποψη που υποστηρίζει ότι εμφανίζονται ως συνέπεια μεταπλασίας αδενοϋποφυσιακών κυττάρων της υποφύσεως. Παθολογοανατομικά διακρίνονται δύο κύριοι τύποι κρανιοφαρυγγιωμάτων: τα αδαμαντινοματώδη και τα θηλώδη [35]. Τα πρώτα που απαντώνται συνήθως τις δύο πρώτες δεκαετίες της ζωής έχουν σπογγώδη υφή και χαρακτηρίζονται από πολλαπλούς κυστικούς χώρους που περιέχουν ένα καφεπράσινο ελαιώδες υγρό. Στο μικροσκόπιο απεικονίζονται λοβοί επιθηλιακών κυττάρων που περιβάλλονται από μονόστιβο κυλινδρικό επιθήλιο, εικόνα αντίστοιχη με αυτή των αδαμαντινωμάτων από όπου πήραν και το όνομά τους. Τα θηλώδη κρανιοφαρυγγιώματα που απαντώνται συχνότερα σε μεγαλύτερης ηλικίας άτομα αποτελούνται από σειρές πλακώδους επιθηλίου που σχηματίζουν θηλές. Στην ομάδα αυτή των κρανιοφαρυγγιωμάτων απουσιάζουν οι κυστικοί χώροι με την παρουσία ελαιώδους υγρού. Παρότι τα κρανιοφαρυγγιώματα θεωρούνται καλοήθεις όγκοι – που όμως υποτροπιάζουν τοπικά μετά από ατελή εξαίρεση – έχουν περιγραφεί και περιπτώσεις κακοήθων κρανιοφαρυγγιωμάτων. Τα περισσότερα τέτοια περιστατικά αφορούν ασθενείς που έχουν λάβει ακτινοθεραπεία ή έχουν υποτροπιάσει μετά από πολλαπλές χειρουργικές εξαιρέσεις. Υπάρχουν όμως στην βιβλιογραφία και σπάνιες περιγραφές de novo κακοήθωω καρνιοφραυγγιωμάτων, τα οποία μάλιστα είναι ιδιαίτερα επιθετικά νεοπλάσματα [36, 37]. Λίγα δεδομένα είναι διαθέσιμα για την μοριακή βιολογία αυτών των όγκων, όμως φαίνεται ότι η υπερέκφραση της β-κατενίνης εμπλέκεται στην ογκογένεση των αδαμαντινοματωδών κρανιοφαρυγγιωμάτων [38].

Διάγνωση

Τα κρανιοφαρυγγιώματα εκδηλώνονται συνήθως με συμπτώματα όπως κεφαλαλγία, ναυτία και διαταραχές της όρασης που σχετίζονται με τα πιεστικά φαινόμενα που προκαλούνται από την ανάπτυξη του όγκου. Μόνο σε σπάνιες περιπτώσεις (6%) μπορεί να υπάρχει εστιακή σημειολογία όπως ημιπληγία. Η διάγνωση τίθεται με απεικονιστικές μεθόδους – υπολογιστική τομογραφία και μαγνητικό συντονισμό εγκεφάλου – που αποκαλύπτουν έναν συνήθως κυστικό όγκο στην περιοχή του τουρκικού εφιππίου.

Θεραπεία

Η βάση της θεραπείας των κρανιοφαρυγγιωμάτων είναι η χειρουργική εξαίρεση [39]. Στην περίπτωση που η ανατομική θέση και το μέγεθος του όγκου αλλά και η κλινική κατάσταση του ασθενούς το επιτρέπουν, η πλήρης χειρουργική εξαίρεση (GST – Gross Total Resection) είναι η θεραπεία εκλογής [40]. Στις περιπτώσεις που αυτό δεν κρίνεται εφικτό, πραγματοποιείται υφολική (STR – Subtotal Resection) εξαίρεση με χρήση επικουρικής ακτινοθεραπείας [41]. Τα τελευταία χρόνια η ανάπτυξη της στερεοτακτικής ακτινοχειρουργικής καθώς και της στερεοτακτικής ακτινοθεραπείας έχει επιτρέψει τον καλύτερο έλεγχο της μικρής υπολειπόμενης νόσου μετεγχιερητικά, ιδίως σε περιπτώσεις που έχει αποτύχει η συμβατική ακτινοθεραπεία. Επίσης, η στερεοτακτική ακτινοχειρουργική φαίνεται ότι μπορεί να επιτύχει ικανοποιητικό έλεγχο της νόσου χωρίς προηγούμενη χειρουργική εξαίρεση σε ένα σημαντικό αριθμό ασθενών με μικρού μεγέθους όγκους (<3cm) που απέχουν 3-5mm από το οπτικό χίασμα και τα νεύρα [42]. Σε μεμονωμένα περιστατικά έχει χρησιμοποιηθεί η ενδοκυστική έγχυση μπλεομυκίνης ή η ενδοκυστική βραχυθεραπεία που έχει δείξει ότι μπορεί να είναι αποτελεσματική σε μερικούς κυστικούς όγκους.

Στις περιπτώσεις υποτροπής, οι ασθενείς μπορεί να υποβληθούν σε χειρουργική θεραπεία διάσωσης είτε στις ακτινοθεραπευτικές προσεγγίσεις που περιγράφησαν ανωτέρω. Σε μεμονωμένους ασθενείς με πολλαπλές υποτροπές έχει δοκιμαστεί και η συστηματική χημειοθεραπεία με τη χρήση βινκριστίνης, καρμουστίνης και προκαρβαζίνης με καλές ανταποκρίσεις [43]. Οι παραπάνω θεραπευτικές προσεγγίσεις έχουν προσφέρει τα τελευταία χρόνια 10ετή επιβίωση περίπου 90% για τους ασθενείς με κρανιοφαρυγγίωμα. Οι ασθενείς αυτοί όμως εμφανίζουν αυξημένη θνητότητα 3 έως 6 φορές σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό [44] λόγω αυξημένης συχνότητας καρδιαγγειακών και νευρολογικών επιπλοκών. Οι τελευταίας θεωρείται ότι οφείλονται στις μακροχρόνιες συνέπειες της ακτινοθεραπείας και στην πρώιμη μετεγχειρητική υποφυσιακή ανεπάρκεια.

Μαλακά μόρια

Περιφερικοί όγκοι από αρχέγονα κύτταρα νευροεξωδερμικής προέλευσης/σάρκωμα Ewing

Με τον όρο όγκοι από αρχέγονα κύτταρα νευροεξωδερμικής προέλευσης (Primitive Neuroectodermal Tumors – PNET) / σάρκωμα Ewing (Ewing Sarcoma – ES) περιγράφονται μια ομάδα σπάνιων νεοπλασιών με κοινή ιστογενετική προέλευση. Αρχικά, είχαν περιγραφεί ως δύο ξεχωριστές νοσολογικές οντότητες από τους Stout [45] και Ewing [46], όμως η περαιτέρω μελέτη αυτών των όγκων κατέδειξε ότι πρόκειται για μια κατηγορία όγκων με ποικίλη φαινοτυπική έκφραση. Η οικογένεια των PNET/ES περιλαμβάνει επίσης τον κακοήθη μικροκυτταρικό καρκίνο της θωρακοπνευμονικής περιοχής (όγκος Askin), τον παρασπονδυλικό μικροκυτταρικό όγκο, το άτυπο ES, το οστικό PNET και το εξωστικό σάρκωμα Ewing [47]. Η ιστογένεση των PNET/ES παραμένει άγνωστη, ωστόσο θεωρείται ότι προέρχονται από εξαλλαγή κυττάρων του νευρο-εξωδέρματος με βάση την έκφραση νευρωνικών ανοσοϊστοχημικών δεικτών και την νευρωνική διαφοροποίηση in vitro των κυτταρικών σειρών PNET/ES [48]. Εντούτοις, δεν μπορούν να αποκλειστούν άλλες ιστογενετικές προελεύσεις καθώς τέτοιοι όγκοι έχουν εντοπιστεί σε θέσεις μακριά από την νευρική ακρολοφία (πχ. νεφρός) [49], ενώ κάποιες φορές εκφράζουν επιθηλιακά ή μεσεγχυματικά χαρακτηριστικά.

Επιδημιολογία

Το PNET/ES είναι εξαιρετικά σπάνια νεοπλασία που απαντάται στις Ηνωμένες Πολιτείες σε αναλογία 2 σε 1.000.000 πληθυσμού νέων ενηλίκων και προσβάλλει κυρίως άτομα της Καυκάσιας φυλής ή ισπανικής καταγωγής.

Ιστοπαθολογία – μοριακή γενετική

Η τυπική ιστολογική εικόνα των PNET/ES περιλαμβάνει σειρές μονόμορφων στρογγυλών κυττάρων, με μικρούς υπερχρωματικούς πυρήνες και συνήθως εκτεταμένες περιοχές νέκρωσης. Ανοσοϊστοχημικά εμφανίζουν πολύ ισχυρή μεμβρανική έκφραση της γλυκοπρωτεΐνης MIC2, αλλά δεν πρόκειται για ειδικό δείκτη καθώς εκφράζεται και σε άλλα νεοπλάσματα. Επομένως, η παθολογοανατομική διάγνωση των PNET/ES είναι περισσότερο διάγνωση αποκλεισμού [47]. Οι όγκοι αυτοί μπορεί να αναπτυχθούν σε οποιοδήποτε οστό ή μαλακό ιστό.

Η κυτταρογενετική ανάλυση έχει καταδείξει ότι στο σύνολο σχεδόν των PNET/ES υπάρχει η χαρακτηριστική χρωμοσωμιακή μετάθεση t(11;22)(q24;q12) [50]. Στο 85% των περιπτώσεων, η μετάθεση αυτή οδηγεί στο σχηματισμό ενός χιμαιρικού γονιδίου -από τη σύντηξη του αμινοτελικού άκρου του γονιδίου EWS και του καρβοξυτελικού του FLT1. Το σχηματισθέν γονίδιο κωδικοποιεί για την χιμαιρική πρωτεΐνη EWS/FLT1 με δραστικότητα μεταγραφικού παράγοντα που επάγει την έκφραση άλλων γονιδίων προωθώντας τον κυτταρικό μετασχηματισμό. Σε μικρότερο ποσοστό το γονίδιο EWS συντήκεται με αυτά άλλων μεταγραφικών παραγόντων όπως ο ERG στο 10% των περιπτώσεων [51] και σπανιότερα οι ETV-1, E1AF και FEV, όπου πάλι η χιμαιρική πρωτεΐνη που μεταγράφεται έχει ανάλογη δραστικότητα. Οι μεταθέσεις αυτές μπορούν να εντοπιστούν με τεχνικές μοριακής βιολογίας και κυρίως την ποσοτική αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης με τη χρήση ανάστροφής μεταγραφάσης (qRT-PCR) υποβοηθώντας τη διάγνωση αυτών των νεοπλασιών.

Τα PNET/ES εμφανίζουν ισχυρό μεταστατικό δυναμικό και παρόλο που μόνο στο 25% των περιπτώσεων εμφανίζονται μακροσκοπικά ανιχνεύσιμες μεταστάσεις – με κυριότερες θέσεις τους πνεύμονες, τα οστά και τον μυελό των οστών –  οι μικρομεταστάσεις πρέπει να είναι πολύ συχνότερες καθώς μόνο το 10% των περιπτώσεων που πραγματοποιείται τοπική εξαίρεση της κακοήθειες θεραπεύονται. Τέλος, ο πιο σημαντικός αρνητικός προγνωστικός παράγοντας για τη νόσο αποτελεί η συστηματική επέκτασή της κατά τη στιγμή της διάγνωσης.

Κλινική εικόνα – διάγνωση

Τα PNET/ES εκδηλώνονται συνήθως με τοπική διόγκωση και άλγος. Η διάγνωση τίθεται με βιοψία και τη χρήση μοριακών τεχνικών που αναφέρθηκαν παραπάνω. Στα πλαίσια της σταδιοποίησης ο ασθενής πρέπει να υποβληθεί σε απεικόνιση με μαγνητικό συντονισμό στην περιοχή της βλάβης, υπολογιστική τομογραφία θώρακος και PET/CT scan για αναζήτηση απομακρυσμένων μεταστάσεων καθώς και οστεομυελική βιοψία για πιθανή διήθηση του μυελού των οστών. Επίσης, στον τυπικό εργαστηριακό έλεγχο πρέπει να περιλαμβάνεται και η μέτρηση της LDH ως δείκτης φορτίου νόσου. Τέλος, πρέπει να παρασχεθούν συμβουλές στον ασθενή για τους τρόπους διατήρησης της γονιμότητάς του.

Θεραπεία

Στην περίπτωση της τοπικής νόσου, ο ασθενής υποβάλλεται σε προεγχειρητική χημειοθεραπεία με το σχήμα VAC ή IE (βινκριστίνη, αδριαμυκίνη, κυκλοφωσφαμίδη ή εναλλακτικά ιφωσφαμίδη και ετοποσίδη) [52] ή με τα σχήματα VAI (βινκριστίνη, αδριαμυκίνη και ιφωσφαμίδη) [53] και VIDE (βινκριστίνη, ιφωσφαμίδη, αδριαμυκίνη και ετοποσίδη) για 12 εβδομάδες. Ακολουθεί είτε η τοπική εξαίρεση της νόσου χειρουργικά ή η τοπική ακτινοθεραπεία σε περίπτωση που η τοπική εξαίρεση δεν είναι εφικτή. Μετεγχειρητικά, οι ασθενείς συνεχίζουν την συστηματική χημειοθεραπεία με το προεγχειρητικό σχήμα για χρονικό διάστημα που καθορίζεται από το πρωτόκολλο που ακολουθείται (πχ οι ασθενείς που λαμβάνουν το σχήμα VAC ή IE πρέπει να ολοκληρώσουν 49 εβδομάδες θεραπείας) [52]. Σε περίπτωση υπολειμματικής νόσου μετά το χειρουργείο, οι ασθενείς λαμβάνουν επιπλέον μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία.  Με τη χρήση των παραπάνω σχημάτων, η δεκαετής επιβίωση ελεύθερη νόσου φτάνει περίπου στο 50% για τους νέους ενήλικες [52].

Στους ασθενείς που εμφανίζονται με μεταστατική νόσο, το χειρουργείο και η ακτινοθεραπεία έχουν μόνο ανακουφιστική χρήση και η αντιμετώπισή τους περιλαμβάνει συστηματική χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής με τα σχήματα που αναφέρθηκαν παραπάνω. Επιπλέον αυτών, μπορεί να χρησιμοποιηθεί το σχήμα CVD (κυκλοφωσφαμίδη, βινκριστίνη και αδριαμυκίνη). Στη δεύτερη γραμμή θεραπείας πέραν των παραγόντων που χρησιμοποιούνται στην πρώτη γραμμή, μπορούν να χρησιμοποιηθούν η τεμοζολαμίδη, οι αναστολείς τοποϊσομεράσης, η καρβοπλατίνα, η δοσεταξέλη και η γεμσιταμπινη.

Οστά

Χόρδωμα

Τα χορδώματα είναι όγκοι που αναπτύσσονται από κατάλοιπα εμβρυϊκών κυττάρων της πρωτογενούς νωτιαίας χορδής, των κυττάρων δηλαδή από τα οποία αναπτύσσεται η σπονδυλική στήλη και η βάση του κρανίου. Η τελευταία μάλιστα εντόπιση είναι συχνότερη σε νέους ενήλικες. Τα χορδώματα συνιστούν το 1% των ενδοκράνιων όγκων και το 4% των πρωτοπαθών όγκων των οστών [54] και μπορεί να εμφανιστούν σε οποιαδήποτε ηλικία. Συχνότερα, όμως, διαγιγνώσκονται σε ενηλίκους κατά την τέταρτη δεκαετία της ζωής και μάλιστα κυρίως σε άνδρες (αναλογία 2:1 σε σχέση με τις γυναίκες) καυκάσιας φυλής [55, 56].

Παθολογική ανατομική – μοριακή γενετική

Η εντόπιση των χροδωμάτων κατανέμεται ανάλογα στο κρανίο (32%), την σπονδυλική στήλη (33%) και το ιερό οστό (29%) [56]. Τα ενδοκρανιακά χορδώματα εντοπίζονται συχνότερα στην σφηνοκροταφική συγχόνδρωση του αποκλίματος. Ιστολογικά, τα χορδώματα διακρίνονται σε δύο κατηγορίες: α. τα τυπικά χορδώματα όπου τα κύτταρα διατάσσονται σε χορδές μέσα σε μια θεμέλια ουσία βλεννοπολυσακχαριτών και εμφανίζουν σπάνιες μιτώσεις αλλά συχνά εστίες νέκρωσης και αιμορραγίας και β. τα χονδροειδή χορδώματα όπου η θεμέλια ουσία θυμίζει υαλογενή χόνδρο και τα οποία έχουν καλύτερη πρόγνωση [55]. Γενικά, τα χορδώματα είναι όγκοι με βραδεία ανάπτυξη όμως το 40% αυτών θα δώσει μεταστάσεις κυρίως πνευμονικές, ηπατικές, οστικές και σε λεμφαδένες [56].

Η γενετική ανάλυση των όγκων αυτών τα τελευταία χρόνια έχει καταδείξει την συμμετοχή συγκεκριμένων σηματοδοτικών μονοπατιών στην παθογένεση της νόσου. Συγκεκριμένα, πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει αύξηση του αριθμού των γονιδιακών θέσεων που εδράζεται ο υποδοχέας του επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) στο 40% των χορδωμάτων [57, 58]. Αντίστοιχα, στο 50% των χορδωμάτων διαπιστώθηκε γονιδιακή ενίσχυση στη χρωμοσωμική θέση 6q27 όπου εδράζεται το γονίδιο για τον μεταγραφικό παράγοντα Τ (ομόλογο του Brachury) [59], ενώ επίσης στην παθογένεση της νόσου έχουν εμπλακεί ο PDGFR [60] και το μονοπάτι του mTOR [61].

Κλινική εικόνα – διάγνωση

Λόγω της βραδείας ανάπτυξης του όγκου, τα συμπτώματα των χορδωμάτων είναι αμβληχρά και εξαρτώνται από τη θέση εντόπισής τους. Τα ενδοκρανιακά χορδώματα εκδηλώνονται συχνότερα με διπλωπία εξαιτίας παράλυσης εγκεφαλικής συζυγίας και συνήθως της VI (απαγωγό). Κεφαλαλγία αναφέρεται σε κροταφική ή οπισθοφθαλμική εντόπιση της νόσου. Οι απεικονιστικές τεχνικές και κυρίως η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου και νωτιαίου σωλήνα θέτουν την υποψία της διάγνωσης η οποία επιβεβαιώνεται ιστολογικά.

Θεραπεία

Η βάση της θεραπείας των χορδωμάτων είναι η χειρουργική εξαίρεση που με τις νέες νευροχειρουργικές τεχνικές είναι εφικτή στο 90% των ενδοκρανιακών χορδωμάτων. Στις περιπτώσεις που υπάρχει υπολειπόμενη νόσος, ο ασθενής υποβάλλεται σε επικουρική ακτινοθεραπεία είτε με ακτίνες γ είτε με δέσμη πρωτονίων. Ο συνδυασμός χειρουργικής εκτομής και ακτινοθεραπείας  έχει οδηγήσει σε πενταετές διάστημα ελεύθερο υποτροπών στο 60-70% των περιστατικών. Εντούτοις, 50% των χορδωμάτων ανεξαρτήτως θεραπείας που έλαβαν θα εμφανίσουν τοπική υποτροπή [62, 63]. Στην περίπτωση αυτή, όπως και στη μεταστατική νόσο απαιτείται συστηματική αντιμετώπιση. Ωστόσο, η κλασική χημειοθεραπεία έχει αποδειχθεί αναποτελεσματική και μόνο σε μεμονωμένα περιστατικά έχει αναφερθεί ανταπόκριση σε παράγοντες όπως η πλατίνα, η ανθρακυκλίνη και άλλοι αλκυλιωτικοί παράγοντες [64], ενώ αποθαρρυντικά ήταν και τα αποτελέσματα μελέτης φάσης ΙΙ με αναστολείς της τοποϊσομεράσης Ι [65].

Αντιθέτως, η χρήση στοχευουσών θεραπειών με βάση τη γενετική ανάλυση αυτών των όγκων που αναφέρθηκε προηγουμένως έχει να επιδείξει καλύτερες ανταποκρίσεις. Συγκεκριμένα, η χορήγηση imatinib σε ασθενείς με υποτροπή χορδώματος που εξέφραζαν υψηλά επίπεδα του υποδοχέα PDGFR κατέδειξε σημαντική ανταπόκριση [66]. Παρότι βέβαια περιγράφεται ανάπτυξη αντοχής στους ασθενείς που λαμβάνουν imatinib [67, 68], ο συνδυασμός αυτού του φαρμάκου είτε με κλασικό χημειοθεραπευτικό όπως η σισπλατίνη είτε με τον αναστολέα του mTOR sirolimus [60] κατέδειξε επανευαισθητοποίηση των ασθενών αυτών [60]. Στη βιβλιογραφία αναφέρονται επίσης καλές ανταποκρίσεις σε αναστολείς της δραστηριότητας τυροσινικής κινάσης του EGFR [69] καθώς και στα μονοκλωνικά αντισώματα εναντίον αυτού του υποδοχέα [70, 71].  Φυσικά, τυχαιοποιημένες μελέτες με μεγαλύτερο αριθμό ασθενών είναι απαραίτητες για να επιβεβαιώσουν την δραστικότητα αυτών των παραγόντων αλλά και την θέση που πρέπει να λάβουν στη θεραπεία του χορδώματος.

Ήπαρ

Ηπατοβλάστωμα

Το ηπατοβλάστωμα αποτελεί σπάνια νοσολογική οντότητα που εμφανίζεται κυρίως στην παιδική ηλικία και συχνότερα πριν από το 5^ο έτος της ζωής.  Στα παιδιά η συχνότητα εμφάνισης του ηπατοβλαστώματος είναι 1 σε 1000000 παιδιά με αυξητική όμως τάση λόγω της συσχέτισης του με τη γέννηση παιδιών με ιδιαίτερα χαμηλό βάρος των οποίων η επιβίωση έχει αυξηθεί τα τελευταία χρόνια [72]. Σπάνιες περιπτώσεις ηπατοβλαστώματος έχουν περιγραφεί και κατά την ενήλικο ζωή, παρότι ορισμένοι αμφισβητούν την πραγματική ύπαρξη αυτής της κακοήθειας στους ενηλίκους καθώς πρόκειται για όγκο που αρχίζει να αναπτύσσεται κατά την εμβρυογένεση [73].

Ιστοπαθολογία – παθογένεση – μοριακή γενετική

Η κλασική ταξινόμηση των Ishak και Glunz [74] διακρίνει δύο κύριους ιστολογικούς τύπους ηπατοβλαστωμάτων: τον επιθηλιακό (με εμβρυϊκά, αρχέγονα και εμβρυϊκά, μακροδικυτωτά και μικροκυτταρικά στοιχεία) και τον μικτό επιθηλιακό – μεσεγχυματικό τύπο με ή χωρίς στοιχεία τερατώματος. Στους ενηλίκους απαντάται καθ’ υπεροχή ο μικτός τύπος και συνήθως πρόκειται για μονοεστιακή νόσο [75]. Το ηπατοβλάστωμα στα παιδιά θεωρείται ότι προέρχεται από εξαλλαγή κυττάρων του ηπατικού βλαστήματος, όμως στους ενηλίκους αυτή η υπόθεση αμφισβητείται ιδίως σε ασθενείς που έχουν διαγνωσθεί σε προχωρημένη ηλικία [76]. Όπως και τα ηπατοβλαστώματα των παιδιών αλλά και στα ηπατοκυτταρικά καρκινώματα, στα ηπατοβλαστώματα των ενηλίκων διαπιστώνεται μετάλλαξη στο γονίδιο p53 αλλά και ενεργοποίηση του μονοπατιού Wnt/β-catenin [77].

Κλινική εικόνα – Διάγνωση

Τα ηπατοβλαστώματα στους ενήλικες εκδηλώνονται με άλγος στο δεξιό υποχόνδριο που μπορεί να συνοδεύονται από πυρετό, ίκτερο ή και ηπατική ανεπάρκεια. Στη διαγνωστική προσέγγιση περιλαμβάνονται η απεικόνιση με υπερηχογράφημα και υπολογιστική τομογραφία κοιλίας καθώς και ο εργαστηριακός έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας αλλά και των επιπέδων της α-φετοπρωτεΐνης και της β-χοριακής γοναδοτροπίνης. Η βιοψία όμως της ηπατικής βλάβης αποτελεί το θεμέλιο λίθο της διάγνωσης. Η πρόγνωση των ηπατοβλαστωμάτων στους ενήλικες είναι χειρότερη από ότι στα παιδιά λόγω της καθυστερημένης ή και λανθασμένης προεγχειρητικής διάγνωσης. Κακοί προγνωστικοί παράγοντες στους ενήλικες είναι η διάσπαση της ηπατικής κάψας από τον όγκο και τα πολύ χαμηλά ή ιδιαίτερα υψηλά επίπεδα α-φετοπρωτεΐνης.

Θεραπεία

Εξαιτίας του μικρού αριθμού των περιγραφέντων περιστατικών στη διεθνή βιβλιογραφία και της έλλειψης εμπειρίας στην αντιμετώπιση του ηπατοβλαστώματος σε νέους ενήλικες, θεωρείται ότι οι όγκοι αυτοί μπορούν με βάση τα παιδιατρικά πρωτόκολλα. Η χειρουργική εξαίρεση αποτελεί τη βάση της θεραπείας και η πλήρης εκτομή του όγκου αποτελεί τη μοναδική δυνατότητα για θετική κλινική έκβαση [78].  Το συγκεκριμένο νεόπλασμα είναι όμως και χημειοευαίσθητο και στα παιδιά έχει δειχθεί ανταπόκριση τόσο σε προεγχειρητική όσο και σε επικουρική χημειοθεραπεία με παράγοντες όπως η σισπλατίνη, η αδριαμικίνη, η 5-φθοριοουρακίλη και η κυκλοφωσφαμίδη [79]. Συχνότερα χρησιμοποιείται το πρωτόκολλο επικουρικής χημειοθεραπείας με σισπλατίνη και αδριαμυκίνη που προτάθηκε από τις προοπτικές μελέτες της Διεθνούς Κοινότητας Παιδιατρικής Ογκολογίας (SIOP) [80].

Βιβλιογραφικές Αναφορές

1.         Gilbertson, R.J., Medulloblastoma: signalling a change in treatment. Lancet Oncol, 2004. 5(4): p. 209-18.

2.         Salvati, M. and L. Cervoni, Medulloblastoma in late adults. Case report and critical review of the literature. J Neurosurg Sci, 2000. 44(4): p. 230-2; discussion 232-3.

3.         Raffel, C., Medulloblastoma: molecular genetics and animal models. Neoplasia, 2004. 6(4): p. 310-22.

4.         Louis, D.N., et al., The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol, 2007. 114(2): p. 97-109.

5.         Helton, K.J., et al., Medullomyoblastoma: a radiographic and clinicopathologic analysis of six cases and review of the literature. Cancer, 2004. 101(6): p. 1445-54.

6.         Pomeroy, S.L., et al., Prediction of central nervous system embryonal tumour outcome based on gene expression. Nature, 2002. 415(6870): p. 436-42.

7.         Rorke, L.B., The cerebellar medulloblastoma and its relationship to primitive neuroectodermal tumors. J Neuropathol Exp Neurol, 1983. 42(1): p. 1-15.

8.         Tabori, U., et al., Universal Poor Survival in Children With Medulloblastoma Harboring Somatic TP53 Mutations. Journal of Clinical Oncology, 2010. 28(8): p. 1345-1350.

9.         Herms, J., et al., C-MYC expression in medulloblastoma and its prognostic value. Int J Cancer, 2000. 89(5): p. 395-402.

10.       Thompson, M.C., et al., Genomics identifies medulloblastoma subgroups that are enriched for specific genetic alterations. J Clin Oncol, 2006. 24(12): p. 1924-31.

11.       Kool, M., et al., Integrated genomics identifies five medulloblastoma subtypes with distinct genetic profiles, pathway signatures and clinicopathological features. PLoS One, 2008. 3(8): p. e3088.

12.       Northcott, P.A., et al., Medulloblastoma comprises four distinct molecular variants. J Clin Oncol, 2011. 29(11): p. 1408-14.

13.       Hatton, B.A., et al., The Smo/Smo model: hedgehog-induced medulloblastoma with 90% incidence and leptomeningeal spread. Cancer Res, 2008. 68(6): p. 1768-76.

14.       Remke, M., et al., Adult medulloblastoma comprises three major molecular variants. J Clin Oncol, 2011. 29(19): p. 2717-23.

15.       Schwalbe, E.C., et al., Rapid diagnosis of medulloblastoma molecular subgroups. Clin Cancer Res, 2011. 17(7): p. 1883-94.

16.       Ellison, D.W., et al., Medulloblastoma: clinicopathological correlates of SHH, WNT, and non-SHH/WNT molecular subgroups. Acta Neuropathol, 2011. 121(3): p. 381-96.

17.       Gajjar, A., et al., Clinical, histopathologic, and molecular markers of prognosis: toward a new disease risk stratification system for medulloblastoma. J Clin Oncol, 2004. 22(6): p. 984-93.

18.       Tabori, U., et al., Distinctive clinical course and pattern of relapse in adolescents with medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006. 64(2): p. 402-7.

19.       Taylor, R.E., et al., Results of a randomized study of preradiation chemotherapy versus radiotherapy alone for nonmetastatic medulloblastoma: The International Society of Paediatric Oncology/United Kingdom Children’s Cancer Study Group PNET-3 Study. J Clin Oncol, 2003. 21(8): p. 1581-91.

20.       Northcott, P.A., et al., Pediatric and adult sonic hedgehog medulloblastomas are clinically and molecularly distinct. Acta Neuropathol, 2011. 122(2): p. 231-40.

21.       Greenberg, H.S., et al., Adult medulloblastoma: multiagent chemotherapy. Neuro Oncol, 2001. 3(1): p. 29-34.

22.       Packer, R.J., et al., Phase III study of craniospinal radiation therapy followed by adjuvant chemotherapy for newly diagnosed average-risk medulloblastoma. J Clin Oncol, 2006. 24(25): p. 4202-8.

23.       Dunkel, I.J., et al., High-dose carboplatin, thiotepa, and etoposide with autologous stem cell rescue for patients with previously irradiated recurrent medulloblastoma. Neuro Oncol, 2010. 12(3): p. 297-303.

24.       Rubin, L.L. and F.J. de Sauvage, Targeting the Hedgehog pathway in cancer. Nat Rev Drug Discov, 2006. 5(12): p. 1026-33.

25.       Metcalfe, C. and F.J. de Sauvage, Hedgehog Fights Back: Mechanisms of Acquired Resistance against Smoothened Antagonists. Cancer Research, 2011. 71(15): p. 5057-5061.

26.       Ehrlich, P.F., Wilms tumor: progress and considerations for the surgeon. Surg Oncol, 2007. 16(3): p. 157-71.

27.       Ehrlich, P.F., Wilms tumor: progress to date and future considerations. Expert Rev Anticancer Ther, 2001. 1(4): p. 555-64.

28.       Hentrich, M.U., et al., Adult Wilms’ tumor. Report of two cases and review of the literature. Cancer, 1995. 75(2): p. 545-51.

29.       Gutjahr, P., [Wilms’ tumors: the actual standpoint (author’s transl)]. Klin Padiatr, 1981. 193(3): p. 213-24.

30.       Birch, J.M. and N. Breslow, Epidemiologic features of Wilms tumor. Hematol Oncol Clin North Am, 1995. 9(6): p. 1157-78.

31.       Kilton, L., M.J. Matthews, and M.H. Cohen, Adult Wilms tumor: a report of prolonged survival and review of literature. J Urol, 1980. 124(1): p. 1-5.

32.       Kumar, A., et al., Adult Wilms’ tumor: report of a case and review of the literature. Jpn J Surg, 1990. 20(5): p. 585-9.

33.       Reinhard, H., et al., Wilms’ Tumor in Adults: Results of the Society of Pediatric Oncology (SIOP) 93-01/Society for Pediatric Oncology and Hematology (GPOH) Study. Journal of Clinical Oncology, 2004. 22(22): p. 4500-4506.

34.       Bjellerup, P., E. Theodorsson, and P. Kogner, Somatostatin and vasoactive intestinal peptide (VIP) in neuroblastoma and ganglioneuroma: chromatographic characterisation and release during surgery. Eur J Cancer, 1995. 31A(4): p. 481-5.

35.       Karavitaki, N., et al., Craniopharyngiomas. Endocr Rev, 2006. 27(4): p. 371-97.

36.       Kristopaitis, T., et al., Malignant craniopharyngioma. Arch Pathol Lab Med, 2000. 124(9): p. 1356-60.

37.       Lauriola, L., et al., De novo malignant craniopharyngioma: case report and literature review. J Neurooncol, 2011. 103(2): p. 381-6.

38.       Buslei, R., et al., Common mutations of beta-catenin in adamantinomatous craniopharyngiomas but not in other tumours originating from the sellar region. Acta Neuropathol, 2005. 109(6): p. 589-97.

39.       Fernandez-Miranda, J.C., et al., Craniopharyngioma: A pathologic, clinical, and surgical review. Head Neck, 2011.

40.       Lee, M., et al., Radiation therapy and CyberKnife radiosurgery in the management of craniopharyngiomas. Neurosurgical Focus, 2008. 24(5): p. E4.

41.       Habrand, J.L., et al., The role of radiation therapy in the management of craniopharyngioma: a 25-year experience and review of the literature. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1999. 44(2): p. 255-63.

42.       Ulfarsson, E., et al., Gamma knife radiosurgery for craniopharyngiomas: long-term results in the first Swedish patients. J Neurosurg, 2002. 97(5 Suppl): p. 613-22.

43.       Bremer, A.M., T.Q. Nguyen, and R. Balsys, Therapeutic benefits of combination chemotherapy with vincristine, BCNU, and procarbazine on recurrent cystic craniopharyngioma. A case report. J Neurooncol, 1984. 2(1): p. 47-51.

44.       Pereira, A.M., et al., High prevalence of long-term cardiovascular, neurological and psychosocial morbidity after treatment for craniopharyngioma. Clin Endocrinol (Oxf), 2005. 62(2): p. 197-204.

45.       Stout, A., A tumor of the ulnar nerve. Proc NY Pathol Soc, 1918(12): p. 2-12.

46.       Ewing, J., Diffuse endothelioma of bone. Proc NY Pathol Soc, 1921(21): p. 17-24.

47.       de Alava, E. and W.L. Gerald, Molecular biology of the Ewing’s sarcoma/primitive neuroectodermal tumor family. J Clin Oncol, 2000. 18(1): p. 204-13.

48.       Dehner, L.P., Primitive neuroectodermal tumor and Ewing’s sarcoma. Am J Surg Pathol, 1993. 17(1): p. 1-13.

49.       Pomara, G., et al., Primitive Neuroectodermal Tumor (PNET) of the kidney: a case report. BMC Cancer, 2004. 4: p. 3.

50.       Desmaze, C., et al., Multiple chromosomal mechanisms generate an EWS/FLI1 or an EWS/ERG fusion gene in Ewing tumors. Cancer Genet Cytogenet, 1997. 97(1): p. 12-9.

51.       Zucman, J., et al., Combinatorial generation of variable fusion proteins in the Ewing family of tumours. EMBO J, 1993. 12(12): p. 4481-7.

52.       Grier, H.E., et al., Addition of Ifosfamide and Etoposide to Standard Chemotherapy for Ewing’s Sarcoma and Primitive Neuroectodermal Tumor of Bone. New England Journal of Medicine, 2003. 348(8): p. 694-701.

53.       Paulussen, M., et al., Localized Ewing tumor of bone: final results of the cooperative Ewing’s Sarcoma Study CESS 86. J Clin Oncol, 2001. 19(6): p. 1818-29.

54.       Dahlin, D.C. and C.S. Maccarty, Chordoma. Cancer, 1952. 5(6): p. 1170-8.

55.       Heffelfinger, M.J., et al., Chordomas and cartilaginous tumors at the skull base. Cancer, 1973. 32(2): p. 410-20.

56.       McMaster, M.L., et al., Chordoma: incidence and survival patterns in the United States, 1973-1995. Cancer Causes Control, 2001. 12(1): p. 1-11.

57.       Shalaby, A., et al., The role of epidermal growth factor receptor in chordoma pathogenesis: a potential therapeutic target. J Pathol, 2011. 223(3): p. 336-46.

58.       Shalaby, A., et al., The role of epidermal growth factor receptor in chordoma pathogenesis: a potential therapeutic target. J Pathol, 2010.

59.       Presneau, N., et al., Role of the transcription factor T (brachyury) in the pathogenesis of sporadic chordoma: a genetic and functional-based study. J Pathol, 2011. 223(3): p. 327-35.

60.       Stacchiotti, S., et al., Response to imatinib plus sirolimus in advanced chordoma. Ann Oncol, 2009. 20(11): p. 1886-94.

61.       Presneau, N., et al., Potential therapeutic targets for chordoma: PI3K/AKT/TSC1/TSC2/mTOR pathway. Br J Cancer, 2009. 100(9): p. 1406-14.

62.       Baratti, D., et al., Chordoma: natural history and results in 28 patients treated at a single institution. Ann Surg Oncol, 2003. 10(3): p. 291-6.

63.       Tzortzidis, F., et al., Patient outcome at long-term follow-up after aggressive microsurgical resection of cranial base chordomas. Neurosurgery, 2006. 59(2): p. 230-7; discussion 230-7.

64.       Fleming, G.F., et al., Dedifferentiated chordoma. Response to aggressive chemotherapy in two cases. Cancer, 1993. 72(3): p. 714-8.

65.       Chugh, R., et al., Phase II study of 9-nitro-camptothecin in patients with advanced chordoma or soft tissue sarcoma. J Clin Oncol, 2005. 23(15): p. 3597-604.

66.       Casali, P.G., et al., Imatinib mesylate in chordoma. Cancer, 2004. 101(9): p. 2086-97.

67.       Tamborini, E., et al., Analysis of receptor tyrosine kinases (RTKs) and downstream pathways in chordomas. Neuro Oncol, 2010. 12(8): p. 776-89.

68.       Tamborini, E., et al., Molecular and biochemical analyses of platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) B, PDGFRA, and KIT receptors in chordomas. Clin Cancer Res, 2006. 12(23): p. 6920-8.

69.       Singhal, N., D. Kotasek, and F.X. Parnis, Response to erlotinib in a patient with treatment refractory chordoma. Anticancer Drugs, 2009. 20(10): p. 953-5.

70.       Linden, O., L. Stenberg, and E. Kjellen, Regression of cervical spinal cord compression in a patient with chordoma following treatment with cetuximab and gefitinib. Acta Oncol, 2009. 48(1): p. 158-9.

71.       Hof, H., T. Welzel, and J. Debus, Effectiveness of cetuximab/gefitinib in the therapy of a sacral chordoma. Onkologie, 2006. 29(12): p. 572-4.

72.       Spector, L.G., et al., Perinatal risk factors for hepatoblastoma. Br J Cancer, 2008. 98(9): p. 1570-1573.

73.       Yamazaki, M., et al., Hepatoblastoma in an adult A case report and clinical review of literatures. Hepatol Res, 2004. 30(3): p. 182-188.

74.       Ishak, K.G. and P.R. Glunz, Hepatoblastoma and hepatocarcinoma in infancy and childhood. Report of 47 cases. Cancer, 1967. 20(3): p. 396-422.

75.       Remes-Troche, J.M., et al., Hepatoblastoma in adult age. A case report and literature review. Ann Hepatol, 2006. 5(3): p. 179-81.

76.       Kasper, H.U., et al., Mixed hepatoblastoma in an adult. Arch Pathol Lab Med, 2005. 129(2): p. 234-7.

77.       Prange, W., et al., Beta-catenin accumulation in the progression of human hepatocarcinogenesis correlates with loss of E-cadherin and accumulation of p53, but not with expression of conventional WNT-1 target genes. J Pathol, 2003. 201(2): p. 250-9.

78.       Fiaschetti, V., et al., Mixed hepatoblastoma in a young male adult: a case report and literature review. Case Report Med, 2010. 2010: p. 919457.

79.       Reynolds, M., Pediatric liver tumors. Seminars in Surgical Oncology, 1999. 16(2): p. 159-172.

80.       Zsíros, J., et al., Successful Treatment of Childhood High-Risk Hepatoblastoma With Dose-Intensive Multiagent Chemotherapy and Surgery: Final Results of the SIOPEL-3HR Study. Journal of Clinical Oncology, 2010. 28(15): p. 2584-2590.