Επηρεάζει άραγε η αναισθησία το ογκολογικό αποτέλεσμα;
Τα τελευταία χρόνια έχει αυξηθεί το ενδιαφέρον για τα γεγονότα που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της περιεγχειρητικής περιόδου τα οποία μπορεί να οδηγήσουν στην ελεύθερη κυκλοφορία των καρκινικών κυττάρων και να επιτρέψουν την επιβίωση και ανάπτυξή τους, οδηγώντας σε περιφερειακές υποτροπές και μεταστάσεις. Τα δεδομένα από πειράματα υποδηλώνουν ότι η αναισθησία και τα αναισθητικά μπορεί να συμβάλουν σημαντικά σε αυτό το προκαρκινικό περιβάλλον και να επηρεάσουν τα μακροπρόθεσμα ογκολογικά αποτελέσματα. Παρακάτω θα συνοψίσουμε τα πειραματικά δεδομένα και θα εξετάσουμε τις διαθέσιμες κλινικές μελέτες.
Πειραματικά δεδομένα
Τουλάχιστον τρεις παράγοντες που δρούν στην περιεγχειρητική περίοδο οδηγούν σε μετατόπιση της ισορροπίας προς την πρόοδο του όγκου.
1.Η ίδια η χειρουργική επέμβαση και το σχετιζόμενο νευροενδοκρινικό στρες μειώνουν την κυτταρική ανοσία και επιδρούν αρνητικά στο ανοσοποιητικό σύστημα. Ακόμη και μετά την πλήρη εκτομή του όγκου, κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα που απελευθερώνονται κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης μπορεί, λόγω της ανοσοκαταστολής, να οδηγήσουν σε υποτροπή ή μεταστάσεις.Περιεγχειρητικά οι συγκεντρώσεις των αντι-αγγειογενών παραγόντων που σχετίζονται με τον όγκο (όπως η αγγειοστατίνη και η ενδοστατίνη) μειώνονται ενώ οι αγγειογόνοι παράγοντες (όπως ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας -VEGF) αυξάνονται. Η χειρουργική επέμβαση σχετίζεται επίσης με την απελευθέρωση του αυξητικού παράγοντα ΤΟΡ-Β που παίζει σημαντικό ρόλο στη δημιουργία αγγείωσης του όγκου και του πολλαπλασιασμού των κυττάρων.
2.Η αναισθησία εμποδίζει πολυάριθμες ανοσολογικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένων εκείνων των ουδετερόφιλων, των μακροφάγων, των δενδριτικών κυττάρων, των κυττάρων Τ και των κυττάρων φυσικών φονέων (NK). Εχει αποδειχθεί σε ζωικές μελέτες ότι τα ενδοφλέβια αναισθητικά (κεταμίνη, θειοπεντόνη) καθώς και τα εισπνεόμενα αναισθητικά (αλοθάνιο) καταστέλλουν τη δραστικότητα των ΝΚ κυττάρων. Η άνω ρύθμιση του παράγοντα HIF των καρκινικών κυττάρων από τα πτητικά αναισθητικά μπορεί να συμβάλει στην επανεμφάνιση του όγκου λόγω της διέγερσης της κυτταροπροστατευτικής ή προκαρκινικής συμπεριφοράς των υπολειμματικών καρκινικών κυττάρων. Αντιθέτως, σύμφωνα με τα τρέχοντα διαθέσιμα στοιχεία, η προποφόλη μάλλον δεν συμβάλλει στην ανοσοκαταστολή και δεν ρυθμίζει την σύνθεση του HIF. Τα τοπικά αναισθητικά αμιδίου έχουν, σύμφωνα με in vitro μελέτες, κυτταροτοξική δράση, η οποία θα μπορούσε να αποδειχθεί ευεργετική για την πρόληψη της επανεμφάνισης του καρκίνου. Επίσης, η περιφερειακή αναισθησία ίσως διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην πρόληψη της υποτροπής του καρκίνου και των μεταστάσεων, τόσο με την εξασθένιση του χειρουργικού στρες και του πόνου, όσο και με την παροχή εξαιρετικής αναλγησίας που θα ελαχιστοποιήσει ή θα εξαλείψει την ανάγκη για οπιοειδή.
3. Τα οπιοειδή αναλγητικά καταστέλλουν στους ανθρώπους την κυτταρική και την χυμική ανοσία και τη δραστηριότητα των κυττάρων NK. Επίσης, τα οπιοειδή αυξάνουν την αγγειογένεση. Στα τρωκτικά προάγουν την αύξηση του όγκου του μαστού. Ωστόσο, τα οπιοειδή μπορεί να μειώσουν την στρεσογόνα ανταπόκριση στον πόνο προσφέροντας έτσι κάποιο όφελος.
Κλινικά δεδομένα
Δεν υπάρχουν ακόμη διαθέσιμα αποτελέσματα από προοπτικές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες (RCTs). Οι ανθρώπινες μελέτες συνίστανται σε μεγάλο βαθμό σε αναδρομικές ανασκοπήσεις. Τα καλύτερα διαθέσιμα στοιχεία είναι με τη μορφή μετα-hoc αναλύσεων των RCTs που σχεδιάστηκαν αρχικά για να απαντήσουν σε μια διαφορετική ερώτηση. Οι μελέτες συνέκριναν ουσιαστικά ασθενείς που έλαβαν γενική αναισθησία (GA) ή / και περιφερειακή αναισθησία και αναλγησία έναντι ασθενών που έλαβαν GA και συστημική αναλγησία. Συνοψίζονται παρακάτω οι μελέτες ανά πάθηση:
Καρκίνος του μαστού
Σε μια αναδρομική μελέτη (Exadaktylos), 129 ασθενείς έλαβαν GA για χειρουργική επέμβαση για καρκίνο του μαστού . Οι ασθενείς που έλαβαν παρασπονδυλικό αποκλεισμό για αναλγησία είχαν σχεδόν 4 φορές μεγαλύτερη επιβίωση ελεύθερης νόσου (RFS) σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν ενδοφλέβια αναλγησία ελεγχόμενη από τον ασθενή (PCA).
Γαστρεντερικές μορφές καρκίνου
Δύο αναδρομικές μελέτες (Gupta, Christopherson) έδειξαν όφελος σε ορισμένες ομάδες ασθενών, αλλά όχι σε όλους τους ασθενείς. Ο Gupta διαπίστωσε ότι οι ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου που έλαβαν επισκληρίδιο αναλγησία δεν είχαν καλύτερη επιβίωση, όπως είχαν οι ασθενείς με καρκίνο του ορθού. Ο Christopherson δεν διαπίστωσε διαφορά στη συνολική επιβίωση (OS) σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου που έλαβαν GA σε σύγκριση με την επισκληρίδιο συν GA. Ωστόσο, η επισκληριδική χρήση συσχετίστηκε με καλύτερη επιβίωση σε ασθενείς χωρίς μεταστάσεις μέχρι 1.46 έτη μετά τη χειρουργική επέμβαση.
Ο Gottschalk εξέτασε τα αρχεία των 669 ασθενών που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση καρκίνου ορθού και παχέος εντέρου και συμπέρανε ότι η χρήση της επισκληρίδιου αναλγησίας για τον έλεγχο του περιεγχειρητικού πόνου κατά τη διάρκεια χειρουργικής επέμβασης στον καρκίνο του παχέος εντέρου δεν συσχετίστηκε με μειωμένη υποτροπή του καρκίνου.
Δύο αναδρομικές μελέτες (SEER, Day) και δύο μελέτες που διεξήγαγαν δευτερογενείς αναλύσεις από προηγούμενες RCTs (Myles, Binzack) δεν έδειξαν κανένα πλεονέκτημα για την περιοχική αναισθησία έναντι της γενικής αναισθησίας.
Η μελέτη Surveillance, Epidemiology και End Results (SEER) ήταν μια μεγάλη πληθυσμιακή μελέτη με πάνω από 40.377 ασθενείς. Τα αποτελέσματα των ασθενών που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση για καρκίνο του εντέρου που έλαβαν επισκληρίδιο αναλγησία συγκρίθηκαν με εκείνα που έλαβαν παραδοσιακή αναλγησία (χωρίς όμως το είδος της μετεγχειρητικής αναλγησίας να είναι σαφές). Δεν υπήρχε διαφορά στην επιβίωση RFS, αλλά υπήρχε σημαντικό όφελος στην συνολική επιβίωση OS στους ασθενείς με επισκληρίδιο αναλγησία.
Ο Day πραγματοποίησε μια αναδρομική ανάλυση 424 ασθενών από μια μελλοντικά διατηρούμενη βάση δεδομένων ασθενών που υποβλήθηκαν σε λαπαροσκοπική εκτομή για αδενοκαρκίνωμα παχέως εντέρου και συμπέρανε ότι δεν υπήρχε πλεονέκτημα επιβίωσης OS ή RFS με τη χρήση περιφερειακής αναλγησίας (ραχιαίας ή επισκληρίδιας) σε ασθενείς. Επίσης, πρόσθεσε ότι δεν παρατηρήθηκε κανένα πλεονέκτημα επιβίωσης με περιφερειακή αναλγησία ακόμη και όταν οι ασθενείς με εξωλεμφατικές μεταστάσεις αφαιρέθηκαν από την ανάλυση.
Ο Myles διενήργησε μια μετα-hoc ανάλυση των ασθενών στη μελέτη MASTER που είχαν ενδεχομένως θεραπευτική εκτομή καρκίνου . Η μελέτη MASTER ήταν μια προοπτική RCT που συνέκρινε τη συνδυασμένη επισκληρίδιο με γενική αναισθησία έναντι γενικής αναισθησίας με συστηματική οπιοειδή αναλγησίας για μεγάλη χειρουργική επέμβαση κοιλίας. Από τους 503 ασθενείς που μελετήθηκαν, οι περισσότεροι από τους οποίους είχαν καρκίνο του παχέος εντέρου, η επιβίωση RFS ήταν παρόμοια στις δυο ομάδες.
Ομοίως, ο Binzack πραγματοποίησε μια αναδρομική μελέτη των ασθενών που είχαν προηγουμένως συμπεριληφθεί σε ένα προοπτικό RCT. Η μια ομάδα έλαβε συνδιασμένη GA με θωρακική επισκληρίδια αναλγησία και η δεύτερη ομάδα έλαβε GA με φαιντανύλη ακολουθούμενη από συνεχή υποδόρια μορφίνη. Μετά από 5 χρόνια, η επιβίωση RFS ήταν μεγαλύτερη στην 1η ομάδα από τη 2η, αλλά η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική.
Η μόνη μελέτη που υποδηλώνει χειρότερη έκβαση με επισκληρίδιο αναισθησία ήταν μια αναδρομική μελέτη σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε καυτηριασμό με ραδιοσυχνότητες ηπατοκυτταρικού καρκινώματος κάτω από γενική ή επισκληρίδιο αναισθησία. Στην πολυμεταβλητή ανάλυση, η ενδοεγχειρητική και μετεγχειρητική χρήση οπιοειδών δεν συσχετίστηκε με χειρότερα αποτελέσματα. Οι συγγραφείς υπολόγισαν ότι οι μακρύτερες και πιο συχνές θεραπείες ήταν δυνατές με γενική αναισθησία, συμβάλλοντας στο καλύτερο αποτέλεσμα που παρατηρήθηκε.
Καρκίνος ωοθηκών
Δύο από τις τέσσερις αναδρομικές μελέτες (De oliviera, Lin) δείχνουν ένα πλεονέκτημα με ενδοεγχειρητική χρήση επισκληρίδιας αναισθησίας και μετεγχειρητικής αναλγησίας σε σύγκριση με την γενική αναισθησία ακολουθούμενη από ενδοφλέβια αναλγησία. Σε άλλες δύο μελέτες (Lacassie, Cartagena), η επισκληρίδιο αναισθησία και η αναλγησία δεν συσχετίστηκαν με καλύτερη επιβίωση RFS και OS σε σύγκριση με μη επισκληρίδιο αναλγησία.
Καρκίνος του προστάτη
Τα αποτελέσματα τριών αναδρομικών μελετών που διεξήχθησαν σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη είναι επίσης αντιφατικά.
Ο Biki έδειξε σημαντική διαφορά στο βιοχημικό RFS σε 102 ασθενείς που έλαβαν συνδυασμένη γενική και επισκληρίδιο αναισθησία και αναλγησία σε σύγκριση με 123 ασθενείς που έλαβαν γενική αναισθησία και παρεντερικά οπιοειδή.
Ο Wuethrich βρήκε σημαντική κλινική PFS, αλλά όχι βιοχημική RFS, επιβίωση από τον καρκίνο ή συνολική επιβίωση.
Ο Forget, σε μια μεγάλη μελέτη 1111 ασθενών, δεν μπόρεσε να δείξει μια διαφορά στο βιοχημικό RFS.
Ο Tsui διεξήγαγε μια δευτερογενή ανάλυση ατόμων που υποβλήθηκαν σε ριζική προστατεκτομή, και είχαν συμμετάσχει σε προηγούμενη RCT (η οποία όμως αξιολογούσε διαφορετικές παραμέτρους). Οι ασθενείς χωρίστηκαν τυχαία για να λάβουν μόνο GA ή συνδυασμένη GA και επισκληρίδιο αναισθησία. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ των δυο ομάδων σε επιβίωση PFS σε χρόνο παρακολούθησης 4,5 ετών.
Κακοήθες μελάνωμα
Σε μια αναδρομική μελέτη (Gottschalk), δεν υπήρξε διαφορά στην επιβίωση μεταξύ ασθενών που έλαβαν γενική και ραχιαία αναισθησία σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν μόνο GA. Μια άλλη μελέτη (Schlagenhauff) 4329 ασθενών βρήκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην πιθανότητα επιβίωσης ασθενών που έλαβαν τοπική αναισθησία σε αντίθεση με GA για την εκτομή του μελανώματος.
Οι Chen και Miao πραγματοποίησαν μια μετα-ανάλυση που περιελάμβανε 14 μελέτες και 18 υπο-μελέτες. Διαπιστώθηκε ότι η επισκληρίδια αναισθησία και / ή η αναλγησία μπορεί να σχετίζονται με τη βελτίωση της συνολικής επιβίωσης σε ασθενείς με χειρουργικό καρκίνο οι οποίοι υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση (ειδικά στον καρκίνο του παχέος εντέρου), αλλά η μελέτη δεν υποστήριξε τη σχέση μεταξύ επισκληρίδιας αναισθησίας και ογκολογικού ελέγχου και δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην επιβίωση PFS.
Συνοπτικά, τα αποτελέσματα από αναδρομικές μελέτες είναι αντικρουόμενα. Ως εκ τούτου, είναι δύσκολο να υποθέσουμε αν η περιοχική αναλγησία έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην υποτροπή του καρκίνου.Τα μειονεκτήματα πολλών από τις τρέχουσες μελέτες είναι ότι υπάρχουν πολλοί συγχυτικοί παράγοντες, όπως η βιολογία του όγκου, οι αλλογενείς μεταγγίσεις αίματος, άλλα συγχορηγούμενα φάρμακα και ο ρόλος των νεοαγγειοθεραπευτικών και επικουρικών αντικαρκινικών θεραπειών. Ενώ σε πειραματικές μελέτες τα αναισθησιολογικά φάρμακα φαίνεται ότι παίζουν ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου, η προέκταση στον ασθενή με καρκίνο που λαμβάνει ισχυρή αντικαρκινική χημειοθεραπεία, μοριακά στοχευμένες θεραπείες και ορμονικές θεραπείες μπορεί να είναι απλοϊκή. Ο ρόλος του ανεξέλεγκτου πόνου στην ανοσοκαταστολή φαίνεται να είναι μεγαλύτερος από αυτόν των μεμονωμένων αναισθητικών παραγόντων. Από την άλλη πλευρά, θα μπορούσε να υποστηριχθεί ότι εάν μια σχετικά μικρή αλλαγή στην αναισθητική πρακτική έχει τη δυνατότητα να μειώσει την επανεμφάνιση του καρκίνου, ακόμη και σε μικρό βαθμό, είναι λογικό να εφαρμοστεί. Συνολικά, τα τρέχοντα δεδομένα επαρκούν μόνο για να δημιουργηθεί η υπόθεση ότι μια τεχνική αναισθησίας κατά τη διάρκεια του αρχικού ογκολογικού χειρουργείου θα μπορούσε να επηρεάσει την υποτροπή ή τις μεταστάσεις .
Έτσι, ενώ η βασική επιστημονική βιβλιογραφία δείχνει μια δυνητική επιβλαβή επίδραση της αναισθητικής τεχνικής στα αποτελέσματα του καρκίνου, τα τρέχοντα δεδομένα δεν απαιτούν μια δραστική αλλαγή στην περιεγχειρητική διαχείριση των καρκινοπαθών.
Βιβλιογραφία
1. Jyotirmoy Das, et al. Are we causing the recurrence-impact of perioperative period on long-term cancer prognosis: Review of current evidence and practice. J Anaesth Clin Pharmacol. 2014;30:153–9.
2. Green JS, Tsui BC. Impact of anesthesia for cancer surgery: Continuing professional development. Can J Anaesth. 2013;60:1248–69.
3. Heaney A, Buggy DJ. Can anaesthetic and analgesic techniques affect cancer recurrence or metastasis? Br J Anaesth. 2012;109(Suppl 1):i17–28.
4. Colvin LA, et al. Cancer biology, analgesics, and anaesthetics: Is there a link? Br J Anaesth. 2012;109:140–3.
5. Tavare AN, et al. Cancer recurrence after surgery: Direct and indirect effects of anesthetic agents. Int J Cancer. 2012;130:1237–50.
6. Gottschalk A, et al. Review article: The role of the perioperative period in recurrence after cancer surgery. Anesth Analg. 2010;110:1636–43.
7. Peach G, et al. Prognostic significance of circulating tumour cells following surgical resection of colorectal cancers: A systematic review. Br J Cancer. 2010;102:1327–34.
8. Looney M, et al. Effect of anesthetic technique on serum vascular endothelial growth factor C and transforming growth factor β in women undergoing anesthesia and surgery for breast cancer. Anesthesiology. 2010;113:1118–25.
9. Thaker PH, et al. Chronic stress promotes tumor growth and angiogenesis in a mouse model of ovarian carcinoma. Nat Med. 2006;12:939–44.
10. Lutgendorf SK, et al. Stress-related mediators stimulate vascular endothelial growth factor secretion by two ovarian cancer cell lines. Clin Cancer Res. 2003;9:4514–21.
11. Melamed R, et al. Suppression of natural killer cell activity and promotion of tumor metastasis by ketamine, thiopental, and halothane, but not by propofol: Mediating mechanisms and prophylactic measures. Anesth Analg. 2003;97:1331–9.
12. Sakaguchi M, et al. The antiproliferative effect of lidocaine on human tongue cancer cells with inhibition of the activity of epidermal growth factor receptor. Anesth Analg. 2006;102:1103–7.
13. Exadaktylos AK, et al. Can anesthetic technique for primary breast cancer surgery affect recurrence or metastasis? Anesthesiology. 2006;105:660–4.
14. Gupta A, et al. Reduction in mortality after epidural anaesthesia and analgesia in patients undergoing rectal but not colonic cancer surgery: A retrospective analysis of data from 655 patients in central Sweden. Br J Anaesth. 2011;107:164–70.
15. Christopherson R, et al. Long-term survival after colon cancer surgery: A variation associated with choice of anesthesia. Anesth Analg. 2008;107:325–32
16. Gottschalk A, et al. Association between epidural analgesia and cancer recurrence after colorectal cancer surgery. Anesthesiology. 2010;113:27–34
17. Cummings KC, et al. A comparison of epidural analgesia and traditional pain management effects on survival and cancer recurrence after colectomy: A population-based study. Anesthesiology. 2012;116:797–806.
18. Day A, et al. Retrospective analysis of the effect of postoperative analgesia on survival in patients after laparoscopic resection of colorectal cancer. Br J Anaesth. 2012;109:185–90.
19. Myles PS, et al ANZCA Trials Group Investigators. Perioperative epidural analgesia for major abdominal surgery for cancer and recurrence-free survival: Randomised trial. BMJ. 2011;342:d1491.
20. Rigg JR, et al. MASTER Anaethesia Trial Study Group. Epidural anaesthesia and analgesia andoutcome of major surgery: A randomised trial. Lancet. 2002;359:1276–82.
21. Binczak M, et al. Major abdominal surgery for cancer: Does epidural analgesia have a long-term effect on recurrence-free and overall survival? Ann Fr Anesth Reanim. 2013;32:e81–8.
22. Lai R, et al. The effects of anesthetic technique on cancer recurrence in percutaneous radiofrequency ablation of small hepatocellular carcinoma. Anesth Analg. 2012;114:290–6.
23. de Oliviera GS, Jr, et al. Intraoperative neuraxial anesthesia but not postoperative neuraxial analgesia is associated with increased relapse-free survival in ovarian cancer patients after primary cytoreductive surgery. Reg Anesth Pain Med. 2011;36:271–7.
24. Lin L, et al. Anaesthetic technique may affect prognosis for ovarian serous adenocarcinoma: A retrospective analysis. Br J Anaesth. 2011;106:814–22.
25. Lacassie HJ, et al. The relationship between neuraxial anesthesia and advanced ovarian cancer-related outcomes in the Chilean population. Anesth Analg. 2013;117:653–60.
26. Capmas P, et al. Impact of epidural analgesia on survival in patients undergoing complete cytoreductive surgery for ovarian cancer. Anticancer Res. 2012;32:1537–42.
27. Biki B, et al. Anesthetic technique for radical prostatectomy surgery affectscancer recurrence: A retrospective analysis. Anesthesiology. 2008;109:180–7.
28. Wuethrich PY, et al. Potential influenceof the anesthetic technique used during open radical prostatectomy on prostate cancer-related outcome: A retrospective study. Anesthesiology. 2010;113:570–6.
29. Forget P, et al. Do intraoperative analgesics influence oncological outcomes after radical prostatectomy for prostate cancer? Eur J Anaesthesiol. 2011;28:830–5.
30. Tsui BC, et al. Epidural anesthesia and cancer recurrence rates after radical prostatectomy. Can J Anaesth. 2010;57:107–12.
31. Gottschalk A, et al. Can regional anaesthesia for lymph-node dissection improve the prognosis in malignant melanoma? Br J Anaesth. 2012;109:253–9.
32. Schlagenhauff B, et al. Prognostic impact of the type of anaesthesia used during the excision of primary cutaneous melanoma. Melanoma Res. 2000;10:165–9.
33. Chen WK, Miao CH. The effect of anesthetic technique on survival in human cancers: A meta-analysis of retrospective and prospective studies. PLoS One. 2013;8:e56540.
Από την Ιωσηφίνα Γιαννακίκου, MBBS, MD Αναισθησιολόγο & Εντατικολόγο, Θεραπευτήριο Υγεία
