Γενετική και καρκίνος μαστού: το φαινόμενο BRCAness
Μούντζιος Ιωάννης
Επιμελητής Ογκολογικής Κλινικής, 251 ΓΝΑ
Σανούδου Δέσποινα
Επίκουρη Καθηγήτρια
Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών
Κληρονομικός καρκίνος μαστού
Το βεβαρυμένο οικογενειακό ιστορικό αποτελεί αναγνωρισμένο παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου μαστού. Σε δημοσιευμένη πληθυσμιακή μελέτη ο κίνδυνος εμφάνισης της νόσου ήταν αυξημένος κατά 2.9 φορές όταν συγγενικό μέλος του ατόμου είχε διαγνωστεί πριν την ηλικία των 30 αλλά μόνον 1.5 φορές όταν η ηλικία διάγνωσης του συγγενικού μέλους ήταν μετά τα 60 έτη. Μελέτες σε πληθυσμούς μονοωογενών διδύμων έχουν αναδείξει αυξημένη επίπτωση σε μέλη οικογενειών πασχόντων γυναικών. Θα πρέπει ωστόσο να τονιστεί ότι οι αληθείς μεταλλάξεις που προδιαθέτουν σε ανάπτυξη καρκίνου μαστού (BRCA1, BRCA2, p53 (σύνδρομο Li Fraumeni), PTEN (σύνδρομο Cowden),και STK11 (σύνδρομο Peutz-Jeghers) είναι αρκετά σπάνιες, της τάξεως του 5-6%. Τα γονίδια BRCA1 και BRCA2 που βρίσκονται στα χρωμοσώματα 17 και 13 αντίστοιχα, θεωρούνται υπεύθυνα για την πλειοψηφία των κληρονομούμενων καρκίνων μαστού. Ο δια βίου κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου μαστού μεταξύ των φορέων BRCA1 και BRCA2 μεταλλάξεων είναι 47%-66% και 40%-57% αντίστοιχα έναντι του κινδύνου στο γενικό πληθυσμό. Επιπρόσθετα, οι φορείς των γονιδιακών αυτών μεταλλάξεων βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου ωοθηκών, αμφοτερόπλευρου καρκίνου μαστού και καρκίνου μαστού στους άνδρες ειδικότερα σε παρουσία BRCA2 μεταλλάξεων. Εξαιτίας του αυξημένου κινδύνου ανάπτυξης της παραπάνω παθολογίας, συνιστάται εντατικός ρυθμός παρακολούθησης τόσο των μαστών όσο και των ωοθηκών, χημειοπροφύλαξη και προφυλακτική μαστεκτομή και ωοθηκεκτομή κατά περίπτωση, μια και δεν υπάρχει ομοφωνία στις διεθνείς οδηγίες. Σύμφωνα με τις αμερικανικές οδηγίες στις γυναίκες αυτές από τα 25 έτη συνιστάται ετήσια μαστογραφία και κλινική εξέταση των μαστών ανά 6- 12 μήνες ενώ τακτική αυτοεξέταση συνιστάται απο την ηλικία των 18 ετών. Η αμφοτερόπλευρη μαγνητική τομογραφία μαστών συνιστάται επίσης σαν επιπρόσθετο διαγνωστικό μέσο στην ετήσια μαστογραφία τόσο στις γυναίκες με μεταλλάξεις BRCA1 και BRCA2 όσο και στις γυναίκες που έχουν συγγενή πρώτου βαθμού με μετάλλαξη BRCA1 και BRCA2 μετάλλαξη αλλά που έχει επιλέξει η ίδια να μην ελεγχθεί.
Ογκοκατασταλτικά γονίδια
BRCA1 και BRCA2: Μεταλλάξεις των δύο αυτών γονιδίων σχετίζονται κυρίως με την εμφάνιση κληρονομούμενου καρκίνου μαστού ή/και ωοθηκών, και ιδιαίτερα σε νεαρή ηλικία. Τα περιστατικά εμφάνισης καρκίνου μαστού στις ΗΠΑ εκδηλώνονται ως εξής: Στις 100.000 νέες γυναίκες οι 1.3 ασθενείς είναι μεταξύ ηλικιών 20-24, οι 7.7 μεταξύ 25-29 ετών, οι 25.6 μεταξύ 30-34 και οι 58.9 μεταξύ 35-39. Υπολογίζεται ότι περίπου στο 25% των γυναικών ο καρκίνος του μαστού είναι οικογενής (ανάλογο περιστατικό καρκίνου στην οικογένεια), ωστόσο μόνο το 20-40% των περιπτώσεων αυτών μπορεί να αποδοθεί σε μενδελιανή κληρονόμηση ενός γονιδίου. Ο κληρονομούμενος καρκίνος του μαστού έχει αυτοσωμικό επικρατή χαρακτήρα και οφείλεται στην αδρανοποίηση ενός εκ των δύο αλληλομόρφων είτε του γονιδίου BRCA1 (45% των περιστατικών) ή του BRCA2 (35% των περιστατικών). Νέες γυναίκες (18-39 ετών) που είναι φορείς μεταλλάξεων στο BRCA1 ή/και BRCA2 εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης κληρονομούμενου καρκίνου μαστού και ωοθηκών πριν τα 50 έτη και 85% πιθανότητα μέχρι τα 70 έτη.
Τα γονίδια BRCA1 και BRCA2 βρίσκονται στις χρωμοσωμικές θέσεις 17q21 και 13q12.3, αντίστοιχα. Oι πρωτεΐνες BRCA1 και BRCA2 είναι ογκοκατασταλτικές και έχουν πολύπλευρο ρόλο στην επιδιόρθωση του DNA με ομόλογο ανασυνδυασμό, στην NER επιδιόρθωση οξειδωτικών βλαβών στην S φάση του κυτταρικού κύκλου, στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου, στην ουβικιτινίωση και αποικοδόμηση πρωτεϊνών, στην αναδιαμόρφωση της χρωματίνης και στη μεταγραφική ρύθμιση γονιδίων. Η βάση δεδομένων BIC (The Breast Cancer Information Core) είχε καταγράψει σε γαμετικά κύτταρα, ως το Φεβρουάριο του 2004, 1.220 διαφορετικές μεταλλάξεις στο BRCA1 και 1.384 στο BRCA2. Από αυτές το 57% και 63% αντίστοιχα έχουν εντοπιστεί μόνο μία φορά. Το BRCA1 παρουσιάζει ένα ευρύ φάσμα μεταλλάξεων που περιλαμβάνει σημειακές μεταλλάξεις που εισάγουν κωδικόνια λήξης της μετάφρασης ή παρερμηνεύσιμες μεταλλάξεις, πλαισιοτροπικές μεταλλάξεις λόγω μικρών προσθηκών ή ελλείψεων, μεταλλάξεις που επιδρούν στη ρύθμιση της μεταγραφής καθώς και τη διαδικασία του ματίσματος. Επιπλέον, μεγάλοι ανασυνδυασμοί συμβαίνουν ενίοτε στο γονίδιο BRCA1 λόγω υψηλής περιεκτικότητας σε επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες Alu. Όσον αφορά το BRCA2 έχουν εντοπιστεί παρερμηνεύσιμες, ανερμηνεύσιμες, πλαισιοτροπικές μεταλλάξεις και μεταλλάξεις ματίσματος. Τέλος, έχουν εντοπιστεί γονιδιακές αναδιατάξεις που αποσταθεροποιούν τη δομή και των δύο γονιδίων καθώς και άλλοι ηπιότεροι πολυμορφισμοί με άγνωστη κλινική σημασία.
Τα περιστατικά καρκίνου ωοθηκών στις νέες γυναίκες των ΗΠΑ διαμορφώνονται ως εξής: Στις 100.000 γυναίκες οι 1.84 ασθενείς είναι ηλικίας 20-24 και οι 5.54 είναι ηλικίας 35-39. Στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 οφείλεται το 85-90% του κληρονομούμενου καρκίνου των ωοθηκών, ιδιαίτερα σε νεαρή ηλικία. Συγκεκριμένα, στο 40-50% και 10-20% των κληρονομούμενων περιπτώσεων καρκίνου ωοθηκών ενέχονται μεταλλάξεις του BRCA1 και BRCA2, αντίστοιχα. Σύμφωνα με τη μελέτη των Ηamilton et al το 2001, βρέθηκε συσχέτιση μόνο μεταξύ του μεταλλαγμένου BRCA1 και της ηλικίας διάγνωσης του καρκίνου των ωοθηκών. Συγκεκριμένα, η πιθανότητα εύρεσης μίας μετάλλαξης στο BRCA1 μειώνεται κατά 65% για κάθε αύξηση της ηλικίας διάγνωσης κατά 5 έτη. Επιπλέον, οι ερευνητές συμπέραναν ότι συχνότητα εμφάνισης μεταλλαγών στο BRCA1 και BRCA2 ανέρχεται στο 44% και 9%, αντίστοιχα των περιπτώσεων καρκίνου μαστού ή/και ωοθηκών που εξετάστηκαν.
Πολλές μελέτες αναφέρουν ότι η συχνότητα των διαφορετικών μεταλλάξεων των BRCA1 και BRCA2 στους ασθενείς με κληρονομούμενο καρκίνο μαστού ή/και ωοθηκών ποικίλει ανάλογα με την εθνικότητα. Μελέτες στον Ελληνικό πληθυσμό αναφέρουν παθολογικές μεταλλάξεις των BRCA1 και BRCA2 στο περίπου 16% των οικογενειών με κληρονομούμενο καρκίνο μαστού και ηλικία διάγνωσης < 40 ετών. Ενδεικτικά, από τις πρώτες μεταλλάξεις που εντοπίστηκαν στον Ελληνικό πληθυσμό είναι οι 3277insG, 3099delT, 1623del5 (BRCA1) και 2024del5 (BRCA2), με τη μετάλλαξη 5382insC να είναι η συχνότερη και η 5331Α>G (BRCA1) η μόνη ιδρυτική του Ελληνικού πληθυσμού, αντίστοιχα .Φορείς μεταλλάξεων στο BRCA2 έχουν επίσης αυξημένες πιθανότητες να αναπτύξουν καρκίνο του παγκρέατος σε νεαρή ηλικία.
PALΒ2: Σειρά μελετών υποστηρίζουν ότι οι μεταλλάξεις του PALB2 ευθύνονται για τον κληρονομούμενο καρκίνου του μαστού και ωοθηκών στο περίπου 1% των νέων γυναικών διαφόρων εθνικοτήτων, που είναι αρνητικές για μεταλλάξεις γονιδίων BRCA1 και 2. Το γονίδιο Partner And Localizer of BRCA2 (PALB2) εντοπίζεται στη χρωμοσωμική θέση 16p12.1, και η παραγώμενη πρωτεΐνη αλληλεπδρά τόσο με την BRCA1 όσο και την BRCA2 και συμμετέχει στην DNA επιδιόρθωση με ομόλογο ανασυνδυασμό. Oι μεταλλάξεις του γονιδίου PALB2 είναι κυρίως ανερμηνεύσιμες ή πλαισιοτροπικές και απλώνονται σε όλη την έκταση του. Σε κάποιους πληθυσμούς όπως στους Φιλανδούς ή τους Γάλλους του Καναδά βρέθηκαν ιδρυτικές μεταλλάξεις. Σύμφωνα με τη μελέτη των Foulkes et al το 2007, μία ανερμηνεύσιμη ιδρυτική μετάλλαξη του PALB2 (2323 C>T, Q775X) εντοπίστηκε περίπου στο 0.5% των γυναικών (Γάλλοι του Καναδά) με κληρονομούμενο καρκίνο μαστού με μέση ηλικία διάγνωσής του τα 43 έτη, οι οποίες ήταν αρνητικές για μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA1 και 2. Όσον αφορά τoν Ελληνικό πληθυσμό, γενετική ανάλυση 30 BRCA(-) ασθενών με κληρονομούμενο καρκίνο μαστού και ωοθηκών σε πρώιμη ηλικία διάγνωσης σε όλα τα εξώνια του PALB2 γονιδίου, εντόπισε μόνο πολυμορφισμούς, και όχι παθογόνες μεταλλάξεις, όπως η παρερμηνεύσιμη αλλοίωση c.1676 A->G (Q559R) σε δύο δείγματα και η συνώνυμη c.3300 T->G σε άλλα τρία δείγματα.
p53: Κληρονομούμενες μεταλλάξεις υψηλής διεισδυτικότητας του ογκοκατασταλτικού γονιδίου p53 συναντώνται σε περίπου το 70% ασθενών με σύνδρομο Li-Fraumeni (LFS). Οι ασθενείς με LFS εμφανίζουν ευρύ φάσμα κακοηθειών, το οποίο διαφέρει από αυτό του γενικού πληθυσμού: σαρκώματα μαλακών μορίων σε παιδική ηλικία, καρκίνο μαστού σε προεμμηνοπαυσιακή ηλικία, νεοπλάσματα εγκεφάλου, γενετικών κυττάρων, οστεοσάρκωμα, λευχαιμίες, καρκίνωμα παγκρέατος, στομάχου, οισοφάγου, παχέος εντέρου και μελάνωμα. Η LFS-σχετιζόμενη κακοήθεια μπορεί να εμφανιστεί στην παιδική ηλικία, την εφηβεία και στους νέους ενήλικες, ενώ ο κίνδυνος για ανάπτυξη κακοήθειας πριν τα 40 έτη είναι 50%. Μία μελέτη πρότεινε ότι πάνω από τους μισούς LFS-σχετιζόμενους όγκους εμφανίζονται πριν την ηλικία των 30 ετών, ενώ μία άλλη υπολόγισε τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου πριν την ηλικία των 16 ετών στο 42% των ασθενών με LFS. Η νόσος κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατή τρόπο.
Το p53 χαρτογραφήθηκε στη χρωμοσωμική θέση 17p13 και κωδικοποεί για ένα μεταγραφικό παράγοντα που ρυθμίζει τον κυτταρικό κύκλο (κυρίως στα σημεία ελέγχου G1/S και G2/M), την απόπτωση και την αγγειογένεση.
Υπολογίζεται ότι πάνω από το 20% των περιπτώσεων πολλαπλής πρωτοπαθούς κακοήθειας που εμφανίζεται στα παιδιά και στους νέους ενήλικες με LFS σύνδρομο προκαλείται λόγω κληρονομούμενης μετάλλαξης του p53. Πάνω από 283 διαφορετικές κληρονομούμενες μεταλλάξεις του p53 που αφορούν το σύνδρομο LFS έχουν περιγραφεί μέχρι σήμερα, εκ των οποίων το 74% είναι παρερμηνεύσιμες και το 4% μεταλλάξεις στις αλληλουχίες ματίσματος. Επίσης έχουν βρεθεί πολλές γονιδιακές-φαινοτυπικές συσχετίσεις όπως για παράδειγμα ότι οι πλαισιοτροπικές μεταλλάξεις του γονιδίου συνεισφέρουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης κακοήθειας απ’ ότι οι παρερμηνεύσιμες.
Όσον αφορά τον Eλληνικό πληθυσμό μέχρι στιγμής δεν υπάρχουν μελέτες γενετικής ανάλυσης του γονιδίου p53 σε ασθενείς με LFS. Σωματικές μεταλλάξεις στο p53 συναντώνται και σε ασθενείς με FAP και γενικότερα στον κληρονομούμενο καρκίνο του παχέος εντέρου.
CHEK2 ή hChk2: Πέρα από τις μεταλλάξεις του p53, ένα μικρό ποσοστό των περιπτώσεων συνδρόμου LFS προκαλούνται από μεταλλάξεις του γονιδίου CHEK2. Το γονίδιο CHEK2 βρίσκεται στη χρωμοσωμική θέση 22q11 και κωδικοποιεί την ανθρώπινη ρυθμιστική κινάση που συμμετέχει στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου και στην επιδιόρθωση του DNA μέσω φωσφορυλίωσης των p53, Cdc25c και BRCA1. Οι μεταλλάξεις του CHEK2 που σχετίζονται με την εμφάνιση του LFS έχουν αυτοσωμικό επικρατή χαρακτήρα και η συχνότητά τους διαφέρει σε διαφορετικούς πληθυσμούς. Όσον αφορά τον Eλληνικό πληθυσμό μέχρι στιγμής δεν υπάρχουν μελέτες γενετικής ανάλυσης του γονιδίου CHEK2 σε ασθενείς με LFS.
Μεταλλάξεις του CHEK2 έχουν συσχετιστεί και με την εμφάνιση κληρονομούμενου καρκίνου του μαστού, με συχνότητα που κυμαίνεται σε διαφορετικούς πληθυσμούς από 5 έως 25% των ασθενών με πρώιμο καρκίνο. Οι De Bock et al. υποστηρίζουν ότι οι ασθενείς με μεταλλάξεις του CHEK2 είχαν μεγαλύτερη πιθανότητα ανάπτυξης ετερόπλευρου καρκίνου του μαστού και εμφάνιζαν μεταστάσεις σε βραχύτερο χρονικό διάστημα. Αξιοσημείωτη είναι επίσης η συσχέτιση των διαφορετικών μεταλλάξεων του CHEK2 με διαφορετικούς ιστολογικούς υποτύπους καρκίνου μαστού.
Βιβλιογραφία
1.Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008;58:71–96. [PubMed:
18287387
2.Althius M, Brogan D. Breast cancers among very young premenopausal women (United States). Cancer
Causes Control 2003;14:151–60. [PubMed: 12749720]
3.Donovan M, Tiwary C, Axelrod D. Personal care products that contain estrogens or xenoestrogens
may increase breast cancer risk. Med Hypoth 2007;68:756–66.
4. Shavers VH, Harlan LC, Stevens J. Racial/ethnic variation in clinical presentation, treatment, and
survival among breast cancer patients under age 35. Cancer 2003;97:134–47. [PubMed: 12491515]
5. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with
BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined
analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 2003;72:1117–30. [PubMed: 12677558]
6. Lalloo F, Varley J, Moran A, et al. BRCA1, BRCA2 and TP53 mutations in very early-onset breast
cancer with associated risks to relatives. Eur J Cancer 2006;42:1143–50. [PubMed: 16644204]
Anders et al. Page 11
7. Bleyer, A.; O’Leary, M.; Barr, R.; Ries, L. NIH Publication No 06-5767. Bethesda, MD: National
Cancer Institute; 2006. Cancer epidemiology in older adolescents and young adults 15 to 29 years
of age, including SEER incidence and survival: 1975-2000
8. Silvera S, Jain M, Howe G, Miller A, Rohan T. Energy balance and breast cancer risk: a prospective
cohort study. Breast Cancer Res Treat 2006;97:97–106. [PubMed: 16319973]
9. Cho E, Chen W, Hunter D, et al. Red meat intake and risk of breast cancer among premenopausal
women. Arch Intern Med 2006;166:2253–9. [PubMed: 17101944]
10. Do M, Lee S, Kim J, Jung P, Lee M. Fruits, vegetables, soy foods and breast cancer in pre- and
postmenopausal Korean women: a case-control study. Int J Vitam Nutr Res 2007;77:130–41.
[PubMed: 17896586]
11. Slattery M, Edwards S, Murtaugh M, et al. Physical activity and breast cancer risk among women in
the southwestern United States. Ann Epidemiol 2007;17:342–53. [PubMed: 17462544]
12. McCormack V, dos Santos Silva I. Breast density and parenchymal patterns as markers of breast
cancer risk: a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15:1159–69. [PubMed:
16775176]
13. Bérubé S, Diorio C, Brisson J. Regular use of multivitamin-multimineral supplements may be
associated with higher mean breast density among premenopausal women. Am J Clin Nutr
2008;87:1400–4. [PubMed: 18469264]
14. Bleyer, A.; O’Leary, M.; Barr, R.; Ries, L. NIH Publication No 06-5767. Bethesda, MD: National
Cancer Institute; 2006. Cancer epidemiology in older adolescents and young adults 15 to 29 years
of age, including SEER incidence and survival: 1975-2000.
15. Adami HO, Malker B, Holmberg L, et al. The relation between survival and age at diagnosis and
breast cancer. N Engl J Med 1986;315:559–563. [PubMed: 3736639]
16. El Saghir NS, Seoud M, Khalil MK, et al. Effects of young age at presentation on survival in breast
cancer. BMC Cancer 2006;6:194. [PubMed: 16857060]
17. Holli K, Isola J. Effect of age on the survival of breast cancer patients. Eur J Cancer 1997;33:425–8.
[PubMed: 9155527]
18. Colleoni M, Rotmensz N, Robertson C, et al. Very young women (<35 years) with operable breast
cancer: features of disease at presentation. Ann Oncol 2002;13:273–9. [PubMed: 11886005]
19. Anders C, Hsu D, Broadwater G, et al. Young age at diagnosis correlates with worse prognosis and
defines a subset of breast cancers with shared patterns of gene expression. J Clin Oncol
2008;26:3324–30. [PubMed: 18612148]
20. Albain KS, Allred DC, Clark GM. Breast cancer outcomes and predictors of outcome: are there age
differentials? J Natl Cancer Inst Monogr 1994;16:35–42. [PubMed: 7999467]
21. Kollias J, Elston CW, Ellis I, et al. Early onset breast cancer—histopathological and prognostic
considerations. Br J Cancer 1997;75:1318–23. [PubMed: 9155052]
22. Anders C, Hsu D, Broadwater G, et al. Young age at diagnosis correlates with worse prognosis and
defines a subset of breast cancers with shared patterns of gene expression. J Clin Oncol
2008;26:3324–30. [PubMed: 18612148]
23. Albain KS, Allred DC, Clark GM. Breast cancer outcomes and predictors of outcome: are there age
differentials? J Natl Cancer Inst Monogr 1994;16:35–42. [PubMed: 7999467]
24. Kollias J, Elston CW, Ellis I, et al. Early onset breast cancer—histopathological and prognostic
considerations. Br J Cancer 1997;75:1318–23. [PubMed: 9155052]
25. de la Rochefordiere A, Asselain B, Campana F, et al. Age as prognostic factor in premenopausal
breast carcinoma. Lancet 1993;341:1039–43. [PubMed: 8096955]
26. Nixon AJ, Neuburg D, Hayes DF, et al. Relationship of patient age to pathologic features of the tumor
and prognosis for patients with stage I and II breast cancer. J Clin Oncol 1994;12:888–94.
27. Gnerlich, J.; Deshpande, A.; Jeffe, D.; Sweet, A.; White, N.; Margenthaler, J. Elevated breast cancer
mortality in young women (<40 yrs) compared with older women is attributed to poorer survival in
early stage disease. 2008 American College of Surgeons Clinical Congress; 2008.
28. Margenthaler, J. Younger women diagnosed with early-stage breast cancer more likely to die than
older women. American College of Surgeons Clinical Congress; October 12-16, 2008; San Francisco,
CA.
29. Lund MJ, Trivers KF, Porter PL, et al. Race and triple negative threats to breast cancer survival: a
population-based study in Atlanta, GA. Breast Cancer Res Treat 2009;113:357–70. [PubMed:
18324472]
30. Shannon C, Smith I. Breast cancer in adolescents and young women. Eur J Cancer 2003;39:2632–
42. [PubMed: 14642925]
31. Kurtz J, Jacquemier J, Amalric R, et al. Why are local recurrences after breast-conserving therapy
more frequent in younger patients? J Clin Oncol 1990;8:591–8. [PubMed: 2313329]
32. Voogd A, Nielsen M, Peterse J, et al. Differences in risk factors for local and distant recurrence after
breast-conserving therapy or mastectomy for stage I and II breast cancer: pooled results of two large
European randomized trials. J Clin Oncol 2001;19:1688–97. [PubMed: 11250998]
33. Goldhirsch A, Glick J, Gelber R, et al. Meeting highlights: International Consensus Panel on the
Treatment of Primary Breast Cancer. Seventh International Conference on Adjuvant Therapy of
Primary Breast Cancer. J Clin Oncol 2001;19:3817–27. [PubMed: 11559719]
34. Aebi S, Gelber S, Castiglione-Gertsch M, Collins J, Thürlimann B, Rudenstam CM,
et al. Is chemotherapy alone adequate for young women with oestrogenreceptor
positive breast cancer? Lancet 2000;355:1869e74.
35. Goldhirsch A, Gelber RD, Yothers G, Gray RJ, Green S, Bryant J, et al. Adjuvant
therapy for very young women with breast cancer: need for tailored treatments.
JNCI Monogr 2001;30:44e51
36. Ahn SH, Son BH, Kim SW, Kim SI, Joong J, Ko SS, et al. Poor outcome of hormone
receptor-positive breast cancer at very young age is due to tamoxifen resistance:
Nationwide survival data in Korea e a report from the Korean Breast
Cancer Society. J Clin Oncol 2007;26:2360e8.
37.Goodwin PJ, Ennis M, Pritchard KI, Trudeau M, Hood N. Risk of menopause
during the first year after breast cancer diagnosis. J Clin Oncol
1999;17:2365e70.
38. Cobleigh MA, Bines J, Harris D, LaFollette S, Lincoln ST, Wolter JM. Amenorrhea
following adjuvant chemotherapy for breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol
1995;14:A158.
39. Davidson N, O’Neill AM, Vukov AM, Osborne CK, Martino S, White DR, et al.
Chemoendocrine therapy for premenopausal women with axillary lymph
node-positive, steroid hormone receptor-positive breast cancer: results from
INT 0101 (E5188). J Clin Oncol 2005;23:5973e82.
40. International Breast Cancer Study Group. Adjuvant Chemotherapy followed by
goserelin versus either modality alone for premenopausal lymph nodenegative
breast cancer: a randomized trial. JNCI 2003;95:1833e46.
41. Regan MM, Pagani O, Walley B, Torrisi R, Perez EA, Francis P, et al. Premenopausal
endocrine-responsive early breast cancer: who receives chemotherapy?
Ann Oncol 2008;19:1231e41
42. Smith IE, Dowsett M, Yap YS, Walsh G, Lonning PE, Santen RJ, et al. Adjuvant
aromatase inhibitors for early breast cancer after chemotherapy-induced
amenorrhea: caution and suggested guidelines. J Clin Oncol 2006;24:2444
43. International Breast Cancer Study Group. Tamoxifen after adjuvant chemotherapy
for premenopausal women with lymph node-positive breast cancer:
International Breast Cancer Study Group Trial 13-93. J Clin Oncol
2006;24:1332e41
44. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy
and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and
15-year survival: an overview of the randomized trials. Lancet 2005;365:
1687e717.
45. Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W, Luschin-Ebengreuth G, Pöstlberger S,
Menzel C, et al. Endocrine therapy plus zolendronic acid in premenopausal
breast cancer. N Engl J Med 2009;360:679e91
46. Peto R, Davies C, on behalf of the ATLAS Collaboration. Atlas (Adjuvant
Tamoxifen, Longer Against Shorter): international randomized trial of 10
versus 5 years of adjuvant tamoxifen among 11500 women-preliminary
results. San Antonio breast cancer symposium; 2007 December 14, Late
Breaking Abstract # 48.
47. Gray RG, Rea DW, Handley K, Marshall A, Pritchard MG, Perry P, et al. aTTOM
(adjuvant Tamoxifen e to offer more?): randomized trial of 10 versus 5 years
of adjuvant tamoxifen among 6,934 women with estrogen receptor-positive
(ERþ) or ER untested breast cancer- Preliminary Results. J Clin Oncol
2008;26(15S). May 20 suppl; abstr 513.
48.Goss PE, Ingle JN, Martino S, Robert NJ, Muss H, Piccart M, et al. A randomized
trial of letrozole in postmenopausal women after 5 years of tamoxifen for early
stage breast cancer. N Engl J Med 2003;349:1793e802.
49. Levine M, Bramwell V, Pritchard K, et al. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group.
Randomized trial of intensive cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil chemotherapy
compared with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in premenopausal women with
node-positive breast cancer. J Clin Oncol 1998;16:2651–8. [PubMed: 9704715]
50. EBCTG. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast
cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998;352:930–42. [PubMed: 9752815]
51. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists’
Collaborative Group. Lancet 1998;351:1451–67. [PubMed: 9605801]
52. Henderson I, Berry D, Demetri G, et al. Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but
not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with nodepositive
primary breast cancer. J Clin Oncol 2003;21:976–83. [PubMed: 12637460]
53. Mamounas E, Lembersky B, Fisher B, et al. Paclitaxel following doxorubicin/cyclophosphamide as
adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: results from NSABP B-28. J Clin Oncol
2005;23:3686–96. [PubMed: 15897552]
54. Martin M, Pienkowski T, Mackey J, et al. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. N Engl
J Med 2005;352:2302–13. [PubMed: 15930421]
55. Citron M, Berry D, Cirroncione C, et al. Randomized trial of dose-dense versus conventionally
scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant
treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup trial C9741/Cancer and
Leukemia Group B trial 9741. J Clin Oncol 2003;21:1431–9. [PubMed: 12668651]
56. Haffty BG, Yang Q, Reiss M, et al. Locoregional relapse and distant metastasis in
conservatively managed triple negative early-stage breast cancer. J Clin Oncol
2006;24:5652e7.
57. Bauer KR, Brown M, Cress RD, Parise CA, Caggiano V. Descriptive analysis of
estrogen receptor (ER)-negative, progesterone receptor (PR)-negative, and
HER2-negative invasive breast cancer, the so-called triple-negative phenotype:
a population-based study from the California Cancer Registry. Cancer
2007;109:1721e8
58 . Kreike B, van Kouwenhove M, Horlings H, et al. Gene expression profiling and
histopathological characterization of triple-negative/basal-like breast carcinomas.
Breast Cancer Res 2007;9:R65.
59. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, et al. Molecular portraits of human breast
tumours. Nature 2000;406:747e52
60. Kim MJ, Ro JY, Ahn SH, Kim HH, Kim SB, Gong G. Clinicopathologic significance
of the basal-like subtype of breast cancer: a comparison with hormone
receptor and Her2/neu-overexpressing phenotypes. Hum Pathol
2006;37:1217e26.
61. Nielsen TO, Hsu FD, Jensen K, et al. Immunohistochemical and clinical characterization
of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin Cancer
Res 2004;10:5367e74.
62. Tan D, Marchio C, Jones R, et al. Triple negative breast cancer: molecular
profiling and prognostic impact in adjuvant anthracycline-treated patients.
Breast Cancer Res Treat 2008;111:27e44
63. Fong PC, Boss DS, Yap TA, et al. Inhibition of Poly(ADP-Ribose) polymerase in
tumors from BRCA mutation carriers. N Engl J Med 2009;361:123e34.
64. Tutt A, Robson M, Garber JE, et al. Phase II trial of the oral PARP inhibitor
olaparib in BRCA-deficient advanced breast cancer. J Clin Oncol 2009;27.
abstract CRA501.
65. Kopetz S, Mita MM, Mok I, et al. First in human phase I study of BSI-201, a small
molecule inhibitor of poly ADP-ribose polymerase (PARP) in subjects with
advanced solid tumors. J Clin Oncol 2008;26. abstract 3577.
66. Mahany JJ, Lewis N, Heath EI, et al. A phase IB study evaluating BSI-201 in
combination with chemotherapy in subjects with advanced solid tumors. J Clin
Oncol 2008;26. abstract 3579.
67. O’Shaughnessy J, Osborne C, Pippen J, et al. Efficacy of BSI-201, a poly (ADPribose)
polymerase-1 (PARP1) inhibitor, in combination with gemcitabine/
carboplatin (G/C) in patients with metastatic triple-negative breast cancer
(TNBC): Results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 2009;27. abstract 3.
68. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Familial breast cancer: collaborative
reanalysis of individual data from 52 epidemiological studies including 58,209 women with breast
cancer and 101,986 women without the disease. Lancet 2001;358:1389–99. [PubMed: 11705483]
69. Peto J, Mack T. High constant incidence in twins and other relatives of women with breast cancer.
Nat Genet 2000;26:411–4. [PubMed: 11101836]
70. Li F, Fraumeni J. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome?
Ann Intern Med 1969;71:747–52. [PubMed: 5360287]
71. Nelen M, Padberg G, Peeters E, et al. Localization of the gene for Cowden disease to chromosome
10q22-23. Nat Genet 1996;13:114–46. [PubMed: 8673088]
72. Ford D, Easton D, Stratton M, et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1
and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum
Genet 1998;62:676–89. [PubMed: 9497246]
73. Chen S, Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol 2007;25:1329–
33. [PubMed: 17416853]
74. Saslow D, Boetes C, Burke W, et al. American Cancer Society Guidelines for breast screening with
mri as an adjunct to mammography. CA Cancer J Clin 2007;57:75–89. [PubMed: 17392385]
75. Vogel V, Costantino J, Wickerham D, et al. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing
invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP study of tamoxifen and raloxifene
(STAR) P-2 trial. JAMA 2006;295:2727–41. [PubMed: 16754727]
76. Fisher B, Costantino J, Wickerham D, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst 1998;9018:1371–
88. [PubMed: 9747868]
77. King M, Wieand S, Hale K, et al. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited
mutations in BRCA1 and BRCA2: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABPP1)
Breast Cancer Prevention Trial. JAMA 2001;286:2251–6. [PubMed: 11710890]
78.Sukumvanich P, Case LD, Van Zee K, Singletary SE, Paskett ED, Petrek JA, Naftalis E, Naughton MJ. Incidence and time course of bleeding after long-term amenorrhea after breast cancer treatment: a prospective study. Cancer. 2010 Jul 1;116(13):3102-11.
79.I Zervomanolakis, V Mattle, KF Murach, S Hofer, HW Ott, L Wildt. Cryopreservation of ovarian tissue: A new fertility preservation option for female patients with malignancies and autoimmune diseases. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2007; 115
80.Smith L, Dalrymple J, Leiserowitz G, Danielsen B, Gilbert W. Obstetrical deliveries associated with
maternal malignancy in California, 1992 through 1997. Am J Obstet Gynecol 2001;184:1504–12.
[PubMed: 11408874]
81. Rodriguez A, Chew H, Cress R, et al. Evidence of poorer survival in pregnancy-associated breast
cancer. Obstet Gynecol 2008;112:71–8. [PubMed: 18591310]
82. Hahn K, Johnson P, Gordon N, et al. Treatment of pregnant breast cancer patients and outcomes of
children exposed to chemotherapy in utero. Cancer 2006;107:1219–26. [PubMed: 16894524]
83. Mir O, Berveiller P, Ropert S, et al. Emerging therapeutic options for breast cancer chemotherapy
during pregnancy. Ann Oncol 2008;19:607–13. [PubMed: 17921242]
84. Shrim A, Garcia-Bournissen F, Maxwell C, Farine D, Koren G. Trastuzumab treatment for breast
cancer during pregnancy. Can Fam Phys 2008;54:31–2.
85. Kalder M, Hadji P. Bone health in postmenopausal women (PMW) with hormone-sensitive breast
cancer (HSBC) receiving adjuvant aromatase inhibitor (AI) therapy [abstract 11556]. J Clin Oncol
ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition) 2008;26:15S.
86. Shapiro CL, Halabi S, Gibson G, et al. Effect of zoledronic acid (ZA) on bone mineral density (BMD)
in premenopausal women who develop ovarian failure (OF) due to adjuvant chemotherapy (AdC):
First results from CALGB trial 79809 [abstract 512]. J Clin Oncol ASCO Annual Meeting
Proceedings (Post-Meeting Edition) 2008;26:15S.
87. Hershman D, McMahon D, Crew K, et al. Zoledronic acid prevents bone loss in premenopausal
women undergoing adjuvant chemotherapy for early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2008;26:4739–4
85. Kalder M, Hadji P. Bone health in postmenopausal women (PMW) with hormone-sensitive breast
cancer (HSBC) receiving adjuvant aromatase inhibitor (AI) therapy [abstract 11556]. J Clin Oncol
ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition) 2008;26:15S.
88. Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W, et al. Adjuvant ovarian suppression combined with
tamoxifen or anastrozole, alone or in combination with zoledronic acid, in premenopausal women
with hormone-responsive, stage I and II breast cancer: first efficacy results from ABCSG-12 [abstract
LBA4]. J Clin Oncol ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition) 2008;26:15S.
89. Schain W, d’Angelo T, Dunn M, Lichter A, Pierce L. Mastectomy versus conservative surgery and
radiation therapy. Psychosocial consequences. Cancer 1994;73:1221–8. [PubMed: 8313326]
90.Ganz P, Greendale G, Petersen L, Kahn B, Bower J. Breast cancer in younger women: reproductive
and late health effects of treatment. J Clin Oncol 2003;21:4184–93. [PubMed: 14615446]
91. Partridge A, Gelber S, Peppercorn J, et al. Web-based survey of fertility issues in young women with
breast cancer. J Clin Oncol 2004;22:4174–783. [PubMed: 15483028]
92. Phillips K, Osborne R, Giles G, et al. Psychosocial factors and survival of young women with breast
cancer: a population-based prospective cohort study. J Clin Oncol 2008;26:4666–71. [PubMed:
18824713]
